hipersensibilidade

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HIPERSENSIBILIDADE:
Hipersensibilidade é o termo utilizado quando uma resposta imune resulta em
reações exageradas ou inadequadas, prejudiciais ao hospedeiro.
O termo “alergia” é frequentemente empregado como sinônimo de
hipersensibilidade, embora, de forma mais precisa, devesse limitar-se às
reações mediadas por IgE, discutidas a seguir na seção Tipo I:
Hipersensibilidade Imediata (Anafilática).
As manifestações clínicas dessas reações são típicas em um determinado
indivíduo e ocorrem quando há o contato com o antígeno específico contra o
qual o indivíduo é hipersensível. O primeiro contato do indivíduo com o antígeno
promove a sensibilização, isto é, induz os anticorpos, e contatos posteriores
trazem à tona a resposta alérgica.
Reações de hipersensibilidade podem ser subdivididas em quatro tipos
principais: Os tipos I, II e III são mediados por anticorpos, enquanto o tipo IV é
mediado por células. Reações do tipo I são mediadas por IgE, enquanto os tipos
II e III são mediados por IgG.
TIPO I: HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA ANAFILÁTICA
• Imediata:
Uma reação de hipersensibilidade imediata ocorre quando um antígeno
(alérgeno) liga se a IgE na superfície de mastócitos, com a consequente
liberação de vários mediadores (Exemplo: histamina).
O processo é iniciado quando um antígeno induz a formação de anticorpos
IgE, que se ligam fortemente, por de porção Fc, a receptores na superfície de
basófilos e mastócitos.
A re-exposição ao mesmo antígeno resulta na ligação cruzada das IgE ligadas
à célula, degranulação e liberação de mediadores farmacologicamente ativos,
em minutos (fase imediata).
Nucleotídeos cíclicos e cálcio desempenham papéis essenciais na
liberação dos mediadores: Um aumento de GMP cíclico no interior
dessas células intensifica a
liberação de mediadores, enquanto um aumento de AMP cíclico reduz sua
liberação. Assim, fármacos que aumentam o AMP cíclico, como epinefrina,
são utilizadas no tratamento de reações do tipo I. A epinefrina também
possui atividade simpatomimética, útil no tratamento de reações do tipo I.
Sintomas como edema e eritema (inchaço, vermelhidão...) e pruridos
manifestam-se rapidamente porque mediadores, por exemplo, histamina,
encontram-se pré-formados.
Distúrbios atópicos, como febre do feno, asma, eczema e urticária, são reações
de hipersensibilidade imediata que exibem acentuada predisposição familiar e
são associadas a altas concentrações de IgE: Mutações no gene que codifica a
cadeia alfa do receptor de IL-4 predispõem significativamente à atopia. Essas
mutações intensificam a efetividade de IL-4, resultando em um aumento na
síntese de IgE por células B. Outros genes identificados incluem o gene de IL-4,
o gene do receptor de cadeia pesada epsilon, e vários genes do MHC de classe
II.
Provavelmente, diversos processos desempenham papel na atopia, por
exemplo, falha na regulação em nível de células T (p. ex., a produção
aumentada de interleucina-4 leva à maior síntese de IgE), maior captação e
apresentação de antígenos ambientais, e hiperreatividade de tecidos alvo.
Os tecidos alvo frequentemente contêm grandes números de células Th-2, e
acredita-se que essas células desempenhem importante papel na patogênese
de reações atópicas. Diversos genes associados à atopia foram identificados.
• Fase tardia:
A fase tardia da inflamação mediada por IgE ocorre aproximadamente seis
horas após a exposição ao antígeno e deve-se a mediadores, por exemplo,
leucotrienos (SRS-A), sintetizados após a degranulação da célula.
Esses mediadores promovem um influxo de células inflamatórias, como
neutrófilos e eosinófilos, resultando em sintomas como eritema e induração.
• O complemento não está envolvido nas reações imediatas ou tardias, uma
vez que IgE não ativa o complemento.
• Observe que os alérgenos envolvidos nas reações de hipersensibilidade
consistem em substâncias como pólen, descamações de animais, alimentos
(nozes, mariscos), e vários fármacos, contra as quais a maioria dos
indivíduos não exibe sintomas clínicos. Contudo, alguns indivíduos
respondem a tais substâncias produzindo grandes quantidades de IgE e,
como resultado, manifestam diversos sintomas alérgicos.
• O aumento de IgEs é resultado de uma mudança de classe aumentada para
IgE nas células B, decorrente das grandes quantidades de IL-4 produzidas
por células Th-2.
Indivíduos não alérgicos respondem ao mesmo antígeno produzindo IgG,
que não provoca a liberação de mediadores por mastócitos e basófilos.
(Não há receptores de IgG em tais células.)
• Há uma predisposição genética às reações de hipersensibilidade imediata.
• Nenhum mediador é isoladamente responsável por todas as
manifestações das reações de hipersensibilidade do tipo I. Alguns
importantes mediadores e seus efeitos são os seguintes:
Histamina: é encontrada em grânulos de mastócitos e basófilos tissulares,
em um estado pré-formado.
Sua liberação provoca vasodilatação, aumento da permeabilidade
capilar e da contração da musculatura lisa.
Clinicamente, podem ocorrer distúrbios como rinite alérgica (febre do feno),
urticária e angioedema. O intenso broncoespasmo na anafilaxia aguda
resulta, em parte, da liberação de histamina.
Fármacos anti-histamínicos bloqueiam os sítios receptores de histamina e
podem ser relativamente efetivos na rinite alérgica, mas não na asma.
A substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A):
Consiste em vários leucotrienos, que não são encontrados em um estado
pré formado, sendo produzidos durante as reações anafiláticas. Esse fato é
responsável pela lenta manifestação dos efeitos de SRS-A.
Leucotrienos são formados a partir do ácido araquidônico, pela via da
lipoxigenase, e causam aumento da permeabilidade vascular e contração da
musculatura lisa. São os principais mediadores da broncoconstrição na asma
e não são influenciados por anti-
histamínicos.
O fator quimiotático de eosinófilos da anafilaxia (ECF-A): é um
tetrapeptídeo pré formado presente em grânulos de mastócitos.
Quando liberado durante a anafilaxia, atrai eosinófilos que são
proeminentes nas reações alérgicas imediatas.
O papel dos eosinófilos liberam histaminase e arilsulfatase, que degradam
dois mediadores importantes, histamina e SRS-A, respectivamente.
Eosinófilos podem, portanto, reduzir a severidade da resposta do tipo I.
Prostaglandinas e tromboxanos: estão relacionados aos
leucotrienos. São derivados do ácido araquidônico pela via da
cicloxigenase.
Prostaglandinas causam dilatação e permeabilidade aumentada de
capilares, assim como broncoconstrição.
Tromboxanos agregam plaquetas.
Os mediadores mencionados são ativos somente por alguns minutos após
sua liberação; ainda, são inativados enzimaticamente e ressintetizados de
forma lenta.
As manifestações da anafilaxia variam entre as espécies, porque os
mediadores são liberados em velocidade e quantidades distintas, e os
tecidos variam quanto à sensibilidade a eles. Por exemplo, o trato
respiratório (broncoespasmo, edema de laringe) é um importante órgão de
choque em humanos.
Na doença alérgica de vias aéreas (asma), a hiperatividade da via aérea
parece ser causada por IL-13. A IL-13 é produzida por células Th-2 e
liga-se a um receptor que compartilha uma cadeia com o receptor de IL-4.
IL-13 não aumenta a quantidade de IgE. Contrariamente às reações
anafiláticas, mediadas por IgE, as reações anafilactoides, clinicamente
similares às reações anafiláticas, não são mediadas por IgE. Em
reações anafilactoides, os agentes desencadeadores, geralmente
fármacos ou meio de contraste iodado, induzem diretamente os
mastócitos e basófilos a liberar seus mediadores, sem o envolvimento
de IgE.
Serotonina (hidroxitriptamina): encontra-se pré-formada em mastócitos e
plaquetas. Quando liberada durante a anafilaxia, causa dilatação capilar,
aumento da permeabilidade vascular e da contração da musculatura lisa,
contudo é de menor importância na anafilaxia humana.
• A ocorrência de determinada manifestação clínica depende, em grande parte,
da via de entrada do alérgeno e da localizaçãodos mastócitos portando a
IgE específica para o alérgeno.
Por exemplo, alguns indivíduos expostos ao pólen no ar são acometidos da
febre do feno, enquanto outros que ingerem alérgenos no alimento
apresentam diarreia.
Além disso, indivíduos que respondem a um alérgeno com urticária
possuem IgEs específicas para o alérgeno em mastócitos na pele,
enquanto aqueles que respondem com rinite possuem mastócitos
específicos para o alérgeno no nariz.
A forma mais severa de hipersensibilidade de tipo I consiste na anafilaxia
sistêmica, na qual a broncoconstrição e hipotensão (choque) podem ser de
risco à vida. As causas mais comuns de anafilaxia são alimentos, como
amendoins e mariscos, veneno de abelha e fármacos.
De particular interesse para profissionais de saúde são as reações de
hipersensibilidade de tipo I associadas ao uso de luvas de látex, que se
manifestam como urticária, asma e até mesmo anafilaxia sistêmica.
Hipersensibilidade a fármacos: Fármacos, particularmente agentes
antimicrobianos como a penicilina, atualmente encontram-se entre as causas
mais comuns de reações de hipersensibilidade. Geralmente não é o fármaco
intacto que induz a formação de anticorpos. Em vez disso, um produto
metabólico do fármaco, que atua como um hapteno e liga-se a uma proteína
corpórea, é responsável.
TIPO II: HIPERSENSIBILIDADE CITOTÓXICA
A hipersensibilidade citotóxica ocorre quando anticorpos direcionados
contra antígenos da membrana celular ativam o complemento. Isso gera
um complexo de ataque à membrana que danifica a membrana celular.
O anticorpo (IgG ou IgM) liga-se ao antígeno por meio de sua região Fab e
atua como uma ponte para o complemento por meio de sua região Fc. Como
resultado, ocorre a lise mediada pelo complemento, como nas anemias
hemolíticas, reações de transfusão ABO, ou doença hemolítica de Rh.
Além de causar lise, a ativação do complemento atrai fagócitos para o
sítio, com a consequente liberação de enzimas que danificam as
membranas celulares.
Fármacos (p. ex., penicilinas, fenacetina, quinidina) podem ligar-se a
proteínas de superfície de hamácias e iniciarem a formação de
anticorpos. Tais anticorpos autoimunes (IgG) então interagem com a
superfície das hemácias, resultando em hemólise.
Outros fármacos (p. ex., quinino) podem ligar-se a plaquetas e induzir
autoanticorpos que lisam as plaquetas, produzindo trombocitopenia e, como
consequência, uma tendência a sangramentos.
Outras (p. ex., hidralazina) podem modificar o tecido hospedeiro e induzir a
produção de autoanticorpos dirigidos contra o DNA celular. Como resultado,
ocorrem manifestações de doença similares àquelas do lúpus eritematoso
sistêmico.
TIPO III: HIPERSENSIBILIDADE POR COMPLEXO IMUNE
A hipersensibilidade por complexo imune ocorre quando complexos
antígeno-anticorpo induzem uma resposta inflamatória nos tecidos.
Normalmente, os complexos imunes são prontamente removidos pelo sistema
retículo endotelial, porém, ocasionalmente, persistem e são depositados nos tecidos,
resultando em vários distúrbios.
Em distúrbios autoimunes, antígenos “próprios” podem elicitar anticorpos que
se ligam a antígenos orgânicos ou depositam-se em órgãos na forma de
complexos, especialmente nas articulações (artrite), rins (nefrite) ou vasos
sanguíneos (vasculite).
Em todos os locais onde os complexos são depositados, estes ativam o
sistema complemento.
Células polimorfonucleares são atraídas ao sítio, ocorrendo inflamação e lesão
tissular. Duas reações típicas de hipersensibilidade do tipo III são a reação de
Arthus e a doença do soro.
Reação de Arthus é a designação dada à inflamação causada pela
deposição de complexos imunes em um sítio localizado.
Quando um antígeno é repetidamente administrado em animais, até que esses
animais apresentem altas concentrações de anticorpos IgG3, e tal antígeno é
então injetado por via subcutânea ou intradérmica, há o desenvolvimento de
edema e hemorragia, que atingem um pico em 3 a 6 horas. Antígenos,
anticorpos e complemento são depositados nas paredes dos vasos; há, então,
infiltração de células polimorfonucleares e agregação intravascular de
plaquetas. Essas reações podem levar à oclusão vascular e necrose. Uma
reação de Arthus pode também ocorrer no sítio de imunizações contra tétano
quando essas imunizações são administradas no mesmo sítio a intervalos muito
curtos. (o intervalo mínimo usualmente é de cinco anos.)
Doença do soro: Contrariamente à reação de Arthus, que consiste em
inflamação localizada, a doença do soro é uma resposta inflamatória sistêmica
contra a presença de complexos imunes depositados em várias regiões
corpóreas. Após a injeção de soro exógeno (ou, atualmente de forma mais
comum, certos fármacos), o antígeno é excretado lentamente. Durante esse
período, inicia-se a produção de anticorpos. A presença simultânea de
antígenos e anticorpos leva à formação de complexos imunes, que podem
circular ou ser depositados em vários sítios.
TIPO IV: HIPERSENSIBILIDADE TARDIA MEDIADA POR
CÉLULAS
A hipersensibilidade tardia é uma função de linfócitos T, e não de anticorpos.
Pode ser transferida por células T imunologicamente comprometidas
(sensibilizadas) e não pelo soro.
A resposta é “tardia”, isto é, inicia-se horas (ou dias) após o contato com o
antígeno e frequentemente persiste por dias.
Em determinadas hipersensibilidades por contato, como veneno do carvalho, a
erupção cutânea vesicular pruriginosa é causada por células T citotóxicas
CD8-positivas, que atacam as células da pele que apresentam o óleo vegetal
como um antígeno exógeno.
No teste cutâneo de tuberculina, a erupção cutânea indurada é causada por
células T auxiliares CD4-positivas e macrófagos, que são atraídos ao sítio da
injeção.
A. Hipersensibilidade por contato: Esta manifestação de hipersensibilidade
mediada por células ocorre após a sensibilização com compostos químicos
simples (p. ex., níquel, formaldeído), matérias vegetais (p. ex., hera venenosa,
veneno do carvalho), fármacos de aplicação tópica (p. ex., sulfonamidas,
neomicina), alguns cosméticos, sabões e outras substâncias. Em todos os casos,
pequenas moléculas que atuam como haptenos penetram na pele, ligam-se a
proteínas corpóreas e tornam-se antígenos completos. Acredita-se que proteínas
cutâneas normais, às quais o sistema imune é tolerante, passam a atuar como
proteína carreadora devido às modificações induzidas pelo hapteno, resultando
em seu reconhecimento pelo sistema imune como uma proteína exógena. A
hipersensibilidade mediada por células é induzida particularmente na pele.
Diante de um novo contato da pele com o agente ofensor, o indivíduo
sensibilizado desenvolve eritema, prurido, vesículas, eczema, ou necrose
em 12-48 horas, em decorrência do ataque de células T citotóxicas
B. Hipersensibilidade do tipo tuberculínica: A hipersensibilidade tardia a antígenos
de
micro-organismos ocorre em várias doenças infecciosas, sendo utilizada como
medida auxiliar de diagnóstico. É tipificada pela reação de tuberculina. Quando
uma pequena quantidade de tuberculina (PPD) é injetada por via intradérmica
em um paciente previamente exposto a Mycobacterium tuberculosis, ocorre
uma reação discreta nas primeiras horas. Entretanto, gradativamente
desenvolvem-se induração e vermelhidão, atingindo-se um pico em 48-72
horas. Um teste cutâneo positivo indica que o indivíduo foi infectado pelo
agente, porém não confirma a presença de doença em curso. Contudo, se o
teste cutâneo converte-se de negativo para positivo, sugere-se que o paciente
tenha sido infectado recentemente. Indivíduos infectados nem sempre
apresentam um teste cutâneo positivo, uma vez que a infecção sobrepujante, os
distúrbios que suprimem a imunidade mediada por células (p. ex., uremia,
sarampo, sarcoidose, linfoma e AIDS), ou a administração de fármacos
imunossupressores (p. ex., corticosteroides, antineoplásicos) podem provocar
anergia.