Reação de Hipersensibilidade Tipo I Reações Alérgicas

Prévia do material em texto

Reação de Hipersensibilidade Tipo I – Reações Alérgicas 
● A imunidade adaptativa (foco principal dessas hipersensibilidades) apresenta-se como uma importante função de defesa contra infecções microbianas, mas as respostas imunológicas são também capazes de causar lesões teciduais e doenças. 
● Os distúrbios causados pela resposta imunológica são chamados de doença de hipersensibilidade (são grandes distúrbios que ocorrem comumente, principalmente alergia de forma imunológica).
● Normalmente, as respostas imunológicas erradicam os Mi-Or infecciosos sem consequências mais sérias ao tecido do hospedeiro. 
● No entanto, essas respostas algumas vezes são controladas de forma inadequada, direcionadas inadequadamente para os tecidos do hospedeiro, ou desencadeadas por Mi-Or comensais ou antígenos ambientais, que no geral são inofensivos (inócuos) – descontrole de resposta e o sistema imune começa a responder inadequadamente ao tecido do hospedeiro, microrganismos comensais ou antígenos ambientais, sendo eles presentes em alimentos e plantas. 
Causas das Doenças de Hipersensibilidade: 
- As respostas imunológicas inadequadas contra antígenos de diferentes fontes podem ser causa de distúrbios de hipersensibilidade, por exemplo:
 1 – Autoimunidade- doenças autoimunes: A falha dos mecanismos normais de autotolerância, resultando em REAÇÕES CONTRA AS CÉLULAS E TECIDOS PRÓPRIOS, levando a doenças autoimunes. Causando quadros de distúrbios de hipersensibilidade. 
 2 – Reações contra Mi-Or: Respostas imunológicas contra antígenos microbianos podem causar doenças se as reações forem EXCESSIVAS ou se os Mi-Or forem INCOMUNMENTE PERSISTENTES (Mycobacterium tuberculosis), gerando esses quadros de distúrbios de hipersensibilidade ao antígeno. Podendo gerar danos pulmonares aos indivíduos, podendo gerar óbitos.
3 – Reações contra antígenos ambientais: A maioria dos indivíduos saudáveis não reage contra substâncias ambientais comuns, mas cerca de 20% da população responde de forma anormal a um ou mais dessas substâncias. Com produção de IgE que causam doenças alérgicas, caso de hipersensibilidade tipo I. Há necessidade de mudança de classe para IgE dependentes de respostas de células de TH2, havendo ativação da mesma. Essas respostas alérgicas são dependentes de IgE.
Mecanismo e Classificação das Reações de Hipersensibilidade:
- As doenças de hipersensibilidade são comumente classificadas de acordo com o tipo de resposta imunológica e o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual.
Hipersensibilidade do tipo I é IgE dependente são contra antígenos solúveis. Já a do tipo II IgG dependente – baseado nos anticorpos, antígeno associado à célula ou matriz e receptor de superfície celular- tem resposta direta ao organismo. Já o tipo III, antígeno solúvel com participação de IgG, da mesma forma que é tipo II. E o tipo IV, com resposta clássica celular forte com repostas de células de Th1, Th2, Th17 e CTL (citotóxico), podendo ser antígenos solúveis e associados a células. 
Características Gerais das Reações Imunes Dependente de IgE:
As respostas da hipersensibilidade são dependentes do anticorpos IgE, características do tipo I, para que haja a produção de IgE é preciso ter resposta das células T help do tipo 2 - Th2, que elas através da produção de IL-4 conduz a mudança de classe para a produção dos anticorpos IgE.
 ● As marcas características das doenças alérgicas são a ativação das células Th2 e a produção de anticorpos IgE. Os indivíduos atópicos (que montam respostas alérgicas) desenvolvem respostas fortes de Th2 com produção forte de IgE a antígenos ambientais ao contrário de indivíduos saudáveis (Por exemplo: quem não tem alergia a camarão/indivíduos saudáveis, eles não montam resposta TH2 com produção de IgE, se ele tiver alguma resposta a esse antígeno do camarão por algum motivo ele vai montar uma respostas por exemplo do tipo Th1, Th17 – que não terão quadros característicos de alergia). Produzindo resposta forte de TH2 terá IgE.
O indivíduo terá o primeiro contato/exposição ao alérgeno – substancia que causa alergia nele (ex: antígenos presentes no camarão, amendoim, pólen), terá ativação de células T, TH2 auxiliando a célula B e produzindo IL-4, fazendo com que a células B mudem de classe produzindo anticorpos IgE, produzidos pelos plasmocitos de vida longa. Esses IgE produzidos se ligarão aos mastócitos (pois possuem receptores de alta afinidade as IgE), processo chamado de sensibilização. Os mastócitos se tornam sensibilizados pelas IgE. E a exposição repetida ao alergeno, quando tiver uma quantidade de IgE suficiente haverá ligação cruzada ao alergeno nas demais exposições, não montando no primeiro momento a resposta, pois a sensibilização é dada conforme o passar do tempo. (Por isso que a alergia não é na primeira vez que come e sim nas demais).
* Precisa- se que os mastócitos estejam sensibilizados de IgE suficientes para que as IgE reconheçam o alergeno em uma reexposição de forma cruzada (alergeno ligando a várias IgE presente nos mastócitos – isso é sensibilização). Os mastócitos sendo cobertos de IgE serão sensibilizados e em uma exposição futura possa reconhecer os antígenos em diversas posições e assim formando uma ligação cruzada, isso faz com que os mastócitos sejam ativados. Como se tivesse vários disjuntores ligados no mastócito. Um único disjuntor/uma única IgE não será o suficiente para fazer com que o mastócito seja ativado. Essa sensibilização precisa ser máxima, com várias IgE que servirão como receptores para o alérgeno.
A IgE que se ligam nos mastócitos, depois de produzidas pelos plasmócitos. Não é natural do mastócito, mas eles possuem receptores Fc de grande especificidade para IgE e por isso elas se ligam neles.
Já os mastócitos estão exatamente localizados em regiões que a alergia acontece, a hipersensibilidade do tipo I como na pele, vias respiratórias, intestino, abaixo das camadas epiteliais onde serão sensibilizados e então em uma reexposição futura, quando já está coberto de IgE, ai o indivíduo ativa o mastócito. Principais células alérgicas – envolvidas nas reações alérgicas, tem ainda basófilos e eosinófilos, sendo os mastócitos mais importantes e principais.
Muitos indivíduos falam que não tinham alergia a tal alimento e um tal momento despertou a alergia, esse indivíduo já era atopico ele ainda só não estava totalmente sensibilizado, eles estavam produzindo apenas IgE para suprir os mastócitos, porém depois de um tempo ele terá IgE produzidas o suficiente para sensibilizar os mastócitos e assim, será ativado, degranula e libera seus mediadores principalmente, aminas vasoativas, mediadores lipídicos que causam a reação de hipersensibilidade imediata do tipo I, podendo ser também a tardia.
A imediata acontece em cerca de minutos e até 10/30 minutos ocorre a reação de hipersensibilidade imediata. Já a tardia, dependentes de citocinas e células acontece 2-4 horas após a reação imediata.
● A sequência típica de eventos na hipersensibilidade imediata consiste na exposição a um antígeno, ativação das Th2 e células B específicas para o antígeno, produção de anticorpo IgE. Ligação do anticorpo IgE a receptores Fc dos mastócitos, conhecido como SENSIBILIZAÇÃO. A REEXPOSIÇÃO FUTURA ao antígeno alergênico, resulta na liberação dos mediadores dos mastócitos e subsequente reação patológica.
● Existe uma forte predisposição genética para o desenvolvimento das atopias (doenças alérgicas). 
● Os antígenos que provocam hipersensibilidade imediata, também chamados de alérgenos, são geralmente proteínas ambientais comuns e substâncias químicas que podem modificar as proteínas do corpo.
 ● As citocinas produzidas pelas Th2 são responsáveis por muitas das características da hipersensibilidade imediata.
● As manifestações clínicas e patológicas da hipersensibilidade imediata consistem em reações vascular e do músculo liso que se desenvolve rapidamente após a EXPOSIÇÃO REPETIDA AO ANTÍGENO, conhecida como reação imediata e com subsequente reação inflamatória tardia, 2 a 4 horas depoisda imediata. 
● Reações de hipersensibilidade imediata se manifestam de diferentes maneiras, dependendo dos tecidos afetados, incluindo erupção cutânea, congestão nasal, constrição dos brônquios, dor abdominal, diarreia e choque sistêmico (que já é um quadro crítico). Nos casos sistêmicos mais extremos, conhecido como anafilaxia, pode haver restrição das vias aéreas até o ponto de asfixia, levando à morte.
Produção de IgE:
● Os indivíduos atópicos produzem níveis elevados de IgE em resposta a alérgenos ambientais, enquanto os indivíduos normais geralmente sintetizam outros isotipos de Ig, como IgM e IgG, e apenas pequenas quantidades de IgE. Isso tem tudo a ver com a parte genética desses indivíduos. 
●IMPORTANTE: A regulação da síntese de IgE depende da propensão de um indivíduo montar uma resposta Th2 aos alérgenos, pois são as citocinas derivadas da resposta Th2 que estimulam a mudança de classe para IgE. Para que haja produção de IgE tem que ter uma resposta de Th2, então indivíduos alérgicos montam muito mais respostas Th2.
● O anticorpo IgE é responsável por sensibilizar os mastócitos e fornecer reconhecimento do antígeno para reações de hipersensibilidade imediata (HSI). De todos as Ig, a IgE é a mais eficiente na ligação aos receptores Fc dos mastócitos, que em uma nova exposição provoca a desregulação/degranulação dos mastócitos; 
A Natureza dos Alérgenos: 
● Os alérgenos que provocam HSI (hipersensibilidade imediata) são proteínas ou substâncias químicas às quais os indivíduos atópicos (possuem alergia) são cronicamente expostos (fazendo com que produza muita IgE e elas sensibilizem os mastócitos para que em um dado momento eles degranulem).
Alérgenos típicos: Proteínas do pólen, ácaros, pelos de animais, alimentos e produtos químicos como o antibiótico PENICILINA e seus derivados (Amoxicilina e Benzetacil) levam a um quadro alérgico.
Ativação de Células Th2: 
● A síntese de IgE é dependente da ativação de células T CD4 +, subgrupo Th2 e da secreção da citocina, IL-4, que juntamente com o CD40, contribuem para a mudança de classe para IgE. 
● A IL-5 também produzida e secretada pelas Th2 ativam os eosinófilos. A IL-13 (característica de resposta a Th2) estimula a produção elevada de muco pelas células epiteliais, principalmente das vias aéreas, uma característica das reações alérgicas, principalmente rinite. Tudo isso dependente de citocinas. 
- Citocinas controlam todas as respostas imunológicas. 
- Citocinas são alvos de terapias imunológicas no mundo todo, são chamadas de terapias biológicas que controlam a produção, bloqueio de citocinas para controlar determinados tipos de doença. Porque elas que irão desencadear tudo. São a base das respostas imunológicas. 
Papeis dos Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos na HSI:
- Os mastócitos, basófilos e eosinófilos são as células efetoras das reações de HSI e das doenças alérgicas. Eles liberam conteúdos de seus grânulos, proteínas, enzimas, citocinas modulam essa resposta de hipersensibilidade do tipo I. 
Ligação da IgE aos Mastócitos e Basófilos e suas Ativações: 
- Os MASTÓCITOS e BASÓFILOS expressam receptores Fc (FcɛRI) específico de ALTA AFINIDADE, que se liga a cadeia pesada ɛ da IgE. A mudança de classe ocorre na cadeia pesada da região constante, que é onde o receptor Fc reconhece essa IgE, precisando haver ligações cruzadas entre o alergeno/antígeno e a IgE que está sensibilizando este mastócito ou basófilo.
- A IgE, como todos os outros anticorpos é produzido exclusivamente pelos plasmócitos. Mas a IgE FUNCIONA COMO UM RECEPTOR DE ANTÍGENOS NA SUPERFÍCIE DOS MASTÓCITOS E BASÓFILOS. A IgE produzida pelo plasmocito e então se liga a esses receptores Fc presentes em mastócitos e basófilos, funcionam como receptor do alergeno. E então esse mastócito, após sensibilização e ligação cruzada com antígeno, irá ser ativado liberando conteúdo, principalmente histamina e mediadores lipídicos que irão causar respostas imediatas principalmente na musculatura lisa e vascular: reação imediata, além da inflamação tardia que é a que se encontra na fase tardia.
- Os mastócitos são ativados pela ligação cruzada de antígenos multivalentes nas moléculas de IgE que estão ligadas aos receptores FcɛRI dos mastócitos.
Mediadores Derivados dos Mastócitos: 
● As funções efetoras dos mastócitos são medidas por moléculas solúveis liberadas das células durante sua ativação. 
● Aminas Biogênicas – Histamina, armazenadas e liberadas dos grânulos. São fortes VASODILATADORES DIRETOS, ocorrendo vasodilatação, há um extravasamento de plasma sanguíneo que transborda para o meio extracelular.
 ● Mediadores Lipídicos - Prostaglandina D2 (PGD2), Leucotrienos (LTC) e Fator ativador de plaquetas (PAF). São BRONCOCONSTRITORES DIRETO que causa o estrangulamento - diminuição do calibre dos brônquios, que leva a dificuldade respiratória. 
● Citocinas – Produção e liberação de TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, CCL3, CCL4. Estas citocinas podem ser armazenadas e liberadas rapidamente, pelos mastócitos. Elas causam então processos de hipersensibilidade imediata, mais tarde levando o processo de inflamação de fase tardia.
Propriedades dos Eosinófilos: 
● São granulócitos abundantes nos infiltrados inflamatórios das reações de fase tardia e estão envolvidos em muitos dos processos patológicos das doenças alérgicas. Também possuem receptores Fc para IgE e possivelmente também fazem ligações cruzadas com o antígeno e a Imunoglobulina (IgE). 
● A citocina IL-5 produzidas pelas Th2 promovem a ativação dos eosinófilos e seu recrutamento para locais inflamatórios da reação de fase tardia das alergias.
Causadoras de inflamações Na resposta de hipersensibilidade de fase tardia.
● Com os mastócitos e basófilos, os eosinófilos ativados liberam mediadores lipídicos, incluindo o PAF, as prostaglandinas e leucotrienos, contribuem para o processo patológicos das doenças alérgicas.
Reações dependentes de IgE e de Mastócitos:
 ● As células e mediadores vistos até aqui são responsáveis pelas mudanças vasculares imediatas, acompanhado das respostas inflamatórias tardias, que tipificam as reações alérgicas.
- O gráfico mostra a reação imediata e a fase tardia do tipo I, as manifestações imediatas acontecem dentro de 30 minutos após a exposição ao alergeno (reexposição), foi sensibilizado novamente (novo contato), vai recuando a imediata e vem a de fase tardia que ocorre de 1h a 4h após a reação imediata, terá o seu pico depois ela se estabiliza, e dentro de 24h tende a diminuir (cair a resposta).
- A resposta imediata há formação de edema e um halo eritematoso, além de degranulação dos mastócitos principalmente. Já a fase tardia, tem participação de eosinófilos, células T e neutrófilos. E essa reação de fase tardia é marcada por um processo inflamatório, de 1-4 horas após a reação imediata.
● Reação de Hipersensibilidade Imediata (HSI): Características podem ser observadas em testes sobre os alergenos, que são feitos para ver se o indivíduo possui alergia a determinado alérgeno. 
 ● As primeiras mudanças vasculares que ocorrem durante as reações de HSI são demonstradas pela reação de pápula e de halo eritematoso após injeção intradérmica de um alérgeno. 
● O local da injeção se torna vermelho (HALO) pelos vasos sanguíneos localmente dilatados, cheios de hemácias Quando há vasodilatação causada pela histamina liberada pelos mastócitos permite a entrada de hemácias no tecido e forma o halo eritematoso.
• O local então rapidamente incha, como resultado do vazamento de plasma das vênulas (PÁPULA) – pois se há vasodilatação há extravasamento de plasma no local do alergeno Extravasamento sanguíneo. 
● Reações dependentes de IgE e mastócitos. Os alergistas testam pacientes para alergias à antígenos através do exame da capacidade destes antígenos aplicados em contato com a pele para provocar reações de pápula e halo, o teste cutâneo.
Este teste dá positivo quando o diâmetro da pápula é maior que 3mm para determinado alergeno, ocorrendo também quando é exposto a um alergeno ambiental. 
O teste é realizadopara determinar o tipo de alergeno que o indivíduo possui, claro que em quantidades moderadas para caso o mesmo seja positivo não cause danos maiores aos indivíduos Ocorrendo na hipersensibilidade imediata, ação da pápula (inchaço- devido ao extravasamento do plasma das vênulas) e halo eritematoso (local vermelho devido à presença grande de hemácias que estão transbordando devido a vasodilatação local).
Reação Hipersensibilidade Tardia (HST): 
● A reação imediata de pápula e halo eritematoso (30 minutos) é acompanhada cerca de 2 a 4 horas mais tarde por uma reação de fase tardia, que consiste no acumulo de leucócitos inflamatórios, incluindo NEUTRÓFILOS, EOSINÓFILOS, BASÓFILOS, células Th2 majoritárias no local, pois podem ter presença em menor quantidade de TH1 e TH17. A inflamação é máxima por cerca de 24 horas, e então ela gradualmente diminui.
Suscetibilidade Genética relacionado diretamente com à Hipersensibilidade Imediata do tipo I: 
● A propensão a desenvolver alergias é influenciada pela herança de vários genes. 
● Observados níveis anormalmente elevados da síntese de IgE em indivíduos com atopias (sensíveis a determinado alergeno) associados, muitas vezes ocorrem nas famílias. Também é observado a presença de MHC II com forte encaixe de peptídeos dos alérgenos que são apresentados as células T, que por sua vez possuem o receptor TCR que reconhecem fortemente os peptídeos – dos alergênicos apresentados, caso isso ocorra há problemas no mecanismo de regulação/tolerância destes antígenos ambientais, pois as células T deveriam tolerar esses tipos de alergênicos pois são do nosso meio, por isso não deveria ter uma resposta exagerada, fato esse que quando ocorre o indivíduo monta/adquire hipersensibilidade. Não vistos em indivíduos sem alergia a presença desse forte encaixe de peptídeos dos alérgenos ao MHC II. 
● Defeitos na geração de células T reguladoras para os alérgenos, pois foi observado que camundongos deficientes em FOXP3 (fator de transcrição nuclear importantes na geração de células T reguladoras- são envolvidos na regulação e tolerância de antígenos ambientais), são mais suscetíveis a alergias. Incluindo com maior produção de IgE.
Doenças Alérgicas em Seres Humanos: Patogênese e Terapia
 ● A degranulação dos mastócitos é um componente central de todas as doenças alérgicas, e as manifestações clínicas e patológicas das doenças dependem dos tecidos em que os mediadores dos mastócitos têm efeitos, bem como a cronicidade do processo inflamatório resultante. 
● Os indivíduos atópicos podem ter uma ou mais manifestações de doenças alérgicas. As mais comuns são: 
- Rinite Alérgica, Asma Brônquica, Dermatite Atópica (eczema) e Alergias Alimentares.
● ANAFILAXIA SISTÊMICA: uma consequência grave da hipersensibilidade tipo I
 ● A ANAFILAXIA é uma reação de HSI sistêmica caracterizada por EDEMA EM MUITOS TECIDOS e uma QUEDA NA PRESSÃO ARTERIAL, devido à VASODILATAÇÃO. 
● Estes efeitos são resultados da presença sistêmica do antígeno alergênico introduzido por injeção, picada de insetos, ou absorção através da pele ou mucosa do intestino. 
● Ocorrendo a vasodilatação, haverá uma diminuição do tônus vascular e o vazamento de plasma provocado por mediadores podem levar a uma queda da pressão arterial ou choque anafilático, que é muitas vezes fatal, além da bronquioconstrição.
 ● NOTA: A base do tratamento é a epinefrina sistêmica (adrenalina), que pode ser um salva-vidas através da INVERSÃO DOS EFEITOS BRONCOCONSTRITORES E VASODILATADORES dos mediadores dos mastócitos (levando a broncodilatação e a vasoconstrição, normatizando a situação). A epinefrina também melhora o débito cardíaco. Os anti-histamínicos também são utilizados pois tem efeitos benéficos, neste caso.
- A epinefrina causa vasoconstrição e bronquiodilatação, permitindo que os vasos e brônquios voltem ao calibre normal, com funções normais. 
● ASMA BRÔNQUICA: 
● É uma doença inflamatória provocada por repetidas reações alérgicas de HSI e HST no pulmão, levando a obstrução intermitente e reversível das vias aéreas, causando inflamação brônquica crônica com eosinófilos presentes e hipertrofia celular do músculo liso brônquico, com broncoconstrição.
 ● Os pacientes sofrem de constrição brônquica e aumento da produção de muco espesso, o que leva à obstrução brônquica exacerbada com subsequentes dificuldades respiratórias.
MEDIADORES E TRATAMENTOS DA ASMA: As terapias que utilizam tem como função bloquear as ações dos mediadores dos mastócitos e basófilos.
O medicamento cromoglicato, bloqueia a ação dos mediadores lipídicos como o leucotrieno que causam bronquioconstrição, utilizam-se também corticoides que interferem na produção de citocinas inflamatórias. Além, da epinefrina e teofilina que causam relaxamento brônquico, faz com que desfaça a bronquioconstrição (não permitindo que os brônquios fiquem com seu calibre fechado), utiliza-se a epinefrina em casos extremos com relaxamento brônquico. Sendo ao contrário, da bronquioconstrição. Medicamentos que aliviam o sofrimento dos indivíduos que possuem a doença.
● A terapia atual para a asma tem dois objetivos principais: prevenção e reversão da inflamação e relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas. 
● O uso do anticorpo monoclonal humanizado, anti-IgE (omalizumabe) é uma terapia aprovada, para os pacientes.
Reações Alérgicas de HSI no Trato Respiratório Superior, Trato Gastrointestinal e Pele. 
● A RINITE ALÉRGICA, é talvez a doença alérgica mais comum e é uma consequência das reações de HSI aos alérgenos comuns, tais como o pólen, ácaros da poeira doméstica localizados no trato respiratório superior por inalação. 
● Manifestações patológicas e clínicas: edema da mucosa, infiltrado leucocitária com eosinófilos em abundância, secreção de muco, tosse, espirros e dificuldade em respirar. Além, de coceira nos olhos. 
● NOTA: Os anti-histamínicos são os medicamentos mais comuns para o tratamento da rinite alérgica. Os tratamentos da rinite são bem eficazes. 
Imunoterapia para Doenças Alérgicas: 
● Diversos protocolos empíricos foram desenvolvidos para DIMINUIR A SÍNTESE DA IgE específica para o alérgeno. 
● Dessensibilização: abordagem em que pequenas quantidades de antígeno são administradas repetidamente por via subcutânea no indivíduo que possui atopia a determinado alérgeno Tenta que o indivíduo tolere o alergeno, a qual ele dispara uma resposta imunológica inadequada e assim, ele começa a tolerar, assim reeducando seu sistema imune para que aos poucos, com o tempo ele reconheça o alergeno como algo “do bem”. 
- A dessensibilização é algo muito utilizado para quem tem alergia por exemplo a leite, ai faz a administração dele diluindo em água durante 5/6 anos para que adquira uma tolerância do sistema imunológico, contra a proteínas que são presentes no leite que disparam respostas imunológicas – reeducação do sistema imunológico para que ele não enxergue as proteínas ambientais como componentes patológicos. 
● Como resultado deste tratamento, níveis de IgE específico diminuem e os títulos de IgG geralmente aumentam o que leva a neutralização do antígeno, e inibição da produção de IgE. 
● É possível que a dessensibilização possa funcionar através da indução da tolerância de células T específicas ou através da alteração do fenótipo predominante das células T específicas do antígeno de Th2 para Th1, entretanto sem confirmação até o momento, apenas hipóteses.
 ● Outras abordagens que estão sendo usadas para reduzir os níveis de IgE incluem a administração sistêmica de anticorpos monoclonais humanizados, anti-IgE (omalizumabe) que reconhece IgE, se ligando nela e impedindo que a mesma se ligue aos mastócitos- não havendo sensibilização e assim não terá o quadro alérgico.