O que é câncer e como funciona a maquinaria celular

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Uma doença genética 
O que é câncer? 
100 doenças 
Crescimento 
desordenado 
de células 
malígno 
Tecidos e 
órgãos 
Espalham-se 
para outras 
partes do corpo 
metástase 
O que é câncer? 
Tumor benígno - massa localizada de células as quais se 
multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, 
raramente constituindo um risco de vida. 
Divisão rápida 
Células agressivas 
e incontroláveis 
Neoplasias 
malignas 
O que é câncer? 
Carcinoma- câncer que tem início em tecidos epiteliais ou mucosas. 
Sarcoma - câncer que tem início em tecidos conjuntivos como osso, 
músculo ou cartilagem. 
Tipos 
Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do 
corpo. 
O que é câncer? 
Hereditariedade 
São raros os casos de cânceres que se devem exclusivamente a 
fatores hereditários, familiares e étnicos, apesar de o fator genético 
exercer um importante papel na oncogênese. Um exemplo são os 
indivíduos portadores de retinoblastoma que, em 10% dos casos, 
apresentam história familiar deste tumor. 
O câncer como uma doença 
genética 
Células somáticas 
Mecanismos de segurança contra 
falhas inoperantes 
Proliferação descontrolada das 
células cancerosas 
O câncer como uma doença 
genética 
NORMAL CANCEROSO 
Compreender os mecanismos básicos que governam o controle do 
número normal de células. 
Maquinaria da proliferação celular e 
maquinaria da morte celular 
Proliferação 
celular 
Morte 
celular 
Ambiente 
Maquinaria da proliferação celular e 
maquinaria da morte celular 
Manutenção do 
número apropriado de 
células 
Órgãos adultos 
Nascimento 
de novas 
células 
Perda das 
células 
existentes 
Requer 
Maquinaria da proliferação celular e 
maquinaria da morte celular 
Vias complexas de 
sinalização intercelular 
Células eucarióticas 
Indicadores das 
condições ambientais 
Para servirem 
Maquinaria da proliferação celular e 
maquinaria da morte celular 
Células eucarióticas 
Proliferação celular 
Apoptose 
Maquinaria da proliferação celular 
Agentes que ativam a progressão celular: 
- Complexos protéicos compostos de duas subunidades: 
Ciclina CDK 
Atividades reguladas 
Catalisam a fosforilação de 
serinas e treoninas de 
proteínas-alvo específicas 
Determinam as 
proteínas-alvo a serem 
fosforiladas marcando-
as. 
Maquinaria da proliferação celular 
Como a fosforilação de algumas proteínas-alvo controla o 
ciclo celular? 
A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que culminam na ativação de 
determinados fatores de transcrição. 
CDK 2 
Ciclina A 
 
Rb 
E2F 
Maquinaria da proliferação celular 
Como a fosforilação de algumas proteínas-alvo controla o 
ciclo celular? 
A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que culminam na ativação de 
determinados fatores de transcrição. 
 
Rb 
E2F 
Desde o final da fase M até 
a metade de G1: 
Complexo protéico 
inativo em promover 
a transcrição. 
Ao final de G1: 
E2F 
CDK 2 
A 
 
Rb 
TRANSCRIÇÃO 
G1 S 
Maquinaria de morte celular 
Organismos multicelulares 
Sistemas para eliminar as células 
danificadas 
Auto destruição e descarte 
APOPTOSE 
Morte celular programada 
Maquinaria de morte celular 
APOPTOSE 
Eventos 
1. Fragmentação do DNA dos cromossomos, rompimento organelar e 
a perda da forma normal da célula (se tornam esféricas). 
Mitocôndria aberta 
DNA altamente fragmentado 
Célula arredondada 
Célula normal Morte celular 
Maquinaria de morte celular 
APOPTOSE 
Eventos 
2. As células se partem em pequenos fragmentos celulares – corpos 
apoptóticos, que são fagocitados por células removedoras móveis. 
Célula removedora 
Corpos apoptóticos 
Maquinaria de morte celular 
APOPTOSE 
A auto-destruíção é efetuada por uma série de enzimas – caspases. 
Caspases 
Iniciadoras Executoras 
Clivadas em resposta 
a sinais de ativação 
vindo de outras 
proteínas. 
Clivam 
Clivam outras 
caspases e assim por 
diante. 
Maquinaria de morte celular 
APOPTOSE 
Como as caspases executoras determinam a sentença de morte 
celular? 
Caspase 
Proteína 
sequestradora 
endonuclease 
Maquinaria de morte celular 
APOPTOSE 
Como as caspases executoras determinam a sentença de morte 
celular? 
Caspase 
actina 
Rompimento dos filamentos 
de actina levando a perda 
da forma normal da célula. 
Componente importante 
do citoesqueleto 
Controle da proliferação celular e a 
maquinaria de morte 
1. Ciclo celular – controle negativo 
Por meio da ativação de proteínas que podem inibir a atividade da 
proteína cinase dos complexos ciclina-CDK, o ciclo celular pode ser 
mantido sob controle até que vários mecanismos de monitoramento 
deem um sinal “verde”, o que indica que a célula está adequadamente 
preparada para prosseguir para próxima fase do ciclo. 
Exemplo: 
Dano no DNA 
G1 
Inibição da atividade 
ciclina-CDK 
p53 Ativação de 
p21 
Inibição da atividade 
ciclina-CDK 
Controle da proliferação celular e a 
maquinaria de morte 
1. Ciclo celular – controle negativo 
p53 Ativação de 
p21 
E2F 
CDK 2 
A 
 
Rb 
TRANSCRIÇÃO 
G1 
As proteínas-alvo não são 
fosforiladas e o ciclo 
celular é incapaz de 
progredir. 
Controle da proliferação celular e a 
maquinaria de morte 
1. Ciclo celular – controle negativo 
Quando os malpareamentos são reparado, os processos 
inibidores são revertidos. Esta reversão é feita por uma queda 
pós-reparo do DNA dos níveis de p53 e por um término da inibição 
da atividade de cinase protéica de CDK-ciclina, levando à 
remoção do bloqueio no ponto de controle G1 para S. 
Controle da proliferação celular e a 
maquinaria de morte 
2. Ciclo celular – controle positivo 
Sinais induzem uma cascata de cinases protéicas que fosforilam o 
complexo apropriado ciclina-CDK, ativando assim o complexo. 
Esta ativação permite que o complexo fosforile suas proteínas-
alvo. 
Controle da proliferação celular e a 
maquinaria de morte 
3. Apoptose – controle positivo 
De algum modo, muitas formas de dano celular disparam um 
“vazamento” nas mitocôndrias, o qual induz a resposta apoptótica. 
O vazamento do citocromo c para o citoplasma é detectado e 
dispara a ativação das caspases iniciadoras. 
Acredita-se que esta detecção ocorra pela ligação do citocromo c 
a uma proteína – Apaf. 
O complexo c-Apaf se liga e ativa a caspase iniciadora. 
Controle da proliferação celular e a 
maquinaria de morte 
4. Apoptose – controle negativo 
As proteínas Bcl-2 e Bcl-x bloqueiam a liberação do citocromo c 
pela mitocôndria e a ligação à Apaf, impedindo sua interação com 
a caspase iniciadora. 
COMO A CÉLULA CANCEROSA 
DIFERE DAS CÉLULAS NORMAIS 
Os cânceres são agregados de células, todas derivadas de uma 
célula inicial aberrante, que embora rodeada de tecido normal, 
não se integra mais a este ambiente. 
As células cancerosas diferem de suas vizinhas normais por 
várias alterações fenotípicas, como uma rápida taxa de divisão e 
um formato anormal. 
COMO A CÉLULA CANCEROSA 
DIFERE DAS CÉLULAS NORMAIS 
Exemplo: célula do tecido epitelial 
Células normais Células cancerosas 
Claramente, os fatores que regulam a diferenciação celular normal foram 
alterados. 
COMO A CÉLULA CANCEROSA 
DIFERE DAS CÉLULAS NORMAIS 
Qual a causa subjacente do câncer? 
EVIDÊNCIAS DA ORIGEM GENÉTICA 
DOS CÂNCERESA maioria dos agentes 
carcinogênicos 
Mutagênicos 
Existem situações ocasionais nos quais certos cânceres 
são herdados. 
EVIDÊNCIAS DA ORIGEM GENÉTICA 
DOS CÂNCERES 
Últimos anos 
Genes de suscetibilidade 
foram mapeados 
Os oncogenes – genes mutantes dominantes que 
contribuem para o câncer em animias foram mapeados. 
EVIDÊNCIAS DA ORIGEM GENÉTICA 
DOS CÂNCERES 
 Os tumores não surgem como o resultado de 
eventos genéticos únicos, mas sim como o resultado de 
processos de múltiplos eventos, nos quais várias mutações 
devem surgir dentro de uma única célula para que ela se 
torne cancerosa. 
AS MUTAÇÕES NAS CÉLULAS 
CANCEROSAS 
Dois tipos gerais: 
Mutações oncogênicas 
Mutações em genes 
supressores tumorais 
Os oncogenes são mutados 
de tal modo que as 
proteínas que eles codificam 
são ativadas nas células 
tumorais portadoras do alelo 
mutante dominante. 
Os alelos mutantes 
promotores de tumores de 
genes supressores inativam 
as proteínas que eles 
codificam. Essas mutações 
são recessivas. 
 ONCOGENES 
Formas alteradas (as vezes chamadas de “ativadas”) dos proto-
oncogenes, genes envolvidos no controle da proliferação celular e 
apoptose. 
1. ONCOGENES VIRAIS 
Oncogenes virais são expressos em níveis mais altos do que 
proto-oncogenes celulares, uma vez que estão sob o controle de 
um promotor viral e, em alguns casos, são transcritos em células 
onde, em condições normais, não é observada a sua expressão. 
Os oncogenes presentes em vírus de DNA são partes integrais do 
genoma viral, sendo essenciais para a sua replicação e não 
possuem homólogos no genoma celular. 
 Mecanismos de ativação dos oncogenes 
celulares 
Alterações 
genéticas 
Proto-
oncogenes 
ativação 
 crescimento à 
célula tumoral 
vantagem 
Mutação 
Amplificação 
gênica 
Rearranjos 
cromossômicos 
Nem todas as mutações promotoras de tumores são 
específicas de um determinado tipo de câncer. As 
mesmas mutações parecem ser promotores de uma 
variedade de tipos celulares e, assim, são vistas em 
muitos cânceres diferentes. 
AS MUTAÇÕES NOS ONCOGENES 
As mutações ativam os proto-oncogenes através de 
alterações estruturais nas proteínas por eles codificadas. 
Estas alterações podem ocorrer tanto nas regiões 
responsáveis pela regulação da atividade quanto no 
domínio catalítico da proteína. 
Diferentes tipos de mutação (substituição de base, 
deleções e inserções) são capazes de levar à ativação 
dos proto-oncogenes. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
1. Mutação de ponto 
Exemplo: 
Gli Val 
Oncoproteína 
encontrada no 
câncer de bexiga 
Aa 12 da 
proteína Ras 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
2. Perda de domínios da proteína 
As alterações 
estruturais 
Deleções de partes 
de uma proteína 
Ex.: O oncogene v-erbB codifica uma forma mutada de EGFR (receptor do 
fator de crescimento epidérmico). A forma mutante não tem o domínio extra 
celular de ligação. O resultado destas deleções é que a oncoproteína EGFR 
é capaz de se dimerizar mesmo na ausência de EGF. O dímero de EGFR é 
sempre autofosforilado e inicia continuamente uma cascata de transdução 
de sinal. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
Ex.: O oncogene v-erbB codifica uma forma mutada de EGFR (receptor do 
fator de crescimento epidérmico). A forma mutante não tem o domínio extra 
celular de ligação. O resultado destas deleções é que a oncoproteína EGFR 
é capaz de se dimerizar mesmo na ausência de EGF. O dímero de EGFR é 
sempre autofosforilado e inicia continuamente uma cascata de transdução 
de sinal. 
Domínio de união 
do ligando 
Receptor de 
EGFR normal 
Sem domínio de 
união do ligando 
Terminal carboxila 
truncado 
Produto do oncogene v-ervB 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
3. Amplificação gênica: 
Resulta da replicação reduntante de uma mesma sequência de DNA. Estas 
regiões amplificadas podem conter centenas de cópias de um mesmo gene ou 
gene codificadores para diferentes proteínas. 
Aumento no nível de transcrição dos genes amplificados 
Vantagem de crescimento para as células. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
3. Amplificação gênica: 
Os proto-oncogenes das famílias MYC, ERB-B e RAS estão amplificados em 
uma grande variedade de tumores humanos: 
50% do glioblastomas 
C-MYC 
N-MYC 
EGFR 
C-EGFR 
 20 a 30% tumores de mama 
Neuroblastomas de estadios 
15 a 30% tumores de mama e ovário 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
3. Amplificação gênica: 
O resultado da hiperexpressão dos oncogenes codificadores dos receptores 
EGFR e ERB-B é a ativação constitutia da atividade tirosina quinase, 
independentemente da interação destes receptores com ligantes 
extracelulares. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
4. Rearranjos cromossômicos 
Translocações 
Inversões cromossômicas 
Neoplasias malignas 
hematológicas 
detectados 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
4. Rearranjos cromossômicos 
Translocações 
Quebras na dupla fita de DNA 
seguidas pela troca recíproca 
de fragmentos entre dois ou 
mais cromossomos. 
Um número de translocações resulta na ativação de oncogenes! 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
4. Rearranjos cromossômicos 
As proteínas de fusão são o resultado do rearranjo cromossômico de dois 
segmentos de DNA, em que dois genes diferentes são fundidos. 
Origina um novo gene que codifica para uma proteína de fusão ou quimera. 
Em geral, as duas partes derivadas dos genes fundidos contribuem para o 
potencial oncogênico da proteína quimérica. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
Ex.: Proteínas de Fusão: cromossomo philadelphia 
Cromossomo 12 
X 
Cromossomo 9 
Gene bcr1 
Gene abl 
A translocação produz uma proteína híbrida Bcr1-Abl que não tem os controles 
normais que reprimem a atividade de cinase de tirosina. 
 Função dos oncogenes 
Muitas das 
proteínas 
codificadas pelos 
oncogenes 
Proliferação celular 
em condições 
fisiológicas 
Alteração na sua 
expressão 
Proliferação celular 
Enquanto outras 
Processos relacionados 
à diferenciação e à 
resistência aos 
mecanismos de morte 
celular por apoptose 
 Função dos oncogenes 
1. Fatores de crescimento celular 
Os genes codificadores para os fatores de crescimento podem se tornar 
oncogenes como resultado da sua expressão alterada, onde a célula 
tumoral produz um fator de crescimento para o qual ela responde. 
Aumento na proliferação celular que contribui para o desenvolvimento de 
vários tumores humanos. 
Resultado do mecanismos de estimulação 
 Função dos oncogenes 
1. Fatores de crescimento celular 
Ex.: PDGF – proteína mais abundante no soro humano, sendo 
produzido por diferentes tipos celulares. 
Regulação da 
proliferação celular 
Diferenciação 
Migração durante o 
desenvolvimento 
embrionário e durante a 
cicatrização de um 
ferimento 
A expressão aumentada de PDGF está implicada na patogênese de vários 
tipos de câncer (glioblastoma, meningiomas, melanomas, próstata e ovário). 
 Função dos oncogenes 
2. Receptores Tirosina quinase (RTK) 
* O ligante induz a dimerização 
dos RTK. 
* A atividade de proteína quinase 
de cada monômero fosforila um 
grupo de resíduos de tirosina no 
domínio citoplasmático do outro 
receptor – autofosforilação. 
* Geração de sítios de alta 
afinidade para proteínas que 
possuem domínios SH2 e PTB. 
SHC GRB2 SOS 
P P 
RAS 
GDP 
RAS 
GTP 
INATIVA ATIVA 
Ral-GDS RAF PI-3K 
MEK 
ERK Núcleo 
Expressão gênica 
LIGANTE 
Atraves da fosforilaçãode 
fatores de transcrição modula a 
expressão de genes envolvidos 
no controle do crescimento e 
sobrevivência da célula. 
 Função dos oncogenes 
2. Receptores Tirosina quinase (RTK) 
* O RAS é ativada pela proteína SOS. 
* A ativação do RAS pela SOS estimula uma cascata de proteínas serina-
quinase iniciada pelo RAF. 
* RAF ativa MEK, que ativa ERK. 
* ERK migra para o núcleo onde, através da fosforilação de fatores de 
transcrição, modula a expressão de um grande número de genes 
envolvidos no controle do crescimento celular e sobrevivência. 
 Função dos oncogenes 
3. Proteínas reguladoras da morte celular por apoptose 
O processo de morte celular programada ou apoptose é um dos 
mecanismos fisiológicos que controlam a proliferação e a 
homeostase. Nas células tumorais, os mecanismos antiapoptóticos 
frequentemente encontram-se ativados, permitindo a proliferação 
dos tumores além dos limites de crescimento impostos para o 
tecido normal. 
 Genes supressores de tumor 
Codificam para proteínas que através da regulação dos checkpoints 
celulares inibem a progressão do ciclo caso o DNA esteja danificado. 
Uma vez que os supressores de tumor controlam negativamente a 
proliferação e a sobrevivência celulares, mutações deletéiras da 
função destes genes contribuem para o desenvolvimento do câncer. 
 Genes supressores de tumor 
PRb e TP53 
p53 Ativação de 
p21 
E2F 
CDK 2 
A 
 
Rb 
TRANSCRIÇÃO 
G1 
 
Rb 
E2F 
Complexo protéico 
inativo em promover 
a transcrição. 
 Genes supressores de tumor e vírus tumorais 
HPV 
 Genes supressores de tumor e vírus tumorais 
HPV 
MUTAÇÕES EM GENES 
SUPRESSSORES TUMORAIS 
1. No retinoblastoma, o gene que codifica a proteína Rb 
está mutado. Nesta doença, as células da retina sem um 
gene Rb funcional proliferam descontroladamente. 
Por que a falta de Rb promove o crescimento do tumor? 
MUTAÇÕES EM GENES 
SUPRESSSORES TUMORAIS 
2. Mutação no gene que codifica p53. 
p53 
Regulador 
transcricional que é 
ativado em resposta a 
um dano ao DNA 
Quando ativada, p53 faz um trabalho duplo: 
1. Impede a progressão do ciclo celular até que o dano ao DNA seja reparado; 
2. Sob certas circunstâncias, induz a apoptose. 
VIAS GENÉTICAS PARA O CÂNCER 
Na maioria dos casos, a formação de um tumor 
maligno não é atribuível à inativação de um único 
gene supressor tumoral. Em vez disso, a formação de 
tumor, o crescimento e a metastase geralmente 
depende do acúmulo de mutações em vários genes 
diferentes. Assim, as vias genéticas para o câncer 
são diversas e complexas. 
Podemos observar essa diversidade e complexidade 
na formação e no desenvolvimento de tipos 
diferentes de tumores. 
VIAS GENÉTICAS PARA O CÂNCER 
Tumores benignos do intestino grosso desenvolve-se 
em pessoas com mutações inativadoras no gene 
APC. No entanto, a progressão desses tumores para 
cânceres potencialmente letais requer mutações em 
vários outros genes. 
Epitélio 
intestinal 
normal 
Epitélio 
displásico 
Adenoma 
inicial 
Adenoma 
intermediário 
Adenoma 
avançado 
Carcinoma 
Câncer 
colorretal 
metastático 
Inativação de gene 
supressor tumoral 
APC 
Ativação de 
oncogene K-ras 
Inativação de 
gene supressor 
tumoral em 18q 
Inativação de gene 
supressor tumoral 
TP53 
Inativação de outros 
genes supressores 
tumorais 
CAPACIDADE DE INVADIR OUTROS 
TECIDOS 
Mais de 90% de todas as mortes por câncer são causadas por 
metástase do câncer para outras partes do corpo. Quando tumores 
metastáticos, as células cancerosas destacam-se do tumor primário e 
percorrem pela corrente sanguínea até o local, onde estabelecem uma 
nova e longa relação podendo desenvolver-se. 
Quando isso ocorre, podem desenvolver-se tumores secundários em 
tecidos bem distantes do tumor primário. Cânceres que se espalham 
deste modo são extremamente difíceis de controlar e erradicar. 
Metástase é portanto, a ocorrência mais séria na progressão de um 
câncer. 
CONSIDERAÇÕES 
Nenhum ambiente está livre de 
carcinógenos, e comportamentos humanos 
que contribuem para o risco de câncer 
como fumo, exposição excessiva ao sol e 
consumo de alimentos gordurosos que 
contem poucoa fibra são difíceis de mudar. 
Espera-se que a compreensão dos processos que causam câncer 
resulte em estratégias mais efetivas para prevenção e tratamento 
desta doença.