Toxicocinética

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18:05 
Prof. Dr. João Walter de Souza da Silveira 
Prof. Dr. João Walter de Souza da Silveira 
Toxicocinética: 
Estudo da relação entre a 
quantidade de um agente tóxico 
que atua sobre o organismo e 
sua concentração no plasma 
 
• Absorção 
• Distribuição 
• Metabolização 
• Eliminação 
Quando e quanto do toxicante chega aos órgãos?? 
Agente 
tóxico 
Ag toxico livre 
M. plasmática 
Passagem de moléculas pelos tecidos 
• Transcelular 
• Paracelular 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Ác. Acetilsalicílico 
(180 Da) 
Ivermectina 
(875 Da) 
Transporte de moléculas através das membranas 
Ác. Acetilsalicílico 
(180 Da) 
Ivermectina 
(875 Da) https://www.youtube.com/watch?v=Dv_uqJwRjKw 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
• Peso molecular; 
• Conformação estrutural; 
• Grau de ionização; 
• Lipossolubilidade relativa (ionizado/não ionizado); 
• Ligação as ptnas séricas e teciduais 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte mediado por 
transportadores 
• Moléculas fisiologicamente 
importantes/xenobióticos 
• >300 genes 
• Explorados terapêutica 
• BHE, TGI, Rins, placenta 
• Polimorfismo genético≠ 
respostas individuais a drogas 
1.Transportadores carreadores 
solúveis (SLC) 
Passivo 
2.Transportadores cassetes de 
ligação ao ATP(ABC) 
Ativos 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte mediado por 
transportadores 
1.Transportadores carreadores 
solúveis (SLC) 
• Transportadores de cátions 
orgânicos (OCTs) 
Cisplatina, cimetidina, quinina etc 
• Transportadores de ânions 
orgânicos (OATs) 
PGs, uratos, probenecida 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte mediado por 
transportadores 
1.Transportadores carreadores 
solúveis (SLC) 
• Transportadores de cátions 
orgânicos (OCTs) 
Cisplatina, cimetidina, quinina etc 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte mediado por 
transportadores 
1.Transportadores carreadores 
solúveis (SLC) 
• Transportadores de cátions 
orgânicos (OCTs) 
Cisplatina, cimetidina, quinina etc 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte mediado por 
transportadores 
1.Transportadores carreadores 
solúveis (SLC) 
• Transportadores de ânions 
orgânicos (OATs) 
PGs, metotrexato, probenecida 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte mediado por 
transportadores 
2. Transportadores cassetes de ligação 
ao ATP(ABC) 
Ativos 
P-gp (P-glicoproteína) 
 Gene de multirresistência à 
fármacos (MDR1) 
 Absorção, distribuição, metabolismo 
e eliminação fármacos/xenobióticos 
 Inibição/indução 
Transporte mediado por 
transportadores 
2. Transportadores cassetes de 
ligação ao ATP(ABC) 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transportes mediados por carreador 
3 características: 
1. Saturação 
2. Estereoespecificidade 
3. Competição 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transportes mediados por carreador 
3 características: 
1. Saturação 
Ptnas carreadoras nº limitado de sítios 
Tm: transporte máximo 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transportes mediados 
por carreador 
3 características: 
1. Saturação 
Ptnas carreadoras nº 
limitado de sítios 
Reabsorção de Glicose no TCP 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transportes mediados 
por carreador 
3 características: 
1. Saturação 
Ptnas carreadoras nº 
limitado de sítios 
Reabsorção de Glicose no TCP 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transportes mediados por carreador 
3 características: 
2. Esteroespecificidade 
Específico estrutura tridimensional 
SGLT2 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transportes mediados por carreador 
3 características: 
3. Competição 
Solutos quimicamente relacionados 
SGLT2 
D-galactose 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Transporte de moléculas através das membranas 
Barreiras capilares 
• Capilares contínuos: 
 Junções de oclusão 
• Capilares fenestrados: 
 Junções de oclusão + poros com diafragma) 
• Capilares sinusóides: 
 Espaços intercel + poros sem diafragma + 
↓Fluxo sang. 
 
 
 
BARREIRAS TISSULARES CORPORAIS 
Contínuos 
 SNC 
 Pele 
 Músculo 
Fenestrados 
 Rim 
 Intest delgado 
 Glând endócrinas 
Sinusoides 
 Fígado 
 Med óssea 
 Baço 
Barreiras capilares 
 
 
 
BARREIRAS TISSULARES CORPORAIS 
Contínuos 
 SNC 
 Pele 
 Músculo 
Fenestrados 
 Rim 
 Intest delgado 
 Glând endócrinas 
Sinusoides 
 Fígado 
 Med óssea 
 Baço 
Fatores teciduais ↑↓permeab capilar 
Mucosa gastrointestinal 
• Cels epiteliais muito unidas 
• Não espaço intercel (paracelular) 
• Transporte transcelular 
• Substâncias devem atravessar 
membrana cel 
BARREIRAS TISSULARES CORPORAIS 
Pele, córnea e bexiga 
• Cels epiteliais muito unidas 
• Não espaço intercel 
• Só transporte transcelular 
• Substâncias devem atravessar 
membrana cel 
BARREIRAS TISSULARES CORPORAIS 
Pele 
Barreira hematoencefálica (BHE) 
• SNC x Sangue 
• O “sistema de segurança” do encéfalo 
1.Cels endoteliais dos vasos muito unidas 
(NÃO transporte paracelular) 
2.Pericitos cobrem ~1/3 superfície vasos 
3.Processos podais dos astrócitos 
4.Transportadores que fazem a extrusão 
de moléculas (P-gp e etc) 
• Sem terapia farmacológica para 
inúmeras doenças do SNC 
BARREIRAS TISSULARES CORPORAIS 
Barreira hematotesticular 
• Luz túb seminífero x Sangue 
• Junções íntimas entre cels Sertoli 
• Transportadores (extrusão, P-gp e etc) 
• Sistema imune não “ataca” sptzs (n) 
• Só Transcelular (através cels Sertoli) 
Túbulo seminífero 
Sptzs 
Barreira placentária 
• Sangue materno x fetal 
• Trofoblasto1+endotélio2 
• Transportadores 
(extrusão, P-gp e etc) 3 
• Sensibilidade ‘feto x mãe’ 
• Plasma fetal mais ácido 
que da mãe (sequestro 
drogas básicas (morfina) 
Arteríola/ 
vênula 
fetais 
Sangue 
materno 
Cordão 
umbilical 
2 
1 3 
18:06 
Prof. Dr. João Walter de Souza da Silveira 
ABSORÇÃO 
Processo pelo qual os toxicantes 
atravessam as membranas corporais e 
ingressam na corrente sanguínea 
(GOODMAN et al., 2011) 
ABSORÇÃO 
Processo pelo qual os toxicantes 
atravessam as membranas corporais e 
ingressam na corrente sanguínea 
• Sistema digestório 
• Pulmões 
• Pele 
(GOODMAN et al., 2011) 
ABSORÇÃO 
Sistema digestório 
• Importante 
• Tox ambientais na cadeia alimentar 
 
ABSORÇÃO 
Sistema digestório 
• Importante 
• Tox ambientais na cadeia alimentar 
• Absorção ao longo do TGI (ionização, 
área, perfusão, tempo) 
 
ABSORÇÃO 
Sistema digestório 
• Importante 
• Tox ambientais na cadeia alimentar• Absorção ao longo do TGI (ionização, 
área, perfusão, tempo) 
• Difusão simples (principal) 
• Transportadores nos enterócitos 
(dentro/fora, P-gp e etc) 
 Lúmen 
ABSORÇÃO 
Sistema digestório 
• Importante 
• Tox ambientais na cadeia alimentar 
• Absorção ao longo do TGI (ionização, 
área, perfusão, tempo) 
• Difusão simples (principal) 
• Transportadores nos enterócitos 
(dentro/fora, P-gp e etc) 
• ↑Diluição ↑Tox oral 
(↑esvaziamento gástrico) 
 
ABSORÇÃO 
Sistema digestório 
• Efeito 1ª passagem 
Metabolismo no enterócito 
Metabolismo no fígado 
Drenagem do TGIFígado 
 
Veia cava 
Veia Porta 
ABSORÇÃO 
Pulmões 
• Gases, vapores, aerossóis 
• Muco propele partículasoral 
Inalaçãoespaço alveolarsangue 
 demais tecidos 
ABSORÇÃO 
Pele 
• Contato com muitos tóxicos 
• Barreira relativamente boa 
• Pode efeitos sistêmicos 
(capilares/vasos linfáticos na derme) 
• Barreiras: Epiderme, gl sudoríparas, 
gl sebáceas, folículos pilosos 
• Extrato córneo é determinante 
(espessura; difisão passiva) 
DISTRIBUIÇÃO 
Compartimentos de distribuição de drogas 
Intravascular Intrav/intersticial Extra/intracel Ligação tecidual 
Plasma 
Eritrócitos 
Intracel 65% 
Interstício 25% 
DISTRIBUIÇÃO 
Sem ligação 
Com ligação 
Efeitos Biotransformação Excreção 
Reversível 
•Albuminafármacos ácidos 
•Glicoproteína acida α-1fármacos básicos 
•Outras ptnas plasmáticas (↓importância) 
 
DISTRIBUIÇÃO 
Sem ligação 
Com ligação 
Efeitos Biotransformação Excreção 
Reversível 
•Albuminafármacos ácidos 
•Glicoproteína acida α-1fármacos básicos 
•Outras ptnas plasmáticas (↓importância) 
 
Acetaminofeno 
Aciclovir 
Nicotina 
Ranitidina 
Amiodarona 
Fluoxetina 
Naproxeno 
Varfarina 
Sem ligação 
Com ligação 
DISTRIBUIÇÃO Ligação a proteínas plasmáticas 
Apenas a fração livre esta em equilíbrio nos dois lados das membranas 
Com ligação 
Apenas a fração livre esta em equilíbrio nos dois lados das membranas 
Hipoproteinemia 
Câncer 
Artrite 
↑Ptnas 
Fase aguda 
DISTRIBUIÇÃO Ligação a proteínas plasmáticas 
Sem ligação 
Com ligação 
Apenas a fração livre esta em equilíbrio nos dois lados das membranas 
DISTRIBUIÇÃO Ligação a proteínas plasmáticas 
Sem ligação 
Com ligação 
Apenas a fração livre esta em equilíbrio nos dois lados das membranas 
• Warfarina (anticoagulante) Ligação ~98% 
• Dose de 5 mg 0.1 mg de droga livre 
• Aspirina (AINE) Ligação ~50% 
• Aspirina + Warfarina  96% Warfarina ligada 
  0.2 mg Warfarina livre (dobro da dose) 
DISTRIBUIÇÃO Ligação a proteínas plasmáticas 
Sem ligação 
Com ligação 
Apenas a fração livre esta em equilíbrio nos dois lados das membranas 
 DISTRIBUIÇÃO 
Absorção(livresangueligado)depósitos 
Do sangue para o local de ação (biofase) 
[Droga]plasma[Droga]liq teciduais 
• Vascularização do tecido/Débito cardíaco (tempo 
p equilíbrio) 
• Barreiras teciduais específicas 
• Afinidade (ligação) pelo tecido 
• [Ionizado]/[não ionizado] fármaco nos 
compartimentos 
• Transportadores 
1ª 
Fase 
2ª 
Fase 
Sem ligação 
Com ligação 
Apenas a fração livre esta em equilíbrio nos dois lados das membranas 
 DISTRIBUIÇÃO 
1ª 
Fase 
2ª 
Fase 
Sem ligação 
Com ligação 
Apenas a fração livre esta em equilíbrio nos dois lados das membranas 
 DISTRIBUIÇÃO 
• Vascularização do tecido/Débito cardíaco 
 (tempo p equilíbrio) 
• Barreiras teciduais específicas 
• Afinidade (ligação) pelo tecido 
• [Ionizado]/[não ionizado] fármaco nos 
compartimentos 
• Transportadores 
1ª 
Fase 
2ª 
Fase 
Com ligação 
DISTRIBUIÇÃO 
Acúmulo tecidual 
• Ligação tecidual/transporte ativo 
• Anestésicos geraisGordura 
• TetaciclinaDentes 
• Pode utilização terapêutica 
 Iodo radioativoTumores tireóide 
DISTRIBUIÇÃO 
Volume de distribuição 
Volume real: Distribuição por todos os líquidos 
do organismo 
Volume aparente de distribuição (Vd): 
• Volume onde a droga teria que dissolver, a 
fim de atingir a mesma [Droga]plasma 
• Relação [Droga]tecidos e a [Droga]sangue 
• Extensão em que a droga esta presente nos 
tecidos extravasculares (exceto no plasma). 
DISTRIBUIÇÃO 
Volume aparente de distribuição (Vd) 
• Drogas ↑lipossolúveis↑Vol aparente 
• Drogas ↑ligadas↓Vol aparente 
 
 
 
Vd = Qtde total droga no organismo / [Droga]plásmatica 
Dose i.v. = 30 mg 
[Droga]plasma = 0.732 ug/ml 
Qual o Vd? 
DISTRIBUIÇÃO 
Volume aparente de distribuição (Vd) 
 
 
 
• Qual deve ser a dose de ataque para a droga X se: 
• A concentração plasmatica requerida é 10 mg/L 
• VD é 0.75 L/kg 
• Peso do paciente é 80 kg 
 
Dose de ataque ou inicial - é a dose de determinado fármaco que deve ser administrada no início 
do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentração efetiva (concentração-alvo). 
Vd = [ ] total de droga no organismo 
 [ ] plásmatica da droga 
18:06 
DISTRIBUIÇÃO 
Volume aparente de distribuição (Vd) 
 
 
 
ELIMINAÇÃO 
Perda irreversível do fármaco do corpo; 
Ocorre através de dois processos: 
 
1. Metabolismo: 
Conversão enzimática de uma entidade química em outra; 
 
2. Excreção: 
Eliminação do corpo da substância quimicamente inalterada 
ou de seus metabólitos. 
 
Principais vias de eliminação: 
 
• Rins  maioria, inalterada ou metabólitos 
• Sistema hepato-biliar  Pode reabsorção 
intestinal 
• Pulmões  agentes muito voláteis, gasosos 
• Leite, suor  Importância relativa 
Metabolismo 
Envolve dois tipos de reações 
bioquímicas: 
• Reações de fase I Catabólicas 
• Reações de fase II sintéticas 
Freqüentemente (mas nem sempre) 
em sequência; 
Principalmente no fígado (tb plasma, 
pulmões, intestino); 
Metabolismo 
• Reações de fase I 
• Reações catabólicas; 
• Oxidação, redução ou hidrólise; 
• Frequentemente produtos são + reativos 
(as vezes mais tóxicos); 
• Frequentemente introduzem grupos 
reativos como o grupo hidroxila 
(funcionalização). 
• Este grupo funcional atua como ponto de 
ataque para o sistema de conjugação; 
Metabolismo 
 
Reações de fase I 
 
• Sistema P450  + importante; 
• Outras enzimas (plasmáticas) 
O sistema P450 
 
Grande família de enzimas 
("superfamília" ); 
Designadas pela abreviatura CYP 
(seguida de números e letras); 
 
Metabolismo 
• Reações de fase I 
O sistema P450 
Metabolismo 
• Reações de fase I 
Metabolismo 
 
Reações de fase II 
• Molécula com "cabo" apropriado (ex: OH) 
é suscetível à conjugação; 
• Conjugado resultante: 
 Quase sempre farmacologicamente 
inativo; 
 Menos lipossolúvel; 
 Excretado na urina ou na bile. 
• Grupos + frequentes: 
 Glucoronil, sulfato, metil, acetil, glicil e 
glutationa; 
Fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos