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1 FACULDADE JK CURSO SUPERIOR DE TECNOLOGIA EM RADIOLOGIA JOSÉ VANDERLEI OLIVEIRA DOS REIS TÉCNICAS USADAS PARA AVALIAR A EXPOSIÇÃO INTERNA DE PACIENTES DEVIDO A INCORPORAÇÃO DE MOLIBDÊNIO COMO IMPUREZA EM ELUATOS DE TECNÉCIO EM MEDICINA NUCLEAR BRASÍLIA 2012 2 José Vanderlei Oliveira Dos Reis TÉCNICAS USADAS PARA AVALIAR A EXPOSIÇÃO INTERNA DE PACIENTES DEVIDO A INCORPORAÇÃO DE MOLIBDÊNIO COMO IMPUREZA EM ELUATOS DE TECNÉCIO EM MEDICINA NUCLEAR Trabalho de conclusão de curso apresentado ao curso superior de tecnologia em radiologia como requisito parcial a obtenção do titulo de graduação da Faculdade JK orientador: Profª. Esp. Maria Elvira. BRASÍLIA 2012 3 Jose Vanderlei Oliveira Dos Reis TÉCNICAS USADAS PARA AVALIAR A EXPOSIÇÃO INTERNA DE PACIENTES DEVIDO A INCORPORAÇÃO DE MOLIBDÊNIO COMO IMPUREZA EM ELUATOS DE TECNÉCIO EM MEDICINA NUCLEAR Trabalho de conclusão de curso apresentado à Faculdade JK, como parte das exigências para obtenção do titulo de graduação de tecnologia em radiologia. Brasília ______de____________de_______ ________________________________________________ Profº Esp. Presidente: Walter Reis Calheiros Faculdade JK ____________________________________________________ Profª Esp. Orientadora: Maria Elvira de Jesus do Amaral Faculdade JK _________________________________________________ Profª Esp. Convidada: Eunice Bonfim Viegas Faculdade JK 4 Dedico esta monografia aos meus pais que tanto me apoiaram nos momentos mais difíceis da minha vida, a minha noiva que sempre confiou no meu entusiasmo, e nunca mediu esforços para me ajudar, e a peça fundamental na minha vida a DEUS. Obrigado por tudo! 5 Agradeço primeiramente a DEUS, que se fez presente em todos os momentos da minha vida. A minha família, em especial aos meus pais José Pereira de Oliveira e Maria Natividade Reis Oliveira e minhas irmãs Sâmara Oliveira e Patrícia Oliveira e minha noiva Simone Pereira Rodrigues pelo amor, compreensão, confiança, por entenderem minhas ausências e por sempre estarem me apoiando em minhas escolhas. A minha orientadora, pelo profissionalismo, dedicação, paciência e incentivo durante o desenvolvimento desse trabalho. A todos os professores pelo grandioso trabalho desenvolvido durante a formação acadêmica, pela dedicação a nos transmitir uma das maiores virtudes que se pode ter: o conhecimento. Agradeço especial ao professor Isaac Wallace pelo entusiasmo, e motivação em me ajudar sempre quando procurei para tirar minhas duvidas. Aos meus colegas, Pedro Augusto, Paula de Fatima, Gleyson Ricardo, Josenildo Alves, Gesuilson Fernandes, Joanilma Cordeiro, Antonia Cordeira, Frankismaria Ferreira, Benevaldo Soares, obrigado pelo carinho e força ao longo desses anos, vocês foram muito mais que amigos, que Deus possa retribuir tudo o que vocês fizeram por mim, pois amizade são fundos significativos na vida de qualquer ser humano. Obrigado! 6 Os nossos pais amam-nos porque somos seus filhos, é um fato inalterável. Nos momentos de sucesso, isso pode parecer irrelevante, mas nas ocasiões de fracasso, oferecem um consolo e uma segurança que não se encontram em qualquer outro lugar. (Bertrand Russell) 7 RESUMO O tecnécio-99m é usado em medicina nuclear para obtenção de diagnóstico por imagens, é extraído a partir da eluição do gerador de 99Mo. A exposição interna de pacientes devido a incorporação de molibdênio em eluatos em medicina nuclear provoca no paciente uma dose extra de radiação, pois na coluna de alumina ( Al2O3 ) está contida o 99Mo, O Tecnécio é gerado a partir do decaimento do Mo-99. Ambos estão presentes no gerador, mas apenas o tecnécio em teoria, deve sair do seu interior. O gerador de 99Mo pode ser extraído no momento da eluição aumentando a dose do paciente e degradando a qualidade da imagem. Segundo a IAEA ( agencia internacional de energia atômica ) os limites para dose interna de molibdênio em eluatos podem chegar a: 0.15 microCi por miliCi 99m Tc. O único radionuclídeo desejado no eluato é o tecnécio, qualquer outro é considerado como impureza radionuclídica e é indesejável, pois resultará em dose extra de radiação para o paciente e não vai contribuir para o benefício clínico. Os geradores passam por um controle de qualidade rigoroso antes de serem entregues ao consumidores pelo IPEN ( instituto de pesquisas energéticas nucleares ) entretanto cada laboratório deve fazer seu controle de qualidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar o teor de 99Mo nas eluições do gerador de 99Mo/99mTc. Palavras-chaves: Tecnécio-99m. Molibdênio99. Eluato. Radionuclídeo. Medicina nuclear. 8 LISTA DE ILUSTRAÇÕES FIGURA 1 Estrutura do átomo: prótons, elétrons e nêutrons..................................................18 FIGURA 2 Ilustra do modelo atômico de Thomson também denominado “pudim de passas ...................................................................................................................................................23 FIGURA 3 Esquema da emissão da radioatividade.................................................................24 FIGURA 4 Núcleo emitindo radiação gama............................................................................25 FIGURA 5 Núcleo emitindo radiação B- e B+.......................................................................26 FIGURA 6 Ilustração da produção de fontes radioativas por fissão nuclear. Repare-se na existência de uma reação em cadeia que, geralmente, este tipo de processo desencadeia......28 FIGURA 7 Elemento emitindo radiação..................................................................................................29 FIGURA 8 Meia vida..............................................................................................................32 FIGURA 9 Decaimento Radioativo...........................................................................................................33 FIGURA 10 Núcleo de um Reator Nuclear lEA-Rl do IPEN-CNEN/SP..............................39 FIGURA 11 Cíclotron.............................................................................................................40 FIGURA 12 Gerador................................................................................................................43 FIGURA 13 Funcionamento do gerador 99Mo/99mTc..............................................................45 FIGURA 14 Blindagem de tecnécio para contagem de molibdênio....................................... 48 FIGURA 15 Organograma para avaliação radioquiímica........................................................50 9 LISTA DE TABELAS TABELA 1 Localização do (99Mo/99mTc) na tabela periódica...............................................20 TABELA 2 Relação Massa e Meia vida.................................................................................31TABELA 3 Principais Radiofármacos e suas caracteristicas.....................................................36 TABELA 4 Tipos de Radioisótopos Produzidos em Cíclotron, o Tipo o Tempo De Meia Vida e o Tipo de Decaimento que Cada Elemento Apresenta....................................................................40 TABELA 5 Controle de Pureza..........................................................................................................51 TABELA 6 Medidas Farmacêuticas..................................................................................................51 10 ABREVIATURAS E UNIDADES DE MEDIDA α Partícula Alfa β+ Partícula Beta (+) ou Pósitron λ Constante De Decaimento γ Gama A Atividade Ao Atividade Inicial BNL Brookhaven National Laboratory Bq Becquerel MeV Mega Elétron. Volt Mo Molibdênio Tc Tecnécio Ci Curie M Massa Residual Mo Massa Inicial X Quantidade de Meias-Vidas D Deutério 11 e+ Pósitron HNO3 Ácido Nítrico 99mTcO4 Adição de Solução de Pertecnetato de Sódio Estéril, Epirogênica Livre keV Quiloelétron Volt NaI(Tl) Iodeto de Sódio Dopado com Tálio p Próton PET Tomografia por Emissão de Pósitrons SMN Serviço de Medicina Nuclear SPECT Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único 12 LISTA DE SIGLAS ABEN Associação Brasileira de Energia Nuclear AIEA Agência Internacional de Energia Atômica CNEN Comissão Nacional de Energia Nuclear EP European Pharmacopeia ICRP International Commission on Radiological Protection IEN Instituto de Engenharia Nuclear IPEN Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares IRD Instituto de Radioproteção e Dosimetria NCRP National Council on Radiation Protection e Measurements ONU Organização das Nações Unidas USP United States Pharmacopeia NRU National Research Universal LEU Low Enriched Uranium HEU High Enriched Uranium 13 SUMÁRIO I. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 15 1.1 Objetivo Geral. ................................................................................................... 16 1.2 Objetivos Específicos. ........................................................................................ 16 1.3 Justificativa. ....................................................................................................... 16 II. REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................... 17 2.1 Descoberta dos Raios X. ..................................................................................... 17 2.2 Histórico da Radioatividade....................................................................................17 2.3 Histórico da Medicina Nuclear ........................................................................... 18 2.3.1 Histórico do Tecnécio.. ................................................................................19 2.3.2 Histórico do Molibdênio .................................................................. ..........20 III. METODOLOGIA .................................................................................................. 21 3.1 Métodos.............................................................................................................. 21 3.2 Medicina Nuclear ............................................................................................... 21 3.3 Nucleo Atômico......................................................................................................22 3.4 Radioatividade........................................................................................................23 3.4.1 Efeitos Biológicos da Exposição à Radioatividade....................................24 3.5 Tipos de Radiações.................................................................................................25 3.5.1 Radiação Gama..........................................................................................25 3.5.2 Radiação Beta............................................................................................26 3.5.3 Radiação Alfa.............................................................................................26 3.6 Fusão Nuclear.........................................................................................................27 3.7 Fissão Nuclear........................................................................................................27 3.8 Elementos Radioativos...........................................................................................28 3.8.1 Tecnécio.....................................................................................................29 3.8.2 Molibdênio....................................................................................................30 3.9 Meia Vida................................................................................................................31 3.9.1 Decaimentos Radioativos..............................................................................32 IV. RADIOFÁRMACOS ............................................................................................. 34 4.1 Principais Radiofármacos ................................................................................... 35 4.2 Produção de Radioisótopos ................................................................................. 36 V. PRODUÇÃO DO 99Mo ........................................................................................... 38 5.1 Produção por Reatores Nucleares.......................................................................... 38 5.1.1 Ciclotron.....................................................................................................39 14 VI. TIPOS DE GERADORES ..................................................................................... 41 6.1 Geradores Cromatográficos que utilizam coluna de alumina ............................... 41 6.1.2 Gerador de Sublimação...................................................................................41 6.1.3 Gerador de Extração por Solvente..................................................................41 6.1.4 Gerador Cromatografico tipo Gel...................................................................41 6.1.5 Caracteristicas Gerais de um Gerador............................................................42 6.2 Funcionamento de um Gerador............................................................................44 VII. TIPOS DE IMPUREZA ....................................................................................... 46 7.1 Pureza Radioquimica .......................................................................................... 46 7.2 Pureza Radionuclidea .........................................................................................46 7.3 Pureza Quimica .................................................................................................. 47 7.4 Controle de Qualidade Radionuclídica ................................................................ 47 7.5 Técnica usada para avaliar Impureza Radionuclídica .......................................... 48 7.6 Técnica usada para avaliar Impureza Radioquímica ............................................ 49 VIII. CONCLUSÃO DE ANÁLISE............................................................................. 52 XI. CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................. 53 X. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................... 54 SITES ........................................................................................................................... 57 ANEXOS ...................................................................................................................... 59 ANEXO 1. Distribuição dos Sistemas de Medicina Nuclear no Brasil ....................... 59 15 I. INTRODUÇÃO A medicina nuclear é uma especialidade médica relacionada à imagiologia que se ocupa das técnicas de imagem, diagnóstico e terapêutica utilizando partículas ou nuclídeos radioativos. A medicina nuclear está para a fisiologia como a radiologia para a anatomia. A medicina nuclear permite observar o estado fisiológico dos tecidos de forma não invasiva, através da marcação de moléculas participantes nesses processos fisiológicos com isótopos radioativos. Estes denunciam sua localização com a emissão de partículas detectáveis, sob a forma de raios gama (fóton) (THRALL; ZIESSMAN, 1995). A detecção localizada de muitos fótons gama com uma câmara gama permite formar imagens ou filmes que informem acerca do estado funcional dos órgãos. A maioria das técnicas usa ligações covalentes ou iônicas entre os elementos radioativos e as substâncias alvo, mas hoje já existem marcadores mais sofisticados, como o uso de anticorpos específicos para determinada proteína, marcados radioativamente. A emissão de partículas beta ou alfa, que possuem alta energia, pode ser útil do ponto de vista terapêutico, para destruir células ou estruturas indesejáveis. Centros de medicina nuclear existem em regra apenas nos hospitais centrais, ou em clínicas privadas. (THRALL; ZIESSMAN, 1995). Radiofármacos marcados com 99mtc são os principais agentes para diagnósticos utilizados nas clínicas de medicina nuclear, em função de uma série de características físicas do radionuclídeo e pela praticidade dos radiofármacos serem preparados no local de uso, por meio de uma reação de complexação entre um agente complexante (fármaco) e o 99mtc. Entretanto, durante esta reação podem ser geradas algumas impurezas que proporcionam a formação de produtos com baixa qualidade ou com características diferentes das desejadas. (MARQUES; OKAMOTO; BUCHPIGUEL, 2001). A maioria dos radiofármacos são marcados com 99mTc obtido do gerador de 99Mo/99mTc. Antes do procedimento de marcação, o eluato precisa ser avaliado quanto às purezas radionuclídica, química e radioquímica, além do pH. Esse estudo objetiva avaliar a qualidade dos eluatos provenientes dos geradores de 99Mo/99mTc utilizados em serviços de medicina nuclear. 16 1.1 Objetivo Geral Estudo das técnicas usadas para avaliar a presença de impurezas radioniclídicas em eluatos em medicina nuclear. 1.2 Objetivos Específicos Discutir os princípios da radioquímica importantes ao entendimento das técnicas de diagnóstico por imagem em medicina nuclear e as características do 99mTc levando em consideração o seu processo de produção, eluição e controle de qualidade na aplicação desses radiofármacos no paciente para a obtenção do diagnóstico por imagem. Elucidar a importância da radioproteção como ferramenta indispensável das atividades operacionais que utilizam radiação ionizante. 1.3 Justificativa A importância do estudo das aplicações médicas do tecnécio (99mTc) se dá pelo fato de que nos últimos 30 anos esse radioisótopo vem sendo empregado como importante ferramenta utilizada em diagnóstico por imagem de várias doenças e disfunções de órgãos que compõem o corpo humano. Atualmente grande quantidade de compostos produzidos a base do 99mTc são utilizados em medicina nuclear gerando um volume de exames correspondentes a 80% dos procedimentos de rotina clínica no setor de diagnóstico por imagem por meio de radiofármacos. A realização desse trabalho de revisão bibliográfica consiste na elucidação da importância dos procedimentos utilizados em medicina diagnóstica por imagem que fazem o uso das radiações ionizantes, tanto ao fator de otimização dos exames quanto ao sucesso frente aos índices de cura verificados na terapia. 17 II. REVISÃO DE LITERATURA 2.1 Descoberta Dos Raios X Em novembro de 1985, o físico alemão Wilhelm C. Roentgen durante a realização dos seus experimentos analisava a condutividade dos gases. Durante o desenvolvimento do experimento, observou a emissão de luz por meio de uma folha de papel anteriormente tratada como platinocianeto de bário, uma descarga elétrica foi emitida enquanto percorria por um gás a baixa pressão. Esse tipo de radiação, durante sua emissão tinha a capacidade de penetrar objetos materiais, ao mesmo tempo em que, o tubo de vidro no qual se aplicava a descarga elétrica ficava com coloração fluorescente (XAVIER A. M. et al. 2007). A partir de então se relacionou uma ligação entre os raios X e a fluorescência. O físico surpreso iniciou investigações e com isso certificou-se de que estava diante de algo novo. Posteriormente, em 28 de dezembro de 1985 Roentgen entregou a sociedade físico- médica na Alemanha, um prévio relatório onde descrevia sua descoberta. Os objetos tornavam-se transparentes diante dos novos raios até então desconhecidos e chamados de raios-X (XAVIER A. M. et al. 2007). 2.2 Históricos da Radioatividade Em 1896, Antonie-Henri Becquerel descobriu a radioatividade estudando a fluorescência de sais de urânio, o físico verificou que este liberava um novo tipo de radiação sendo capaz de escurecer um filme radiográfico, de modo que a velocidade de emissão é diretamente proporcional à concentração da amostra. Essa descoberta apontou o início da Física Nuclear e passou a representar um dos maiores feitos da humanidade (XAVIER A. M. et al. 2007). A construção de tubos de raios catódicos e o aparecimento dos elétrons favoreceram essa descoberta. Após a descoberta de Roentgen, com experimentos adicionais Becquerel chegou à conclusão de que radiações penetrantes originavam-se do próprio elemento e não tinha nenhuma relação com o fenômeno de fluorescência. Essa radiação foi chamada de radioatividade e posteriormente passou a ser investigada por importantes nomes como J. J. Thompson e por vários outros cientistas da época, que reproduziam experiências quando acontecia algo de novo na época. (XAVIER A. M. et al. 2007). 18 Após a descoberta de Becquerel em 1900, Ernest Rutherford e o físico francês Pierre Curie identificaram, de forma independente, dois tipos distintos de emissões dos elementos radioativos, radiações que foram denominadas de partículas alfa (α) formada por partículas de carga positiva, e beta (β) formada por partículas de cargas negativas. No mesmo ano o físico francês Paul U. Villard identificou outra espécie de radiação eletromagnética que denominou radiação gama (γ) que não apresentava carga elétrica. As radiações alfa e beta sãocorpusculares, enquanto a gama é uma onda eletromagnética, semelhante ao raio X, diferenciando-se apenas pelo conteúdo de energia, pois os raios gama são afetados pelo campo elétrico (XAVIER A. M. et al. 2007). Analisando seus experimentos Rutherford propôs a existência do núcleo atômico e verificou que a radioatividade com a emissão das partículas α, β e γ, era um fenômeno que ocorria com os núcleos instáveis de alguns elementos químicos. Com esse fenômeno pôde-se verificar a existência do decaimento radioativo o que evidenciava que os átomos se transformavam em novos elementos químicos. (XAVIER A. M. et al. 2007). FIGURA.1 Estrutura do Átomo: Prótons, Elétrons e Nêutrons Fonte: Tauhata, 2002 2.3 Histórico da Medicina Nuclear A história começou com as descobertas da radioatividade natural por Henri Becquerel, em 1896, e de elementos radioativos naturais por Marie e Pierre Curie, em 1898 (descobertas pelas quais os três cientistas receberam o Prêmio Nobel de Física de 1903). Entretanto, foi o “princípio do traçador”, proposto pelo químico húngaro George de Hevesy (1), em 1913, que realmente forneceu o fundamento biológico para a especialidade. Ele 19 confirmou o princípio através de experiências com nitrato de chumbo marcado com o nuclídeo radioativo 210Pb, mostrando sua absorção e seu movimento em plantas. Por esse feito, Hevesy recebeu o Prêmio Nobel de Química de 1943 (ROBILOTTA CC 2006). 2.3.1 Histórico do Tecnécio Em 1877, D. I. Mendeleyev previa algumas das propriedades do elemento de massa atômica aproximadamente 100, ou seja, o elemento 43, baseado na lei periódica por ele descoberta. Pouco depois, S. K em anunciava a descoberta do elemento de massa atômica 100 e descrevia algumas das suas propriedades e os seus resultados mais tarde foram confirmados por G. Mallet em 1898. Estes trabalhos foram esquecidos até que, em 1925 W. Noddack e colaboradores anunciaram terem isolado de minérios de platina e columbite o elemento de número atômico 43 e deram o nome de masúrio, da província alemã de Masurland. E assim, pela primeira vez, foi atribuído um nome ao elemento 43, que até então era conhecido por ekamanganês, como também o germânio foi chamado eka-sihcio antes da sua descoberta definitiva (MORAIS 2005). Os trabalhos de Noddack foram retomados e criticados por Pradant e Von Hevesy, pois eles não conseguiram obter o elemento isolado. Entretanto conseguiram isolar quantidades substanciais do elemento 75, cujo nome, rênio, tomou-se internacionalmente reconhecido. E assim, dos seis elementos que, segundo os trabalhos de Moseley ainda faltavam entre o hidrogênio e o urânio, restavam somente quatro para se descobrir os elementos de número atômico (MORAIS 2005). Somente em 1937, consegue-se descobrir o primeiro dos quatro elementos ainda desconhecidos, devendo-se essa descoberta a Cario Perrier e Segré que, bombardearam átomos de molibdênio com nêutrons no cíclotron da Universidade da Califórnia em Berkeley e conseguiram a transmutação daquele no elemento 43. Dessa maneira, foram efetuados os primeiros estudos das propriedades químicas com quantidades inferiores a gramas do novo elemento. Uma vez que este elemento foi o primeiro a ser obtido artificialmente, foi proposto pelos descobridores, em 1947, o nome de tecnécio e o símbolo Tc, do grego xs-xyexio, que significa artificial, foram aprovados, em 1949, pela comissão dos elementos novos da união internacional de química (MORAIS 2005). 20 TABELA 1: Localização do (Mo/Tc) na Tabela Periódica Fonte: (Tecnologia Eletromecânica 2009) 2.3.2 Histórico do molibdênio Em 1778 Carl Wilhelm Scheele reagiu o mineral molibdenita (MoS2) com ácido nítrico obtendo um composto com propriedades ácidas que chamou de "acidum molibdenae" (a palavra molibdênio provém do grego "molybdos" que quer dizer como o chumbo, pois era confundido com este elemento), mas sem ter a interação com o elemento 42 que o fez ser um mero cientista químico. Em 1782 Hjelm isolou o metal impuro mediante a redução do composto anterior com carbono, mas não foi ele que descobriu o carbono. O molibdênio não é encontrado livre na natureza e os seus compostos foram confundidos com outros elementos (carbono e chumbo) até o século XVIII. O molibdênio foi usado muito pouco, apenas em laboratório, até finais do século XIX, quando uma empresa o empregou como agente ligante e observou as boas propriedades destas ligas contendo molibdênio, que não teve um efeito muito grande para a vida deles ou da sua vida moralmente, sendo então apenas um simples elemento na tabela periódica, como qualquer outro elemento (MORAIS 2005). Metal branco-prateado, muito resistente e menos dúctil que o tungstênio, faz parte do grupo VIb da tabela periódica ponto de ebulição elevado no estado natural encontra-se no estado sólido (MORAIS 2005). 21 III. METODOLOGIA 3.1 Métodos Levantamento bibliográfico consiste na busca de uma problematização de um projeto de pesquisa a partir de referências publicadas, analisando e discutindo as contribuições científicas. É uma técnica que oferece ao pesquisador bagagem teórica de conhecimentos que possibilita o desenvolvimento de trabalhos científicos (NEVES 1996). A pesquisa para o levantamento bibliográfico referente ao assunto abordado foi desenvolvida por meio de bases de dados como SCIELO, LILACS e livros. Foi realizado um estudo qualitativo e os critérios de inclusão para o desenvolvimento da revisão de literatura foram artigos originais procedentes de autores que são referência no assunto investigado, que avaliam as associações entre os diversos fatores relacionados às técnicas que avaliam a incorporação de molibdênio como impureza em eluatos de tecnécio (NEVES 1996). Segundo (NEVES 1996), pesquisa qualitativa compreende um conjunto de diferentes técnicas interpretativas que visam a descrever os componentes de um sistema de significados. “É uma análise direcionada cujo objetivo é a obtenção de dados descritivos mediante contato direto e interativo do pesquisador com a situação de estudo.” Nesse tipo de análise, o pesquisador procura entender os fenômenos, segundo a perspectiva dos participantes da situação estudada, e a partir daí faz-se uma possível interpretação dos dados obtidos (NEVES 1996). 3.2 Medicina Nuclear Medicina Nuclear caracteriza-se em uma modalidade médica que utiliza técnicas para formar imagens do corpo, permite a caracterização funcional dos tecidos, acrescentando dados à avaliação anatômica realizada por outros métodos de imagens, como a tomografia computadorizada, ressonância magnética ou ultrassom, utiliza também radionuclídeos com finalidade diagnóstica e terapêutica de um grande número de doenças, especialmente o câncer (SAPIENZA et al. 2001). Os radiofármacos utilizados necessitam mostrar uma afinidade com o órgão ou tecido que está analisado. Dessa forma ele é absorvido no órgão de interesse e essa absorção ocorre diferentemente entre os órgãos em condições normais e patológicas. Dentre os 22 elementos químicos existentes o mais utilizado como marcador dos radiofármacos é o tecnécio (99mTc ) (ANDRADE et al. 2010). Em medicina nuclear não ocorrem efeitos farmacológicos, sendo uma técnica não invasiva que permite avaliar a função e não só a morfologia do órgão. Do ponto de vista do paciente, as técnicas são simples e apenas requerem administração de um radiofármaco e as reações adversas são excepcionais. Habitualmente, os materiais radioativos são administrados in vivo nos pacientes por inalação, via oral ou endovenosa, e apresentam distribuiçãopara determinados órgãos ou tipos celulares (SAHA, 2006). Esta distribuição pode ser ditada por características do próprio elemento radioativo, como no caso das formas radioativas do iodo, que as semelhanças do iodo não radioativo é captadas pela tireoide que o emprega na síntese hormonal. Outras vezes, o elemento radioativo é ligado a outro grupo químico, formando um radiofármaco com afinidade por determinados tecidos, como no caso dos compostos à base de fosfato ligados ao 99mTc, que são captados pelos ossos. O diagnóstico em medicina nuclear avalia a anatomia e, principalmente, a fisiologia de um determinado órgão ou tecido, por intermédio de um radioisótopo traçador. O desenvolvimento de aceleradores e reatores nucleares possibilitou o avanço tecnológico na produção de radioisótopos, permitindo a evolução dos meios de diagnósticos médicos. Nem todos os elementos radioativos, naturais ou artificiais, podem ser utilizados na medicina nuclear. Nesta especialidade os principais radionuclídeos empregados são: iodo (131I), índio (111In), gálio (67Ga), tecnécio (99mTc), tálio (201Tl) samário (153Sm). Destes elementos, o mais usado em medicina nuclear é o radionuclídeo 99mTc (SAHA, 2006). 3.3 Núcleo Atômico Em 1897, J.J. Thomson admitiu que os elétrons devessem fazer parte de uma estrutura atômica e que pelo fato do átomo ser eletricamente neutro deveria haver alguma estrutura que estabilizasse a carga negativa dos elétrons. (HARVEY, 1969). J.J. Thomson apresentou um modelo atômico denominado “pudim de passas”. Neste modelo a carga positiva do átomo estava localizada por todo seu volume e os elétrons (15 as “passas”) se encontravam vibrando em torno de pontos fixos no interior dessa esfera de carga representada pela figura do “pudim” (HALLIDAY, 1995). 23 FIGURA 2. Ilustra do Modelo Atômico de Thomson também Denominado “Pudim de Passas” Fonte: Ribeiro 2007 Rutherford queria lançar partículas alfa em uma folha metálica delgada e medir seu desvio ao atravessar a mesma. Sendo as partículas alfa 7300 vezes mais pesada do que os elétrons e emitidas espontaneamente, para surpresa do cientista, uma fração muito pequena destas partículas foram espalhas com ângulos de aproximadamente 180 graus. Logo, Rutherford concluiu que para haver o desvio da partícula alfa, teria que haver uma força muito grande que somente seria obtida se a carga positiva do átomo ao invés de estar espalhada, como sugeria Thomson, esta estivesse no centro do átomo. ( HALLIDAY,1995) Ernest Rutherford e colaboradores introduziram o conceito de que o átomo é indivisível e que teria um núcleo pesado, com carga positiva e vários elétrons com carga negativa, cujo número varia de acordo com o elemento. (TAUHATA, 2002). No mesmo ano, Ernest Rutherford, caracterizou dois tipos de radiações: alfa (formada por partículas de carga positiva) e beta (partículas de carga negativa).As partículas alfa sofriam um desvio menor , possuindo portanto uma massa maior em relação à beta. Em 1932 o cientista James Chadurck descobriu através de seus experimentos que outro tipo de partículas era produzida em consequência do bombardeamento de partículas alfa no berílio, esta apresentava massa cujo valor era igual da massa do próton. No entanto, este tipo de partícula não apresentava carga elétrica, sendo assim chamada de nêutron. (HARVEY, 1969). 3.4 Radioatividade Radioatividade e a emissão espontânea de energia a partir de átomos instáveis é a propriedade que alguns tipos de átomo apresentam de emitir energia e partículas subatômicas, o que se convenciona chamar de decaimento radioativo ou desintegração nuclear. As teorias físicas modernas atribuem a origem da radioatividade a um grau de instabilidade interna do 24 átomo (nuclídeo pai), que ao se converter em outro átomo (nuclídeo filho) alcança maior estabilidade (S.M FARIAS 2012). FIGURA 3: Esquema da emissão da radioatividade Fonte: (Cenen, 2006) Cada elemento radioativo, seja natural ou obtido artificialmente, se transmuta (se desintegra ou decai) a uma velocidade que lhe é característica. Para se acompanhar a duração (ou a vida) de um elemento radioativo foi preciso estabelecer um parâmetro, dado pelo tempo que leva para um elemento radioativo ter sua atividade reduzida à metade da atividade inicial, esse tempo foi denominado meia-vida. As radiações emitidas pelas substâncias radioativas são principalmente partículas alfa, partícula beta e raios gama. A radioatividade é uma forma de energia nuclear, usada em medicina (radioterapia), e consiste no fato de alguns átomos como os do urânio, rádio e tório serem instáveis (S.M FARIAS 2012). 3.4.1 Efeitos Biológicos da Exposição à Radioatividade Os efeitos biológicos das radiações estão essencialmente associados à transferência de energia para os tecidos. Os efeitos dependem do tipo de radiação, da sua energia, da dose recebida, das características dos tecidos e particularmente da fase de divisão celular entre outros fatores. As radiações podem causar dois tipos de efeitos no organismo: determinístico e estocástico. Os efeitos determinísticos são observados após pouco tempo de exposição, são também muitas vezes chamado de efeitos somáticos precoces ou simplesmente precoces (RIBEIRO 2011). 25 Estão relacionados ao mau funcionamento ou perda de função de tecidos ou órgãos, essencialmente devido à morte de um número significativo de células. Estes efeitos estão associados à exposição de doses elevadas de radiação. Para este existe um limiar de dose abaixo do qual a probabilidade de ocorrência do efeito é nula, e um segundo limiar a partir do qual a probabilidade de efeito é 100%. No entanto, atendendo à variabilidade da sensibilidade individual, a probabilidade de ocorrência de um determinado efeito varia entre estes dois limiares e por isso deixaram de se chamar efeitos não estocásticos, como anteriormente era usual (RIBEIRO 2011). 3.5 Tipos de Radiações 3.5.1 Radiação Gama É uma radiação emitida pelo núcleo atômico com excesso de energia, em um estado excitado, após transição de próton ou nêutron para nível de energia com valor menor, gerando uma estrutura mais estável. Por depender da estrutura nuclear, a intensidade e a energia com que é emitida permite caracterizar o radioisótopo. É uma radiação bastante penetrante e, conforme sua energia, capaz de atravessar grandes espessuras. O núcleo resultante desse processo, ainda com excesso de energia, procura estabilizar-se, emitindo esse excesso em forma de onda eletromagnética, da mesma natureza da luz, denominada radiação gama ( TAUHATA, 2002). FIGURA: 4 Núcleo Emitindo Radiação Gama Fonte: IPEN 2006 26 3.5.2 Radiação Beta Quando existe no núcleo um excesso de nêutrons em relação a prótons, é através da emissão de uma partícula negativa, um elétron, resultante da conversão de um nêutron em um próton. É a partícula beta negativa ou, simplesmente, partícula beta. No caso de existir excesso de cargas positivas (prótons), é emitida uma partícula beta positiva, chamada pósitron, resultante da conversão deum próton em um nêutron. Portanto, a radiação beta é constituída de partículas emitidas por um núcleo, quando da transformação de nêutrons em prótons (partículas beta) ou de prótons em nêutrons pósitrons (TAUHATA, 2002) FIGURA: 5. Núcleo emitindo radiação B- e B+ Fonte: Ipen 2006 3.5.3 Radiação Alfa (α) Este tipo de radiação ocorre quando o númerode prótons e nêutrons é aumentado, tornando o núcleo instável como consequência da repulsão elétrica entre os prótons, podendo ocasionar a emissão por parte do núcleo de partículas constituídas por dois prótons e dois nêutrons (núcleo de 4He), descartando 2 cargas elétricas positivas ( 2 prótons e 2 nêutrons) totalizando 4 núcleons. Os elementos que emitem partículas alfa possuem número atômico elevado, de modo que a emissão pode ocorre até espontaneamente. (TAUHATA, 2002) Segundo autores não existem isótopos estáveis com número atômico maior que 83, a grande parte destes emitem radiação alfa com o intuito de estabilizar o núcleo. Por ser portadora de duas cargas positivas a perturbação causada por esta em movimento é maior do que a de um elétron de alta energia. Sabendo disso, percebe-se que a perda de energia é maior quando ocorrem colisões (BIRAL, 2002). 27 3.6 Fusão Nuclear Fusão nuclear é a união dos prótons e nêutrons de dois átomos para formar um único núcleo atômico, de peso superior àqueles que lhe deram origem. Nesse processo, é liberada uma quantidade de energia equivalente à diferença entre a energia de ligação do novo átomo e a soma das energias dos átomos iniciais. São as reações de fusão nuclear que fornecem a energia irradiada pelo Sol, pela fusão de quatro átomos de hidrogênio para formar um átomo de hélio. Dados espectroscópicos indicam que esse astro é constituído de 73% de tomos de hidrogênio e 26% de átomos de hélio, sendo o restante fornecido pela contribuição de vários elementos. Para que ocorra o processo de fusão, é necessário superar a força de repulsão elétrica entre os dois núcleos, que cresce na razão direta da distância entre eles. Como isso só se consegue mediante temperaturas extremamente elevadas, essas reações também se denominam reações termonucleares (CAVAGNOLI et al., 2012). Durante muito tempo, a única reação de fusão nuclear realizada na Terra era a utilizada na bomba de hidrogênio, em que a explosão atômica fornece a temperatura necessária (cerca de quarenta milhões de graus Celsius) para que a fusão tenha início. A fusão nuclear controlada proporcionaria uma fonte de energia alternativa relativamente barata para a produção de eletricidade e contribuiria para poupar as reservas de combustíveis fósseis como o petróleo, o gás natural e o carvão, que decrescem rapidamente. As reações controladas podem ser obtidas com o aquecimento de plasma (gás rarefeito com elétrons e íons positivos livres), mas se torna difícil conter os plasmas nos altos níveis de temperatura requeridos para as reações de fusão autossustentadas, pois os gases aquecidos tendem a expandir-se e escapar da estrutura circundante (CAVAGNOLI et al., 2012). 3.7 Fissão Nuclear Os núcleos atômicos são constituídos de prótons, partículas com carga elétrica positiva e nêutrons, partículas eletricamente neutras. Os átomos, por sua vez, são também nêutrons, uma vez que carregam elétrons de carga negativa em número igual ao de prótons. Dessa forma, pode-se tentar agregar nêutrons no interior do núcleo sem alterar o balanceamento de cargas e foi, dessa forma, que se descobriu o processo de fissão nuclear. Na fissão, utilizam-se nêutrons para bombardear os núcleos de alguns elementos químicos, e esta colisão/interação provoca o fissionamento, isto é, a quebra do núcleo em pedaços menores, seguindo-se a liberação de novos nêutrons e de energia (calor), que pode ser aproveitada para 28 diversos fins. As partículas liberadas em cada fissionamento causam a fissão de outros núcleos que também liberam partículas e energia, e assim dá-se uma reação em cadeia, com liberação de muita energia, que pode alimentar as usinas (CAVAGNOLI et al., 2012). FIGURA 6: Ilustração da produção de fontes radioativas por fissão nuclear. Repare-se na existência de uma reação em cadeia que, geralmente, este tipo de processo desencadeia. Fonte: (http://www.oxfordreference.com/pages/VED 2006) 3.8 Elementos Radioativos Os elementos químicos denominados como radioativos, são aqueles que apresentam o fenômeno da radioatividade, que consiste na emissão de radiação alfa, beta ou gama pelo fato de possuírem instabilidade nuclear (excesso de energia). Toda e qualquer faixa de radiação transporta energia, e a energia proveniente dos elementos radioativos (S.M FARIAS 2012). Os elementos radioativos possuem um período de tempo que seu átomo precisa para desintegrar-se. Assim surgiu o termo meio-vida ou período de semidesintegração como o tempo necessário para desintegrar a metade dos átomos radioativos. Radioatividade (ou radiatividade) é a propriedade de determinados tipos de elementos químicos radioativos emitirem radiações, um fenômeno que acontece de forma natural ou artificial (S.M FARIAS 2012). 29 FIGURA 7: Elemento emitindo radiação Fonte: Oliveira 2001 3.8.1 Tecnécio O 99mTc é conhecido popularmente como um marcador de tecido, que preenche praticamente todos os requisitos em medicina nuclear, pois tem facilidade de marcar fármacos, o que o torna aplicável para estudos de quase todos os órgãos e sistemas do corpo humano. Este fato deve-se às características físicas e químicas do 99mTc. Com relação às características físicas, o 99mTc possui meia-vida de 6 horas, e emissão gama com energia de 140 keV, adequada ao detector de iodeto de sódio ativado com tálio (NaI(Tl)) (DILWORTH et al., 1998; JURISSON et al., 1993). O tempo de meia-vida do 99mTc é suficiente para a preparação dos radiofármacos, administração e aquisição das imagens e suficientemente curto para minimizar a dose de radiação absorvida pelo paciente (OLIVEIRA et al., 2006). Na forma de pertecnetato, tal como é obtido do gerador, o 99mTc é quimicamente estável. Contudo, como o 99mTc é um metal de transição (pertence ao grupo 7 da Tabela Periódica) pode existir em nove estados de oxidação (-1 a +7), oque lhe dá a possibilidade de formar complexos de coordenação com numerosos agentes quelantes. A coordenação de agentes quelantes ao 99mTc é feita quando o metal se encontra em estados de oxidação inferiores ao sétimo. A redução do metal do estado de oxidação VII para outros estados de 30 oxidação é realizada normalmente com cloreto estanoso (JURISSON et al., 1993; OLIVEIRA et al., 2006). 3.8.2 Molibdênio O 99Mo pode ser produzido por diversas reações nucleares em reatores nucleares e em cíclotrons. Em reatores nucleares, a produção pode ser de duas maneiras: pela fissão do 235U ou pela ativação direta de alvos de 99Mo natural ou enriquecido. Atualmente o molibdênio-99 é produzido em, pelo menos, 19 países, com quatro maiores produtores situados na União Europeia (Bélgica, Holanda), Canadá e África do Sul. Mais de 90% do fornecimento mundial de isótopos médicos é realizado por: MDS Nordion (Canadá, usando o reator NRU - National Research Universal), Covidien (ex-Mallinckrodt, usando reatores na Bélgica e Holanda), Institut National des Radioéléments (usando vários reatores europeus), e NTP Radioisótopos (Pty) Ltd. (África do Sul, usando o Safári reator) (NAGAI; HATSUKAWA, 2009). Apenas a Austrália e a Argentina utilizam urânio de baixo enriquecimento (LEU - Low Enriched Uranium) para a produção de isótopos. Enquanto a produção da Argentina é pequena, a Austrália pretende se tornar um produtor em larga escala dentro de próximos anos. Além disso, países como Índia e China participam da produção em pequena escala por meio da ativação de nêutrons (sem o uso de alvos de urânio), principalmente para os usuários locais (NAGAI; HATSUKAWA, 2009). Os maiores produtores do mundo atualmente utilizamo urânio altamente enriquecido (HEU – High Enriched Uranium) nos seus programas de produção de isótopos. O nível de enriquecimento dos alvos varia de 36-45% na África do Sul, e cerca de 93% no Canadá. De 95-99% de todo o 99Mo é produzido pela irradiação de alvos HEU, e menos de 5% da produção mundial de 99Mo é derivada da irradiação de alvos LEU (NAGAI; HATSUKAWA, 2009). A demanda mundial atual de 99Mo é de aproximadamente 450.000 GBq/semana, sendo 50% destinado ao mercado dos Estados Unidos. Os produtores preveem um crescimento de 5/10% na demanda anual de 99Mo durante a próxima década, somente para os Estados Unidos, e 8-12% de crescimento na demanda mundial (HANSELL, 2008). 31 3.9 Meia Vida A meia vida de um elemento radioativo é o intervalo de tempo em que uma amostra deste elemento se reduz à metade. Este intervalo de tempo também é chamado de período de semidesintegração. À medida que os elementos radioativos vão se desintegrando, no decorrer do tempo, a sua quantidade e atividade vão reduzindo e, por consequência, a quantidade de energia emitida por ele, em razão da radioatividade, também é reduzida (S.M FARIAS 2012). Uma característica interessante dos elementos radioativos é que em virtude da desintegração que eles sofrem, a massa que eles possuem é reduzida; nos períodos de semidesintegração, a massa é reduzida pela metade, deixando ainda a outra metade por se desintegrar, que também passará pelo período de semidesintegração e assim sucessivamente. E este processo vai acontecendo repetidamente de tal forma que a massa é reduzida, mas nunca chega a ser zero (S.M FARIAS 2012). TABELA 2 : Relação Massa e Meia Vida Fonte: (S.M FARIAS 2012). M = massa residual (kg) Mo = massa inicial (kg) X = quantidade de meias-vidas 32 FIGURA 8: Meia vida Fonte: CENEN 2012 3.9.1 Decaimentos Radioativos Alguns tipos de átomos instáveis apresentam a propriedade de emitir energia e partículas subatômicas, o que se convenciona chamar de decaimento radioativo ou desintegração nuclear. A instabilidade dos núcleos atômicos, espontânea ou induzida, reduz, por emissão de radioatividade, a massa do material radioativo, que se transforma de forma progressiva em outra substância; o urânio é considerado um elemento que sofre tal transformação (LAMONT, 2005). A velocidade de transmutação de um elemento radioativo é determinada pela constante de desintegração (ou tempo de vida), ou seja, é o valor que mede a probabilidade de um átomo radioativo sofrer uma transformação na unidade de tempo considerada. É determinada também, pelo tempo de meia-vida (semidesintegração), definido como o tempo necessário para que uma quantidade de substância radioativa reduza sua massa à metade (LAMONT, 2005). A natureza probabilística da desintegração radioativa conduz à definição do conceito de meia vida dos elementos. Os períodos de semidesintegração oscilam entre milésimos de segundos e bilhões de anos como nos isótopos mais estáveis do urânio e do tório. Numerosos métodos radiocronológicos têm sido desenvolvidos na determinação do desequilíbrio em séries de radionuclídeos de urânio. Muitos desses são usados no estudo de processos geológicos; o 230Th demonstra ter maior vantagem na meia-vida quando removido do urânio 33 por meio do processo químico, levando aproximadamente cinco mil anos para ganhar equilíbrio com seu parente, 234U (LAMONT, 2005). FIGURA 9: Decaimento Radioativo Fonte: UFSC, 2011 34 IV. RADIOFÁRMACOS Os radiofármacos são compostos sem ação farmacológica, que tem na sua composição um radionuclídeo, e são utilizados em Medicina Nuclear para diagnóstico e terapia de várias doenças. É uma substância que, por sua forma farmacêutica, quantidade e qualidade de radiação, podem ser utilizado no diagnóstico e tratamento dos seres vivos qualquer que seja a via de administração utilizada. Diante dos estudos realizados pode-se dizer que radiofármacos são moléculas ligadas a elementos radioativos que são utilizados em uma especialidade médica denominada medicina nuclear. As características físico-químicas do radiofármaco determinam a sua farmacocinética, isto é, a sua fixação no órgão-alvo, metabolização e eliminação do organismo, enquanto que as características físicas do radionuclídeo determinam a aplicação do composto em diagnóstico ou terapia (SAHA, 2006). Quando a finalidade é diagnosticar patologias, utiliza-se na composição dos radiofármacos, radionuclídeos emissores de radiação gama. Quando a finalidade é terapêutica, o efeito deletério da radiação é utilizado para destruir células tumorais. Nesse caso, os radiofármacos são compostos por radionuclideos emissores de radiação particulada α ou β que possuem pequeno poder de penetração, mas são altamente energéticas, ionizando o meio que atravessam e causando uma série de efeitos que resultam na morte das células tumorais. Radiofármacos de tecnécio meta estável 99mTc são os mais utilizados para a obtenção de imagens em medicina nuclear (ALMEIDA et al. 2010). Os radiofármacos compreendem: os geradores de radionuclídeos e os conjuntos de reativos liofilizados para marcar com 99mTc ou Kits. Os kits para a preparação de radiofármacos podem ser preparações liofilizadas para serem reconstituídas ou combinadas com radionuclídeos na preparação final de radiofármacos. Essas substâncias apresentam-se em várias formas químicas e físicas, e permitem conduzir a radiação a locais pré-definidos do corpo. Grande parte da radiação gama emitida por essas drogas atravessa o tecido e escapa do corpo, permitindo sua detecção e quantificação externamente, sem alterar o estado ou função do órgão. A forma bioquímica deve permitir sua incorporação ao compartimento biológico desejado, onde sua cinética deve ser adequada, ou seja, permanecer em circulação durante certo tempo, ou localizar-se em certo tipo de tecido para a realização de um exame de qualidade. É importante que o radionuclídeo seja facilmente incorporável à estrutura do 35 fármaco sem alterar suas propriedades químicas. Como características ideais, os radiofármacos devem apresentar alta afinidade por seu sítio de união específico, pequena taxa de dissociação e um baixo grau de metabolização. Os radiofármacos podem ser injetados, inalados ou ingeridos, e devem apresentar alta taxa de excreção, de tal maneira que sua eliminação seja a mais rápida possível logo após a finalização do exame, reduzindo assim a dose (ALMEIDA et al. 2010) 4.1 Principais Radiofármacos De acordo com IPEN(1996), as principais aplicações dos radiofármacos são as seguintes: • Tálio-201: utilizados para avaliar o fluxo sanguíneo e detecção de áreas isquêmicas do coração e infarto do miocárdio. • Irídio-111: é utilizado para diagnóstico de trombose, atrite reumatóide, arteroesclerose e alguns tipo de câncer, também pode ser usado para a marcação de leucócitos. • Flúor-18: com ampla aplicação na neurologia, cardiologia e oncologia administrado na forma de fluordioxigucose, é utilizado para avaliação do metabolismo da glicose. Substâncias marcadas com isótopos: • Iodo anfetamina: este composto é marcado com Iodo-123 e Iodo-131: são empregados para diagnosticar doenças cerebrais e fluxo sanguíneo cerebral • Iodofenilpentadecanioco: pode ser marcado com Iodo-123: muito utilizado em cardiologia para obtenção do miocárdio, sendo este uma alternativa ao Tálio-201 • Anticorpo monoclonal: ao ser marcadocom tecnécio-99 auxilia o diagnóstico de carcinoma colo retal (imunocintilografia) • Peptídios: ao serem marcados com tecnécio-99, auxiliam o diagnóstico de tumores específicos , sendo mais vantajosos do que os anticorpos monoclonais murínicos, pelo fato de não produzirem reações alérgicas • Reativos liofilizados de eritrócitos: são usados na diagnóstico de hemorragia digestiva , marcado pelo tecnécio-99 • HMPO: marcado com tecnécio-99 faz o mapeamento e seletivo de tumores , doenças cerebrais oriundas da interação fármaco-receptor e disfunções cerebrais. 36 TABELA 3: Principais radiofármacos e suas características Fonte: (Dilworth et al., 1998) 4.2 Produções dos Radioisótopos A produção de radioisótopos para procedimentos biomédicos, tais como os diagnósticos por imagens ou terapias, só foi possível graças à descoberta de que certas reações nucleares podiam ser provocadas no interior de reatores nucleares ou então pelo bombardeamento de alguns tipos de materiais por partículas carregadas em aceleradores. Nos reatores, as reações nucleares são feitas por nêutrons, enquanto que nos aceleradores as reações são feitas com partículas eletricamente carregadas, como prótons, nêutrons, partículas dentre outras. Muito embora o 99Mo para o gerador de tecnécio seja produzido em reatores, e os diagnósticos usando este radioisótopo representam cerca de 90% de todos os procedimentos efetuados em medicina nuclear em todo o mundo, este capítulo será focado na utilização de aceleradores de baixa energia (< 50 MeV para prótons e < 20 MeV para nêutrons) para produções de radioisótopos. Uma grande vantagem no uso de aceleradores está no fato de que, em geral, os materiais do alvo e do produto são quimicamente diferentes, o que facilita muito os processos de separação após a irradiação. Por outro lado, alguns fatores devem ser levados sem consideração, tais como pesquisas adequadas sobre quais os melhores elementos que devem ser irradiados e em quais condições para que a separação seja possível, obtenção de altas Atividades Específicas, com a mínima produção de impurezas ou outros isótopos indesejáveis, selecionando para isto uma janela adequada de energia de irradiação. Como já 37 mencionado neste trabalho, os aceleradores atualmente disponíveis no mercado podem ser classificados em três categorias distintas. Em primeiro lugar, se encontram aqueles aceleradores instalados em universidades ou centros especializados de pesquisas, máquinas tipicamente multi-partículas com energia entre 30 e 50 MeV. Depois, encontram-se os aceleradores instalados em hospitais, que geralmente são dedicados apenas às produções de radioisótopos para tomografias PET (11C, 13N, 15O e 18F). Estes cíclotrons aceleram prótons com energia no intervalo de 10 a 19 MeV, e em alguns casos muito específicos podem também acelerar nêutrons com energia entre 5 e 9 MeV. 38 V. PRODUÇÃO do 99Mo O 99Mo pode ser produzido por diversas reações nucleares em cíclotrons, reatores nucleares. Existem vários métodos de separação do 99mTc do 99Mo, e a escolha desses métodos depende do modo de preparo e das características do 99Mo (NIETO 2004). 5.1 Produções por Reatores Nucleares O reator nuclear é visto como uma fonte de feixe de nêutrons para a área de produção de radioisótopos. A grande vantagem do uso de reator nuclear é a facilidade de irradiação, já que não é gerada alta quantidade de calor no alvo. Em geral, os radioisótopos produzidos são ricos em nêutrons, decaindo por β-, que é o modo de decaimento adequado para o uso em terapia. Os radioisótopos, em geral não são livres de carregadores. No reator nuclear, a produção pode ser feita de duas maneiras: pela fissão do urânio ou pela reação 99Mo (n, γ) (NIETO 2004). . Em uma reação de fissão em cadeia, um núcleo de um material físsil absorve um nêutron, fissionasse e libera nêutrons adicionais. Estes por seu turno que podem ser absorvidos por outros núcleos físseis, liberando mais nêutrons. O núcleo dos reatores nucleares é formado por: • Combustível nuclear, onde se processam as fases da reação de fissão nuclear • Combustível nuclear; • Um fluído refrigerante; • Barras metálicas usadas para controlar a operação do reator e • Um material que ajuda a manter a fissão nuclear, chamado moderador (MORAIS 2005). 39 FIGURA 10. Núcleo de um Reator Nuclear lEA-Rl do IPEN-CNEN/SP. Fonte: lEA-Rl do IPEN-CNEN/SP. 5.1.2 Cíclotron O cíclotron é um acelerador de partículas nucleares subatômicas. Ele produz uma grande quantidade de prótons (partículas pesadas com uma carga elétrica positiva) e coloca-os em movimento a uma taxa acelerada ao longo de uma órbita circular, dentro de uma câmara controlada por campos eletromagnéticos poderosos alternantes. Assim, as partículas ganham energia e são esmagadas, colididas contra um alvo a uma velocidade quase igual a da luz. Os átomos, em uma substância colocada neste alvo, são transformados pelo seu bombardeamento em isótopos instável e radioativo, por meio de uma reação nuclear (SILVA 2001). Dessa forma, o campo elétrico acelera os íons, formados na região diametral, para o interior de um dos dois eletrodos, chamados de “D’s”, descrevendo uma órbita circular mediante um campo magnético. Com o aumento da velocidade da partícula, o raio do feixe aumenta gradualmente, numa trajetória em espiral, até que ele é deslocado em direção ao alvo a ser bombardeado. A energia final resultante é a soma das contribuições individuais do sistema. A tecnologia envolvida na construção e operação dos cíclotrons tem melhorado significativamente ao longo da última década. Os quais são agora máquinas estáveis, controladas por computadores e que podem produzir uma grande variedade de radioisótopos, a tecnologia ligada a essas máquinas tem se tornado cada vez mais complexa, entretanto o conhecimento básico sobre seus princípios e limitações é de extrema importância para se entender sobre os problemas que podem surgir durante as operações normais (SILVA., 2012). 40 FIGURA 11: Cíclotron Fonte: IPEN Na interação projétil-alvo, por meio de reações nucleares, os elementos químicos do alvo são transformados em isótopos instáveis e radioativos e, portanto, tornam-se emissores de radiação ionizante. Além disso, há a existência de uma fonte de radiação cinco proveniente dos nêutrons secundários produzidos pelo feixe principal de partículas ao incidir sobre o alvo e sobre as estruturas do próprio acelerador quando este está em funcionamento, induzindo, desta forma, a radioatividade em componentes internos da máquina e nas paredes do recinto, que, por sua vez, continuam emitindo radiação mesmo quando o cíclotron não está operando (SILVA., 2012) As vantagens da produção dos radioisótopos em cíclotron e a flexibilidade das condições de radiações, produção de radionuclídeos de alta atividade especifica, livres de carregador, deficientes de nêutrons, decaindo em geral para B+ ou captura eletrônica, que são maneiras ideais em uso para diagnóstico. Exemplos de radionuclídeos produzido em cíclotron (SILVA 2001). TABELA 4: Tipos de Radioisótopos Produzidos em Cíclotron, o Tipo o Tempo De Meia Vida e o Tipo de Decaimento que Cada Elemento Apresenta. Nuclídeo T1/2(h) Decaimento 18F 1,8 B+ 123I 13,3 γ 67Ga 78,3 γ 201Tl 73,1 γ 111In 67,2 γ Fonte: (SILVA 20012). 41 VI. TIPOS DE GERADORES6.1 Geradores Cromatográfico que utiliza Coluna de Alumina A técnica está baseada na diferença entre o coeficiente de distribuição do molibdato e pertecnetato no óxido de alumínio. O íon molibdato é fixado na alumina e quando mistura com solução salina, ela retira o pertecnetato, o que resulta na separação dos ânions. Esta técnica é a mais adequada para separar o 99MTc do 99Mo, quando o molibdênio é obtido como um produto de fissão do 235U (MORAIS 2005). 6.1.2 Gerador de Sublimação Desde a descoberta do tecnécio, por Perrier e Segre, estudou-se a volatilidade do óxido de tecnécio ( Tc2 O7 ) e eles demonstraram que a técnica de sublimação pode ser utilizada para separar o tecnécio do rênio ou do molibdênio. Mas são Robson e Boyd que explicamcam a diferença de volatilidade entre o óxido de molibdênio e o heptóxido de tecnécio e a utilização desta técnica para preparação do 99mTc como fonte para a Medicina Nuclear (MORAIS 2005). 6.1.3 Gerador de Extração por Solvente Quando o tecnécio esta junto com o molibdênio numa mistura de pH neutro, o tecnécio é extraído por solventes orgânicos como álcoois, cetonas ou aminas, quando o pH é alcalino, o tecnécio é extraído com cetonas, piridinas ou piperidinas e quando o pH é ácido, o tecnécio é retirado com algumas álcoois. Alem demonstrou que para separar o 99Tc do 99Mo , deve-se utilizar metil etil cetona e que a separação possui eficiência alta (MORAIS 2005). 6.1.4 Gerador Cromatográfico tipo Gel Nesta técnica, uma substância amorfa formada por molibdênio e outro cátion funciona como um trocador de íons. Quando o molibdênio é irradiado formando 99Mo, por decaimento radioativo forma-se o 99mTc que é retirado com solução salina (MORAIS 2005). 42 6.1.5 Características gerais de um Gerador O campo da medicina nuclear teve grande impacto com o desenvolvimento do gerador 99Mo/99mTc. O gerador original foi desenvolvido no Brookhaven National Laboratory (BNL) em 1957, por Walter Tucker e Margaret Greene. O primeiro pesquisador a utilizar 99mTc foi Dr. Claire Shellabarger no BNL em 1960 ( ECKELMAN,1995 ). Somente em 1961, quando o Argonne Cancer Research hospital adquiriu seu primeiro gerador de 99mTc, várias outras instituições iniciaram a utilização deste radionuclídeo, que se tornou rotineira a partir do final dos anos 60, experimentando desde então um crescimento exponencial . A partir de 1966, os geradores de 99mTc passaram a ser produzidos e distribuídos, e nesta época foi desenvolvido um gerador encapsulado e esterilizado por E. R. Squibb e Sons. Desde então, o uso de 99mTc tornou-se comum e uma variedade 7 compostos marcados, foram desenvolvidos para aplicação na medicina nuclear. (ECKELMAN,1995). A partir deste ano o IPEN vem produzindo geradores cromatográficos em coluna de alumina, utilizando o molibdênio obtido por fissão do 235U importado do Canadá. Atualmente, sete tipos de geradores são oferecidos à classe médica, com atividades de 99mTc de 9,25 até 74 GBq ( 250 mCi até 2000 mCi ) (NIETO,1998). Durante o período de 1956 a 2006, o monopólio de produção de radioisótopo pertenceu, por lei, à comissão nacional de energia nuclear. A partir do ano de 2006 foi flexibilizado o monopólio para a produção de radionuclídeos de meia vida curta, o que inclui aqueles utilizados em medicina nuclear como, por exemplo, o 18F e o 99mTc. O IPEN produz e comercializa geradores de 99Mo/99mTc e os distribui a todos os serviços de medicina nuclear do Brasil. A embalagem do gerador contém 13 frascos com vácuo, 13 frascos de solução salina isotônica (SANTOS-OLIVEIRA, 2008). 43 FIGURA 12: Gerador Fonte. IPEN O tradicional sistema gerador cromatográfico que utiliza 99Mo oriundo da reação nuclear 235U, adsorvido em óxido de alumínio, constitui o principal método atualmente empregado para obtenção de 99mTc. Esta técnica envolve a eluição do pertecnetato (99mTcO4) com solução salina. O 99Mo (elemento pai) é retido numa substância inerte, como alumina, decaindo para o 99mTc (elemento filho), sendo então, separado com cloreto de sódio, sob a forma de pertecnetato de sódio (Na 99mTcO4-). Nesse método o 99mTc é separado com elevada eficiência (> 90%), com excelente perfil de eluição , é de fácil operação e manuseio, além de requerer pouca massa de alumina para a adsorção, devido à alta atividade específica do 99Mo, constituindo assim a técnica mais adequada de separação do 99mTc pelo 99Mo, quando este é obtido como um dos produtos da fissão do 235U. O tecnécio-99m é produzido na forma de pertecnetato 99mTcO4, que não se liga à coluna de alumina, e assim pode ser eluído facilmente com uma solução salina (solução de NaCl). Após uma eluição uma nova retirada com atividade máxima só poderá ser realizada aproximadamente 24 horas (SANTOS-OLIVEIRA, 2008). Antes dos geradores serem comercializados eles devem passar por um controle de qualidade, certificando que este atende aos requisitos necessários para a aplicação médica. Além do controle antes da comercialização, cada instituição deve realizar testes de controle de qualidade, alguns deles são o de pureza radionuclídica, que analisa a quantidade de outros 44 radionuclídeos no eluato. No caso do gerador de 99Mo/99mTc, o contaminante mais comum é o próprio 99Mo (SANTOS-OLIVEIRA, 2008). 6.2 Funcionamento do Gerador Vários sistemas de geradores foram explorados no decorrer dos anos. O gerador mais importante e utilizado na medicina nuclear é o gerador de 99Mo / 99mTc Após a produção de 99Mo ele é quimicamente purificado e passa por uma coluna de troca aniônica composta de alumínio ( Al3 O2 ). A coluna carregada é colocada num invólucro de chumbo, com tubos inseridos nas extremidades da coluna para permitir sua eluição. O gerador de 99mTc trata-se de um invólucro blindado que contém 99Mo radioativo dentro de um frasco selado. Este 99Mo é utilizado, pois a partir do seu decaimento pode ser gerado o 99mTc .O gerador deveria ser trocado semanalmente, para que o serviço de medicina nuclear não trabalhe com geradores de alta atividade inicial. Porém isto depende da demanda de cada serviço, pois existem geradores com atividade de 250 mCi até de 2000 mCi, que são utilizados conforme sua necessidade (ARAÚJO, 2005). O gerador consiste de um pequeno frasco contendo 99Mo radioativo diluído em alumina (Al2 O3). Como o 99Mo ao decair gera 99mTc , logo o frasco contém molibdênio misturado com tecnécio. Para retirar o 99mTc do gerador, utiliza-se um frasco com solução salina para que se misture ao frasco gerador e consiga remover o 99mTc . O frasco com solução salina é colocado na entrada do gerador onde há uma agulha curta e fina, que serve para a retirada da solução salina, e outra agulha mais longa para que o ar entre no frasco. Na saída do gerador é colocado outro frasco com vácuo. A solução então irá circular devido a diferença de pressão, por uma tubulação muito fina até a coluna de molibdênio e agregar o 99mTc e assim, chegar pela tubulação de saída até o frasco com vácuo. ´´ Como o frasco contém 99mTc , após a eluição, ele deve ser blindado para proteção do trabalhador. Após um período de crescimento ideal (aproximadamente 24 horas), o gerador pode ser novamente eluído com rendimento teórico máximo de 99mTc (ARAÚJO, 2005) A cada dia, uma atividade menor de 99mTc é eluída devido ao próprio decaimento do elemento pai. N Geradores que demoram a chegar ou que não foram eluídos por muito tempo, podem apresentar uma quantidade significante de99Tc no eluato. O que pode prejudicar na marcação dos fármacos já que não se comporta quimicamente da mesma forma que o 99mTc .Os radiofármacos que se destinam ao diagnóstico clínico efetuado em câmara cintilográfica (gama-câmara) têm na sua composição um radionuclídeo emissor de radiação gama. Nesse 45 caso, é preferível que o radionuclídeo incorporado no radiofármaco não emita radiação beta, uma vez que esse tipo de radiação apenas serviria para aumentar a dose de radiação absorvida pelo paciente; além de provocar degradação de imagem devido à energia das partículas beta, estabilidade. (ARAÚJO, 2005) FIGURA 13: Funcionamento do Gerador 99Mo/99mTc Fonte: IPEN 46 VII. TIPOS DE IMPUREZA 7.1 Pureza Radioquímica A presença de tecnécio em qualquer outra forma química além do Na 99mTcO4 será considerada como impureza radioquímica, pois interfere diretamente no processo de marcação dos fármacos, provocando um aumento da dose de radiação no paciente e um empobrecimento da qualidade das imagens(THRALL et al .,2003). Cada radiofármaco possui uma pureza radioquímica em torno de 90%. A presença dessas impurezas tem origem na decomposição do radiofármaco, pH, presença de agentes oxidantes ou redutores. No eluato, a valência desejável do 99mTc 7+ , na forma de pertecnetato (TcO4-). A padronização é feita pela United States Pharmacopeia (USP), e estabelece que no mínimo 95% do 99mTc presente no eluato esteja na valência 7+ . Para melhor entender essa característica deve-se pensar que se 5% da atividade do 99mTc deve permanecer livre na forma de pertecnetato de sódio, os outros 95% correspondem a pureza radioquímica desejável, não havendo outras impurezas (THRALL et al .,2003). 7.2 Pureza Radionuclídica O único radionuclídeo desejado no eluato do gerado 99Mo/99mTc é o 99mTc, qualquer outro radionuclídeo presente na amostra e considerado impureza raionuclídica. A pureza radionuclídica pode ser verificada pela determinação da energia e tipo de radiações emitidas pelo radiofármaco (THRALL et al., 2003). A determinação do 99Mo, considerado uma impureza radionuclídica, é importante para prevenir exposição desnecessária do paciente à radiação beta, um aumento da dose absorvida de radiação devido à meia vida relativamente longa 66hs, e a degradação da imagem devido à radiação gama com energia de 740 keV, contribuindo para um diagnóstico inadequado. A quantidade de 99Mo no eluato é sujeita a limites estipulados pela NCR4 ( Nuclear Regulatory Commission ) e deve ser testada em cada eluição. Talvez a forma mais fácil e mais utilizada de fazer este teste seja tirar proveito de sua energia de 740 e 780 KeV dos fótons de molibdênio, fazendo uma contagem de duplo pico. O eluato é colocado num recipiente de chumbo com espessura suficiente para barrar os fótons de 140KeV do 99mTc, bloqueando apenas 50% dos fótons do 99Mo (THRALL et al., 2003). 47 Ajustando o calibrador de dose para o radionuclídeo 99Mo pode ser feita uma estimativa da atividade em µCi na amostra. A medida da atividade de 99mTc é feita sem blindagem, e então a relação entre o 99Mo e o 99mTc pode ser calculada (THRALL et al., 2003). O limite permitido pela NCR é de 0,15µCi de 99Mo para cada 1mCi de 99mTc na dose administrada ao paciente, como a meia vida do 99Mo é maior que a do 99mTc, esta razão aumenta com o tempo, isto raramente constitui um problema, mas se a leitura inicial mostrar valores de 99Mo próximo as limites máximo permitido, a dose a ser fator de crescimento calculado matematicamente. Do ponto de vista prático, a atividade do 99Mo pode ser adotada como fixa e calculado o decaimento do 99mTc (THRALL et al., 2003). 7.3 Pureza Química Outras impurezas não radionuclídicas também podem estar presentes no radiofármaco. A pureza química é a fração de material na forma química desejada, esteja ou não marcada. As impurezas químicas têm origem na degradação do produto ou adição inadvertida antes, durante ou após a marcação destacando-se a presença em excesso de íons de A12 O3. Este controle de qualidade visa avaliar a presença de da alumina da coluna (A12 O3). Para geradores de fissão a concentração máxima de alumina permitida 10µg/ml. Um teste colimétrico utiliza o ácido aurinotricarbolixílico. Areação para uma amostra proveniente do eluato. Os níveis aceitáveis são quando a cor do eluato é menos intensa que a cor padrão. A comparação é feita visual e qualitativa, e não se usa avaliação quantitativa (THRALL et al., 2003). 7.4 Controle de Qualidade Radionuclídica Para a realização do controle de impureza radionuclídica, um procedimento que pode ser aplicado no próprio SMN é o método de atenuação. Nos casos em que o radionuclídeo e potenciais contaminantes emitem radiação gama com energias muito diferentes, pode ser usada uma técnica de triagem simples. Um exemplo é a determinação de 99Mo no eluato de um gerador de 99mTc (FRIER, 2000). Inicialmente, são efetuadas as medidas das atividades do eluato e da radiação de fundo, ajustando o activímetro para o canal do 99mTc. Depois o activímetro é ajustado para o 48 canal correspondente ao 99Mo. O eluato é colocado em uma blindagem de chumbo de seis mm de espessura, suficiente para atenuar 100% dos fótons de 140 keV do 99mTc e bloquear cerca de 50% dos fótons de 740 keV do 99Mo (FERREIRA et al, 2008; ANDRADE e LIMA, 2008). FIGURA 14 - Blindagem de tecnécio para contagem de molibdênio Fonte: BENCKE, 2001 Observa-se que a determinação do teor de 99Mo utilizando a atenuação com blindagem de chumbo é um método semi- quantitativo para determinação desse contaminante quando comparado ao método analítico por espectrometria gama através da avaliação de espectros de radiação. Entretanto, apesar da utilização de atenuadores não ser um método preciso, é um método fácil, rápido e satisfatório para ser utilizado nos serviços de medicina nuclear, uma vez que a análise por espectrometria gama necessita de um investimento maior do serviço em equipamentos e técnicos especializados (ANDRADE e LIMA, 2008). 7.5 Técnica usada para avaliar pureza Radionuclídica Finalidade: Avaliar a quantidade de 99Mo presente na amostra de 99m Tc para cada eluição do gerador de 99Mo, com um procedimento simples de ensaio, utilizando um calibrador de dose. Este teste deve ser feito a cada eluição do gerador. Essa avaliação é feita de forma automática pelo curiômetro, ou seja, nos resultados apenas comparamos os valores obtidos e demonstramos com calculosa amostragem estudada. 1º Passo: Colocar a canister e sua blindagem sem a eluição no curiômetro. 2º Passo: Colocar o frasco de eluição com a blindagem no canister. 3º Passo: Colocar o frasco de eluição não blindado no curiômetro. 49 Dessa maneira demonstramos na leitura do curiômetro, a porcentagem e calculamos manualmente o quanto de 99Mo está presente na eluição. Segundo a Nuclear Regulatory Commission (NRC), não deve ultrapassar (COSTA et al. 2009). 0,15 µCi 99Mo Equivale 0,15 kBq 99 Mo mCi 99mTc MBq 99mTc 7.6. Técnica usada para avaliar Impureza Radioquímica Finalidade: Avaliar o quanto de impurezas o paciente está recebendo, como 99mTcO (tecnécio livre) e 99mTcO (colóide), e verificar se a quantidade está de acordo com a NCR e a pureza está com um valor aceitável conforme a bula de cada medicamento (COSTA et al. 2009). 1º Passo: Em local reservado, separar as placas cromatográficas e fitas de
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