Anemia hemato

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A anemia é uma das condições mais comumente diagnosticadas pelos médicos de atenção primária. Em 2010, a prevalência de anemia global foi de 32,9%, ou seja, mais de 2,2 bilhões de pessoas foram afetadas. 1 A Organização Mundial da Saúde (OMS) define anemia como uma contagem de hemoglobina (Hb) inferior a 13 g / L em homens, menos de 12 g / L em mulheres não grávidas e menos de 11 g / L em mulheres grávidas e idosos . A causa da anemia varia de acordo com a idade, sexo e geografia, e a anemia ferropriva é a etiologia mais comum. 1 Para o diagnóstico diferencial, é útil classificar o tipo de anemia com base nos índices de células vermelhas do Wintrobe, 2que é calculado a partir da contagem de glóbulos vermelhos, concentração de hemoglobina e hematócrito. O volume corpuscular médio (VCM) é calculado a partir do hematócrito (%) × 10 / contagem de eritrócitos (10 6 / μl) e as anemias macrocíticas são definidas como MCV> 100 fL.
Embora anemias macrocíticas não sejam freqüentemente encontradas por clínicos gerais, um relato de um grupo de prática familiar encontrou macrocitose em 2% a 4% dos pacientes, 3 e um estudo de 1784 idosos selecionados aleatoriamente em casa encontrou macrocitose em 6,3% dos homens e 3,3% das mulheres. 4 As causas da anemia em adultos mais velhos são complicadas porque elas geralmente têm múltiplas comorbidades. Segundo o estudo de Stanford, a neoplasia hematológica e a anemia ferropriva foram responsáveis ​​por 22% e 12% dos pacientes idosos com anemia, respectivamente, e a etiologia da anemia permaneceu desconhecida em 35% dos pacientes. 5Com o futuro aumento esperado da população idosa, é provável que o número de casos de anemia macrocítica encontrados por médicos de atenção primária aumente. Assim, esta revisão resume o diagnóstico e tratamento de anemias macrocíticas em adultos.
2 Etiologia
A causa da anemia macrocítica é classificada em uma das seguintes categorias, megaloblástica ou não megaloblástica. A anemia megaloblástica é causada por deficiência ou comprometimento da utilização de vitamina B12 ou folato. A anemia não megaloblástica pode ser o resultado de disfunção hepática, alcoolismo, síndrome mielodisplásica (MDS) ou hipotireoidismo. Causas comuns de macrocitose são diferentes por região e cenário. Por exemplo, em Nova York, 37% dos casos diagnosticados em pacientes hospitalizados estavam relacionados à medicação. 6 A terapia antirretroviral (ART) para infecções pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) representou 13%. 6 Na Finlândia, as causas comuns de anemias macrocíticas foram o alcoolismo (65%) 7e deficiência de vitamina B12 ou folato (28%) 8 em pacientes ambulatoriais com mais de 75 anos de idade.
3 Deficiência de vitamina B12
A deficiência de vitamina B12 é a causa mais comum de anemia megaloblástica. A deficiência de vitamina B12 é causada pela ingestão insuficiente, como nos casos de vegetarianos ou desnutrição, má absorção devido à ausência de fator intrínseco causado por anemia perniciosa ou após cirurgia gástrica, distúrbios congênitos, como deficiência de transcobalamina II ou exposição ao óxido nitroso .
O resultado de um estudo, conduzido no Japão, indicou que a causa mais comum de anemia megaloblástica é a anemia perniciosa (61%), seguida de deficiência de vitamina B12 por gastrectomia (34%), deficiência de vitamina B12 por outras causas (2% ) e deficiência de folato (2%). 9 A vitamina B12 está contida em alimentos de origem animal e a ingestão diária é de aproximadamente 3‐30 μg. A quantidade diária necessária é de aproximadamente 1‐3 μg e, com exceção da obstrução intestinal ou do estômago, ou por ser um vegetariano estrito, a deficiência de vitamina B12 é rara.
A vitamina B12 liga-se ao fator intrínseco secretado pelas células parietais gástricas e é absorvida no íleo terminal. Uma vez absorvida, a vitamina B12 atua como uma coenzima na reação enzimática que produz a metionina a partir da homocisteína. Como resultado, o ácido fólico é convertido em sua forma ativa. Quando a vitamina B12 é deficiente, o ácido fólico ativo também é deficiente. Como resultado, a reação intracelular envolvendo a forma de coenzima do ácido fólico é afetada. Assim, não apenas a vitamina B12, mas também as deficiências de folato prejudicam a síntese de DNA. Como uma grande quantidade de vitamina B12 é armazenada no fígado, são necessários de 5 a 10 anos para que os problemas clínicos se manifestem após uma redução na ingestão ou absorção de vitamina B12. 10
Os sinais e sintomas induzidos pela anemia megaloblástica decorrente da deficiência de vitamina B12 são fadiga, cefaléia, palpitações e dispneia, e sintomas neurológicos, como disestesia e hipoestesia, também podem estar presentes. Em casos graves, ataxia, diminuição da propriocepção e sensação vibratória, coletivamente conhecida como degeneração combinada subaguda, podem estar presentes. Os sintomas neurológicos geralmente não são observados na deficiência de folato. A deficiência de vitamina B12 não leva necessariamente à anemia e macrocitose. Outros sintomas incluem glossite de Hunter e cabelos grisalhos.
Esfregaço de sangue periférico revela anemias macrocíticas e pancitopenia, e neutrófilos hipersegmentados podem estar presentes em casos graves. Alterações megaloblásticas em eritroblastos e metamielócitos gigantes são observadas na medula óssea, resultando de uma diferenciação nuclear comprometida. A análise bioquímica do sangue mostra níveis aumentados de bilirrubina indireta e lactato desidrogenase (LDH) e um nível reduzido de haptoglobina. A deficiência de vitamina B12 é tratada com administração parenteral de vitamina B12, e os níveis hematológicos geralmente retornam ao normal dentro de um mês. Para pacientes com uma diminuição permanente na capacidade de absorver vitamina B12 na dieta, como associada à anemia perniciosa ou gastrectomia total, o tratamento vitalício é necessário.10 Durante a recuperação hematopoiética, uma deficiência de ferro pode se desenvolver. Embora não seja um tratamento estabelecido, recentemente foi relatado que o tratamento oral é eficaz, pois 1% a 5% da absorção de vitamina B12 no íleo terminal é por difusão passiva, que não envolve fator intrínseco. 10
4 anemia perniciosa
A anemia perniciosa é responsável por 20% a 50% da deficiência de vitamina B12 em adultos, 11 e está associada à gastrite autoimune, resultando na destruição das células parietais gástricas e na falta de fator intrínseco associado. 12 A prevalência de anemia perniciosa é estimada em 10-50 por 100.000 pessoas, entre norte-europeus e caucasianos americanos. A prevalência de anemia perniciosa no Japão é rara, 1-5 por 100.000 pessoas, 13em comparação com o Ocidente. A anemia perniciosa é causada pela gastrite atrófica metaplásica autoimune (AMAG), que se manifesta predominantemente no corpo e no fundo do estômago. Na anemia perniciosa, os autoanticorpos das células parietais antigástricas são detectados especificamente contra a bomba de prótons hidrogênio-potássio-adenosina-trifosfatase (H + / K + -ATPase). Helicobacter pylori ( H. pylori ) geralmente não é considerado associado ao AMAG. No entanto, Hershko et al. relataram que H. pylori pode atuar como um desencadeador de AMAG e anemia perniciosa, com base em sua observação de que a prevalência de H. pyloriinfecção foi 87,5% em pacientes com menos de 20 anos de idade. 14 Além disso, uma teoria sobre o evento de iniciação do AMAG é o mimetismo molecular entre os antígenos de H. pylori e a H + / K + −ATPase gástrica. 15
A destruição das células parietais leva à diminuição da produção de ácido e à secreção do fator intrínseco, e os autoanticorpos contra o fator intrínseco inibem a absorção da vitamina B12. Como resultado, a secreção de gastrina de células G antrais aumenta, e a hipergastrinemia induz a proliferação de células da mucosa oxínica, incluindo células semelhantes à enterocromafina e células parietais. 16 As manifestações clínicas são semelhantes às outras deficiências de vitamina B12, mas a anemia perniciosa é algumas vezesassociada a outras doenças autoimunes, como diabetes tipo 1, tireoidite autoimune e doença de Addison. A sensibilidade e especificidade do teste do anticorpo anti-fator intrínseco foram 50% ‐70% e superiores a 95%, respectivamente. 17A sensibilidade e especificidade do teste de anticorpos da célula parietal antigástrica foram mais de 90% e 50%, respectivamente. 18 O tratamento da anemia perniciosa é a administração vitalícia de vitamina B12. Pacientes com anemia perniciosa apresentam alto risco de desenvolver adenocarcinoma gástrico e tumores carcinoides. 19 Fatores de risco significativos para o desenvolvimento de carcinoma gástrico no AMAG incluem a presença de anemia perniciosa, gravidade da atrofia da mucosa, metaplasia intestinal, duração da doença e mais de 50 anos de idade. 16 Exames periódicos do estômago são recomendados para pacientes com anemia perniciosa.
5 Deficiência de folato
O ácido fólico está contido em verduras e produtos de origem animal, como o fígado. O consumo dietético recomendado de ácido fólico para adultos é de 240 μg por dia, e uma ingestão de cerca de 400 μg por dia é necessária para mulheres grávidas ou lactantes. A deficiência de folato pode aumentar o risco de estenose congênita do tubo neural durante a gravidez. O ácido fólico é absorvido no jejuno superior por difusão passiva e absorção ativa. A deficiência de folato é causada por deficiência nutricional (por exemplo, má alimentação, alcoolismo), má absorção (por exemplo, doença celíaca, doença inflamatória intestinal), aumento das necessidades (por exemplo, gravidez, lactação, hemólise crônica) ou medicação (por exemplo, metotrexato, trimetoprim, fenitoína). Porque os níveis séricos de folato flutuam com a ingestão dietética,20 Os pacientes geralmente são tratados com ácido fólico oral se a causa da deficiência de folato for deficiência nutricional ou aumento das necessidades nutricionais.
6 Síndrome Mielodisplásica
A SMD é definida como um distúrbio clonal de células-tronco hematopoiéticas caracterizado por citopenia, mielodisplasia, hematopoiese ineficaz e aumento do risco de progressão para leucemia mieloide aguda (LMA). 21 A prevalência no Japão é de aproximadamente 3 por 100.000 pessoas e está aumentando. Em um estudo com 124 pacientes com 75 anos ou mais, com um VCM elevado (> 95 fL), seis pacientes foram diagnosticados com SMD. 8 A SMD é causada por uma aquisição gradual de mutações oncogênicas. Anormalidades cromossômicas clonais são observadas em 30 a 50% dos pacientes com SMD e mutações gênicas também estão presentes. Com o advento do sequenciamento de próxima geração, mutações somáticas recorrentes em genes envolvidos na regulação epigenética (TET2 , ASXL1 , EZH2 , DNMT3A , IDH1 / 2 ), ARN de splicing ( SF3B1 , SRSF2 , U2AF1 , ZRSR2 ), resposta a danos no ADN ( TP53 ), a regulação da transcrição ( RUNX1 , BCOR , ETV6 ), e a transdução de sinal ( CBL , NRAS , JAK2 ) foram identificados em pacientes com SMD. 22Pacientes com SMD podem apresentar anemia, sangramento devido a trombocitopenia e infecção ou febre devido a neutropenia. O exame do sangue periférico revela citopenia resultante de hematopoiese ineficaz. A SMD é classificada de acordo com o sistema de classificação da OMS, baseado em uma combinação de características morfológicas, imunofenotípicas, genéticas e clínicas. Os tratamentos são selecionados com base no subtipo de SMD e na idade do paciente. Pacientes com menos de 55 anos de idade com insuficiência grave da medula óssea ou com alto risco de desenvolvimento de LMA podem receber transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. No entanto, os doentes com mais de 65 anos de idade ou doentes com doenças de baixo risco são geralmente tratados com cuidados de suporte,
7 alcoolismo
O alcoolismo é uma causa bem conhecida de anemias macrocíticas. O consumo crônico de mais de 80 gramas de álcool por dia tem efeitos adversos no sistema hematológico. 23 Mesmo antes do desenvolvimento da anemia, aproximadamente 90% dos alcoolistas apresentam macrocitose (VCM entre 100 e 110 fL). 24 O diagnóstico do alcoolismo é muitas vezes difícil, mas o teste de rastreio do alcoolismo de Michigan e os níveis de γ-glutamiltransferase são os dois testes mais sensíveis para detectar o alcoolismo em pacientes com macrocitose. 25 Em pacientes com VCM elevado, pode ser valioso realizar os testes acima, levando em consideração a possibilidade de alcoolismo. A abstinência do álcool retorna rapidamente o MCV elevado26 para níveis normais.
8 Hipotireoidismo
A anemia associada ao hipotireoidismo é geralmente normocítica ou macrocítica. Como o hormônio da tireoide estimula a produção de eritropoietina e afeta a hematopoiese, uma redução na produção do hormônio tireoidiano pode causar anemia.
9 drogas
Muitas drogas causam anemia megaloblástica, prejudicando a disponibilidade celular ou a utilização de ácido fólico ou vitamina B12. Isso pode ser causado por interferência na absorção, transporte de plasma ou liberação de folato ou vitamina B12, competição pela redução de enzimas, inibição do produto final de reações mediadas por co-fator ou destruição física das vitaminas. 27 As drogas comuns que causam macrocitose são hidroxiureia, metotrexato, zidovudina, azatioprina, agentes antiretrovirais, ácido valpróico e fenitoína (Tabela 1 ). 28
Tabela 1. Macrocitose induzida por drogas
Antineoplásico	Antibacteriano
Azatioprina	Sulfametoxazol-trimetoprim
Capecitabina	
Cladribina	Antimalárico
Ciclofosfamida	Pirimetamina
Arabinoside da citosina	
Hidroxiureia	Anticonvulsivo
Imatinibe	Fenitoína
Metotrexato	Primidona
Sunitinibe	Ácido valpróico
5-Fluorouracil	
6 ‐ Mercaptopurina	Anti-inflamatório
Sulfassalazina
Antiviral	
d4T	Antidiabético
Lamivudina	Metformina
Valaciclovir	
Zidovudina	Diurético
Trianterene
10 Diagnóstico Diferencial de Anemias Macrocíticas
Uma vez identificada macrocitose, o diagnóstico diferencial deve começar com a determinação dos níveis séricos de vitamina B12 e folato e o exame do esfregaço de sangue periférico (Figura 1 ). As células macrocíticas são glóbulos vermelhos maiores que o núcleo de um pequeno linfócito. Embora a presença de macro-ovalócitos, anisocitose e neutrófilos hipersegmentados sugiram anemia megaloblástica associada à deficiência de vitamina B12 ou folato, essas anormalidades morfológicas também podem ser observadas na SMD ou em desordens induzidas por drogas na síntese de DNA. Menos comumente, a anemia macrocítica com a morfologia semelhante resulta de distúrbios hereditários da síntese de DNA, como a síndrome de Lesch-Nyhan e a deficiência de transcobalamina.
Se os níveis séricos de vitamina B12 forem <200 pg / mL, a deficiência de vitamina B12 é muito provável. 29 Se os níveis séricos de vitamina B12 forem> 300 pg / mL, a deficiência de vitamina B12 é improvável. 12 No entanto, deve-se notar que estudos recentes mostram valores normais ou valores falsamente elevados de vitamina B12 em muitos pacientes com anemia perniciosa quando os métodos imunoenzimáticos atuais são usados. 30Se os níveis séricos de vitamina B12 estiverem entre 200 e 300 pg / mL, o teste do metabólito deve ser reservado para os pacientes com maior probabilidade de ter deficiência de vitamina B12; no entanto, a medição do ácido metilmalônico (MMA) não é coberta pelo seguro no Japão. As concentrações séricas de homocisteína, bem como as concentrações séricas de MMA, são elevadas na deficiência de vitamina B12, enquanto que apenas a homocisteína é elevada na deficiência de folato. 31 Se o nível sérico de folato é> 4 ng / mL, a deficiência de folato pode ser efetivamente descartada, e um nível sérico de folato <2 ng / mL é diagnóstico para deficiência de folato. A deficiência combinada de vitamina B12 e folato pode ser causada por espru tropical ou enteropatia sensível ao glúten.
Quando a deficiência de vitamina B12 ou folato é descartada, uma contagem de reticulócitos deve ser obtida. Os reticulócitos são eritrócitos não nucleados imaturos. Em geral, aproximadamente 1% dos glóbulosvermelhos são contados como reticulócitos. Se a contagem absoluta de reticulócitos for superior a 100 000 / μl, há suspeita de perda aguda de sangue ou hemólise. Altos níveis de bilirrubina indireta e LDH e diminuição dos níveis de haptoglobina sugerem a presença de anemia hemolítica. Se a hemólise não estiver presente, a perda aguda de sangue deve ser incluída no diagnóstico diferencial. A ausência de reticulocitose sugere a possibilidade de alcoolismo, disfunção hepática, hipotireoidismo ou SMD. Células alvo macrocíticas são comumente vistas em esfregaços de sangue periférico em doença hepática,
O MCV extremamente alto (> 130 fL) restringe o diagnóstico diferencial, incluindo o tratamento anti-retroviral para a infecção pelo HIV, o uso de hidroxiureia e a deficiência de vitamina B12 ou folato. 32 Os valores de MCV podem estar falsamente elevados quando há reticulocitose significativa, porque o volume de reticulócitos é alto. 33 Além disso, hiperglicemia, leucocitose acentuada e aglutininas frias causam macrocitose espúria. 20
De importância é a indicação para exames de medula óssea. Isto é recomendado para pacientes com células anormais na circulação sanguínea ou pacientes que não respondem a tratamentos, como reposição de vitaminas.
11 conclusões
Os médicos da atenção primária podem encontrar mais casos de anemias macrocíticas em um futuro próximo do que nas últimas décadas, à medida que a população mais idosa aumenta, porque as anemias macrocíticas geralmente aparecem em pacientes idosos. Embora as anemias macrocíticas tenham muitas etiologias diferentes, a SMD é uma das principais causas de anemias macrocíticas em idosos, e a hematopoiese clonal com mutações somáticas, semelhante à dos pacientes com SMD, foi confirmada em 10% das pessoas com mais de 65 anos de idade distúrbios hematológicos aparentes. 34 Quando a causa da anemia não pode ser determinada, apesar do esforço com testes e procedimentos diagnósticos não invasivos, recomenda-se uma consulta com um hematologista​.