Cap. 2 - INFLAMACAO AGUDA E CRONICA

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INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA 
 V ISÃO GERAL DA INFLAMAÇÃO 
A inflamação é uma resposta fundamentalmente protetora destinada a livrar dos M.O tanto da causa inicial 
da injúria celular quanto das conseqüências de tal injúria.Entretanto, ela pode algumas vezes ser 
inapropriadamente iniciada ou fracamente controlada e é então a causa de injúria tecidual em muitas 
desordens. 
A inflamação é uma reação complexa em tecidos que consiste principalmente nas respostas dos vasos 
sanguíneos e leucócitos que coordenam as reações das proteínas plasmáticas, leucócitos circulantes e os 
macrófagos teciduais para serem recrutados para locais onde são necessários, já que são as principais 
defesas do organismo. 
As reações vasculares e celulares da inflamação são disparadas por mediadores inflamatórios. A inflamação 
pode ser aguda ou crônica dependendo da natureza do estimulo e da efetividade da reação inicial em 
eliminar o estimular ou os tecidos danificados. 
# Inflamação aguda: rápida no inicio e de curta duração, persistindo por horas ou poucos 
dias.Características: exsudação de fluidos e proteínas do plasma (edema) e a migração de leucócitos 
polimorfonucleados (neutrófilos). 
# Inflamação crônica: pode seguir a inflamação aguda ou ser insidiosa no inicio. Longa duração e associada 
a presença de macrófagos e linfócitos, proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e destruição tecidual. 
A inflamação é terminada quando o agente agressor é eliminado. A reação se resolve rapidamente porque os 
mediadores são esgotados e dissipados e os leucócitos têm curtas meias-vidas nos tecidos. Em adição, os 
mecanismos anti-inflamatórios são ativados e servem para controlar a resposta e preveni-lá de causar dano 
excessivo ao hospedeiro. 
A resposta inflamatória é intimamente entrelaçada com o processo de reparo. O reparo se inicia ainda 
durante a inflamação, mas sua conclusão se dá após o fim da injuria. No processo de reparo, o tecido 
injuriado é substituído através da regeneração das células parenquimatosas nativas, pelo 
preenchimento do defeito com tecido fibroso (cicatrização) ou, mais comumente pela combinação 
desses dois processos. 
 INFLAMAÇÃO AGUDA 
É uma resposta rápida do hospedeiro que serve para levar leucócitos e proteínas do plasma, tais como 
anticorpos, para os locais de infecção ou tecido injuriado.Componentes: 
# Alteração no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sanguíneo 
# Mudanças estruturais no microvasculatura que permitem que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam 
da circulação 
# Emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da injúria e sua ativação para eliminar 
o agente agressor. 
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! 
 ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA 
# Infecções (bacteriana, viral, fungica, parasítica) e toxinas microbianas são as causas mais comuns da 
inflamação. Dentre os receptores mais importantes para os produtos microbianos são a família de 
receptores do tipo Toll (TLRs). A ocupação desses receptores dispara vias de sinalização que estimulam 
a produção de vários mediadores. 
# Necrose tecidual de qualquer tipo. Várias moléculas liberadas das células necróticas como acido úrico 
(metabolito da purina), trifosfato de adenosina, uma proteína ligante de DNA( HMGB-1) e mesmo o DNA 
quando ele é liberado no citoplasma e não seqüestrado no núcleo . A hipoxia também é um indutor da 
resposta inflamatória ( resposta mediada HIF-1α). 
# Corpos estranhos. Causam injuria tecidual traumática ou transportam micróbios. 
# Reações imunes (hipersensibilidade). As respostas imunes injuriantes podem ser direcionadas contra 
antígenos próprios, causando doenças autoimunes, ou podem ser reações excessivas contra substâncias ou 
micróbios do ambiente. A inflamação é a principal causa de injúria tecidual nessas doenças. Devido aos 
estímulos para respostas inflamatórias não poderem ser eliminados (tecidos próprios) não poderem ser 
eliminados, as reações autoimunes tendem a ser persistente e dificultar a cura, são associadas com 
inflamação crônica. A inflamação é induzida por citocinas produzidas pelos linfócitos T e outras células do 
sistema imune. 
 REAÇÕES DOS VASOS SANGUÍNEOS NA INFLAMAÇÃO AGUDA 
Exsudato: escape de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido 
intersticial ou cavidades corporais. Fluido extravascular de alta gravidade especifica que indica um 
aumento permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos em uma área de injuria e, portanto, uma 
reação inflamatória. 
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Transudato: fluido com baixo conteúdo protéico (princip. Albumina) pouco ou nenhum material celular e 
baixa gravidade especifica. É um ultrafiltrado do plasma que resulta de desbalanço osmótico ou hidrostático 
ao longo da parede do vaso sem uma aumento na permeabilidade vascular.Ex. ascite 
O edema denota um excesso de fluido no tecido intersticial ou cavidades serosas; ele pode ser ou um 
exsudato ou um transudato. O pus é um exsudato purulento, rico em células mortas, leucócitos e as vezes 
micróbios. 
Mudanças no fluxo e no calibre vascular 
Após a injúria se inicia as mudanças no fluxo e calibre vascular: 
# Vasodilatação. Envolve primeiro as arteríolas e então leva a abertura de novos leitos capilares na área, 
levando ao fluxo sanguíneo aumentado, que é a causa do calor e da vermelhidão (eritema) no local da 
inflamação. A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores, notavelmente a histamina e o óxido 
nítrico (NO), no músculo liso vascular. 
# Permeabilidade aumentada da microvasculatura. Segue a vasodilatação com extravasamento de fluido rico 
em proteína para os tecidos extravasculares. 
# Estase. A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam à lentificação do fluxo sanguíneo, 
concentração de hemácias em pequenos vasos e viscosidade aumentada do sangue. Essas mudanças 
resultam em dilatação dos pequenos vasos que são cheios com hemácias se movimentando lentamente 
→estase → congestão vascular (produzindo vermelhidão localizada). 
# A medida que a estase se desenvolve os leucócitos (princip neutrófilos) se acumulam ao longo do endotélio 
vascular. Ao mesmo tempo as células endoteliais são ativadas por mediadores que expressam níveis 
aumentados de moléculas de adesão. Os leucócitos aderem ao endotélio e depois migram através da parede 
vascular para dentro do tecido intersticial. 
 Permeabilidade vascular aumentada (extravasamento celular) 
# Contração das células endoteliais resultando em espaços interendoteliais aumentados é o mecanismo mais 
comum. É elicitado por histamina, bradicinina, leucotrienos, neuropeptideo substância P e outros 
mediadores químicos. É a chamada resposta transitória imediata pois ocorre rapidamente após a exposição 
e é de curta duração. Pode ter extravasamento tardio e prolongado por exemplo em queimaduras. 
# Injúria endotelial resultando em necrose da célula endotelial e desprendimento. Ex queimaduras. 
# Transporte aumentado de fluidos e proteínas, transcitose, através da célula endotelial. Pode envolver 
canais consistindo em vesículas e vacúolos não revestidos interconectados , organelas vesiculovacuolares. 
Induzida por VEGF. 
Respostas dos vasos linfáticos 
O sistema linfático filtra e policia os fluidos extravasculares. Na inflamação o fluxo da linfa é aumentado e 
ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido a permeabilidade vascular aumentada. Eles 
também proliferam durante a inflamação para lidar com a carga aumentada. Os linfáticos podem se tornar 
secundariamente inflamados (linfangite), como podem os linfonodos de drenagem (linfadenite). Os 
linfonodos inflamados frequentemente são aumentados por causa da hiperplasia dos folículos linfóides e 
números aumentados de linfócitos e macrófagos → linfadenite reativa ou inflamatória. 
REAÇÕES DOS LEUCÓCITOS NA INFLAMAÇÃO 
Os leucócitos mais importantesna inflamação crônica são os capazes de fagocitar, neutrófilos e macrófagos. 
Os leucócitos também produzem fatores de crescimento que ajudam no reparo. 
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Quando fortemente ativados os leucócitos podem induzir dano tecidual e prolongar a inflamação, pois os 
produtos dos leucócitos destroem os micróbios e tecidos necróticos também podem danificar os tecidos 
normais dos hospedeiros. 
Recrutamento dos leucócitos para os locais de infecção e injuria 
A jornada dos leucócitos da luz dos vasos para o tecido intersticial, chamada de extravasamento pode ser 
dividida: 
# Adesão do leucócito ao endotélio. Devido ao fluxo sanguíneo se lentificar no principio da inflamação 
(estase), as condições hemodinâmicas mudam e mais leucócitos assumem uma posição periférica ao longo 
da superfície endotelial. Esse processo de resdistribuição dos leucócitos é a marginalização. Leucócitos 
individuais depois filas de leucócitos aderem transitoriamente ao endotélio, se desligam e se ligam 
novamente rolando até o repouso , onde elas aderem firmemente. 
Secreção de citocinas induz ao aumento da adesão dos leucócitos. As interações iniciais de rolamento são 
mediadas pelas selectinas (expressão regulada pelas citocinas). L-selectina(leucócitos), E-selectina 
(endotélio), P-selectina (plaquetas). Os macrófagos teciduais, mastócitos e células endoteliais que 
encontram os tecidos mortos ou micróbios respondem secretando varias citocinas como TNF, IL-1 e 
quimiocinas. 
A firme adesão é mediada pela família integrinas. TNF e Il-1 induzem a expressão endotelial de ligantes 
para as integrinas. A combinação da expressão de ligantes de integrinas induzida por citocinas no endotélio 
e ativação das integrinas nos leucócitos resulta em forte ligação mediada pelas integrinas dos leucócitos ao 
endotélio no local da inflamação. 
# Migração do leucócito através do endotélio: chamada de transmigração ou diapedese, ocorre 
principalmente nas vênulas pós-capilares. As células migram em direção ao gradiente quimiotático criado 
pelas quimiocinas e se acumulam no local extravascular. Os leucócitos são retidos nos locais onde são 
necessários. 
# Quimiotaxia dos leucócitos. Locomoção originada ao longo de um gradiente químico. Quimioatraentes 
exógenos mais comuns são os produtos bacterianos e os endógenos: citocinas, componentes do sistema 
complemento (C5a),metabólitos do ácido araquidônico (leucotrieno B4). Todos esses agentes se ligam a 
receptores específicos ligados a proteína G transmembrana da superfície de leucócitos → ativação de 
segundos mensageiros → aumentam o cálcio citosólico → quimioatração. 
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Na maioria das inflamações agudas os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as 
primeiras 6-24horas sendo substituídos pelos monócitos em 24 a 48 horas. Após a entrada nos tecidos, os 
neutrófilos tem vida curta, elas entram em apoptose e desaparecem em 24 - 48 horas. Os monócitos não 
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somente sobrevivem por mais tempo, mas podem proliferar nos tecidos e então se tornar a população 
dominante nas reações inflamatórias crônicas. 
Reconhecimento dos microorganismos e tecidos mortos 
Os leucócitos (neutrófilos e macrófagos) mesmo tendo sido recrutados para locais de inflamação precisam 
ser ativados para exercerem suas funções. Os leucócitos expressam vários receptores que reconhecem o 
estimulo externo e liberam os sinais ativadores. 
# Receptores para produtos microbianos: receptores do tipo Toll (TLRs) reconhecem componentes de 
diferentes tipos de micróbios. Eles estão presentes na superfície celular e nas vesículas endossômicas dos 
leucócitos, sendo capazes de reconhecer produtos extracelulares e micróbios ingeridos. 
# Receptores acoplados a proteínas G encontrados em neutrófilos, macrófagos, e na maior parte de outros 
tipos de leucócitos reconhecem pequenos peptídeos bacterianos contendo resíduos de N-formilmetionil. 
Outros receptores acoplados a proteína G reconhecem as quimiocinas, C5a e mediadores lipídicos (incluindo 
fator ativador de plaqueta, prostaglandinas e leucotrienos que são produzidos em resposta aos micróbios e a 
injuria celular. A ligação dos ligantes, tais como produtos microbianos e mediadores, aos receptores 
acoplados a proteína G induz a migração de células do sangue através do endotélio e produção de 
substâncias microbicidas pela ativação do burst respiratório. 
# Receptores para opsoninas: os leucócitos expressam receptores para proteínas que recobrem os micróbios. 
O processo de revestimento de uma partícula para ser alvo de ingestão é a opsonização. As substâncias que 
fazem isso são as opsoninas. Essas substâncias incluem anticorpos, proteínas do complemento e lectinas. 
# Receptores para citocinas: os leucócitos expressam receptores para citocinas que são produzidas em 
resposta a os micróbios. Ex. IFN-ɣ que é aprincipal citocina ativadora de macrófagos. 
Remoção dos antígenos agressores 
A ativação dos leucócitos resulta de vias de sinalização que são disparadas nos leucócitos, resultando em 
aumento de cálcio citosólico e ativação de enzimas tais como proteína quinase C e fosfolipase A2. 
# Fagocitose 
Envolve três passos seqüenciais (1) reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; (2) 
sua ingestão, formando o vacúolo fagocítico;(3) morte ou degradação do material ingerido. 
O receptor de manose, receptores limpadores scanvenger, receptores para varias opsoninas funcionam para 
ligar-se aos e ingerir os micróbios. O receptor de manose reconhece micróbios, os limpadores reconhecem 
proteínas do LDL que não conseguem mais reconhecer o receptor para LDL. 
# Englobamento 
Partícula se liga ao receptor leucócito → fagossoma → fusão com grânulos lisossômico →fagolisossoma. 
Durante esse processo o fagócito também pode liberar o conteúdo do granulo para dentro do espaço 
extracelular (como enzimas lisossômicas e ERO que são capazes de danificar as células normais e o 
endotélio vascular amplificando os efeitos da injuria inicial). 
A fagocitose de substâncias que danificam a membrana, como cristais de urato, podem danificar a 
membrana do fagolisossoma e também levar a liberação dos conteúdos dos grânulos lisossômicos. 
Defeitos nas funções dos leucócitos 
# Defeitos herdados na adesão dos leucócitos. Defeitos genéticos dos ligantes tipos 1 e 2 na adesão dos 
leucócitos. Causas infecções bacterianas recorrentes. 
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# Defeitos herdados na função do fagolisossoma. Ex. síndrome de Chediak-Higashi, condição autossômica 
recessiva caracterizada por fusão defeituosa dos fagossomas e lisossomas nos fagócitos e anormalidades dos 
melanócitos , células do sistema nervoso e plaquetas. O gene associado a essa doença codifica a proteína 
LYST. 
# Defeitos herdados na atividade microbicida. Doença granulomatosa crônica caracterizadas por defeitos na 
morte bacteriana e torna o paciente suscetível a infecção bacteriana recorrente. Resulta de defeitos 
herdados nos genes que codificam componentes da fagócito oxidase, que gera o radical oxigênio. Ocorre 
uma reação inflamatória rica em macrófagos que tenta controlar a infecção quando a defesa inicial dos 
neutrófilos é inadequada, levando a coleções de macrófagos ativados que englobam os micróbios , formando 
agregados chamados granulomas. 
# Deficiências adquiridas. Decorrentes principalmente da supressão da medula óssea (tumores, radiação, 
sepse, leucemia, diabetes, desnutrição..). 
Na resposta inflamatória aguda existem células residentes no tecido que tem papel importante. Os 
mastócitos e macrófagos teciduais elas estão estacionadas em tecidos reconhecendo rapidamente os 
estímulos injuriantes e iniciando a resposta. Os mastócitos reagem ao trauma físico, produtos da quebra do 
complemento, produtos microbianos e neuropeptideos (liberam histamina, leucotrienos,enzimas e 
citocinas); os macrófagos reconhecem os produtos microbianose secretam a maioria das citocinas 
importantes na inflamação aguda. 
TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA 
A inflamação declina pois os mediadores da inflamação são produzidos em rápidas explosões, somente 
quando o estimulo persiste, tem meias-vidas curtas e são degradados após sua liberação. Os neutrófilos 
também tem meia vida curta e morrem por apoptose dentro de poucas horas após deixarem o sangue. Em 
adição a medida que a inflamação se desenvolve o processo também dispara uma variedade de sinais de 
parada que servem para terminar ativamente a reação. 
Esses mecanismos de terminação ativa incluem uma mudança no tipo do metabólito do ácido araquidônico 
produzido, de leucotrienos pró-inflamatorios a lipoxinas anti-inflamatorias; a liberação das citocinas 
antiinflamatórias , incluindo o fator de crescimento transformador (TGF-β) e a IL-10 de macrófagos e outras 
células; a produção de mediadores lipídicos anti-inflamatórios ( resolvinas e protectinas). Derivados de 
ácidos graxos poli-insaturados e impulsos neurais que inibem a produção de TNF em macrófagos. 
# Morte e degradação 
A morte microbiana é executada largamente por espécie reativas de oxigênio e espécies reativas de 
nitrogênio, derivadas principalmente do NO. Em neutrófilos a rápida oxidação é disparada pelos sinais de 
ativação e acompanha a fagocitose, sendo chamada de explosão (burst) respiratória. Os EROs são produzidos 
dentro do lisossoma onde as substâncias ingeridas são segregadas e as organelas da própria célula são 
protegidas dos efeitos danosos dos ERRO. O sistema H2O2-MPO é o sistema bactericida mais eficiente dos 
neutrófilos. O H2O2 também é convertido em radical hidroxila, outro agente destrutivo muito potente. 
A morte microbiana também pode ocorrer através da ação de outras substâncias dos grânulos dos 
leucócitos. Os grânulos dos leucócitos contêm muitas enzimas como: elastases, defensinas, catelicidinas, 
lisozima, lactoferrina, proteínas básica principal, proteína bactericida que aumenta a permeabilidade. 
Outras respostas funcionais dos leucócitos ativados 
Os macrófagos produzem um número de fatores de crescimento que estimulam a proliferação das células 
endoteliais e fibroblastos e a síntese de colágeno, e enzimas que remodelam os tecidos conjuntivos, 
direcionando o processo de reparo após a injuria. 
Os macrófagos podem ser ativados para realizar diferentes funções- macrófagos classicamente ativados -
respondem aos produtos microbianos e as citocinas das células T, tais como IFN-ɣ , e tem forte atividade 
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microbicida, enquanto os macrófagos alternativamente ativados respodem as citocinas como IL-4 e IL-13 e 
estão envolvido principalmente no reparo tecidual e fibrose. 
Liberação de produtos dos leucócitos e injúria tecidual mediada por leucócitos 
Os leucócitos são importantes causas de injúria as células e aos tecidos normais sob várias circunstâncias: 
# Quando ocorre dano colateral aos tecidos adjacentes 
# Quando a resposta inflamatória é inapropriadamente direcionada ao hospedeiro 
# Quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias usualmente inofensivas. Ex. doenças 
alérgicas. 
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
# Mediadores gerados a partir de células ou proteínas plasmáticas 
# Mediadores ativos são produzidos em reposta a vários estímulos 
# Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores. Ex. TNF estimula a produção de IL-1. 
# Os mediadores podem variar seus alcances de alvos celulares. 
# Uma vez ativados e liberados das células, a maioria desses mediadores tem curta meia-vida. Existe um 
sistema de controle e balanço que regula as ações dos mediadores. 
MEDIADORES DERIVADOS DE CÉLULAS 
Aminas vasoativas: histamina e serotonina 
São armazenadas como moléculas pré-formadas nas células e estão entre os primeiros mediadores a serem 
liberados durante a inflamação. 
Fontes de histamina: mastócitos, basófilos e plaquetas. 
A histamina esta presente nos grânulos dos mastócitos e é liberada pela desgranulação dos mastócitos, em 
resposta a uma variedade de estímulos: injuria física como trauma, frio, calor; ligação de anticorpo aos 
mastócitos,reações alérgicas; fatores do complemento,anafilatoxinas; proteínas liberadoras de histamina 
derivadas de leucócitos; neuropeptídios; citocinas (IL-1 e IL-8). 
Causa dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas. São efeitos vasoativos são 
mediados pela ligação a receptores H1. 
Serotonina esta presente nas plaquetas e em certas células neuroendócrinas. A liberação da serotonina 
(e histamina) das plaquetas é estimulada quando as plaquetas se agregam após o contato com o colágeno, 
trombina, difosfato de adenosina e complexos antígeno-anticorpo. 
Metabólitos do ácido araquidônico: prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas 
Quando a célula é ativada o AA é convertido em prostaglandina e leucotrienos. Esses mediadores lipídicos 
servem como sinais intra ou extracelulares para afetar uma variedade de processos biológicos , como 
inflamação e hemostasia. 
AA é derivado da dieta ou pela conversão do acido graxo linoléico, não ocorre livre nas células é 
esterificado nos fosfolipídios das membranas. Estímulos físicos, químicos ou mecânicos liberam AA da 
membrana fosfolipidica através da ação das fosfolipases, principalmente A2 (sinais bioquímicos para essa 
ativação: aumento cálcio citoplasmático,ativação de cinases). 
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Os mediadores derivados AA são os eicosanóides que são sintetizados por 2 classes de enzimas: ciclo-
oxigenase (geram as prostaglandinas) e lipoxigenases (geram leucotrienos e lipoxinas). Os eicosanóides se 
ligam aos receptores acoplados a proteina G em vários tipos celulares e podem mediar virtualmente cada 
passo da inflamação. 
# Prostaglandinas (PGs). Produzidas pelos mastócitos, macrófagos , células endoteliais e outras células 
envolvidas nas reações vasculares e sistemicas da inflamação. Produzidas pelas COX1 e COX2. As mais 
importantes na inflamação são a PGE2, PGD2 (quimioatraente para neutrófilos), PGF2α,(contração do m.liso 
uterino) PGI2(prostaciclina) e TXA2 (tromboxanos). 
Algumas dessas enzimas tem distribuição tecidual restrita. Ex. plaquetas o principal é tromboxano que é 
potente vasoconstrictor e agente plaquetario; no endotélio vascular o principal é a prostaciclina potente 
inibidor da agregação plaquetaria, vasodilatadora e aumenta a permeabilidade e efeitos quimiotáticos 
dos outros mediadores; PGD 2 e PGE2mastocitos causam vasodilatação e aumentam permeabilidade das 
vênulas formação de edemas. 
As prostaglandinas estão envolvidas na patogenia da febre e da dor na inflamação. A PGE2 é 
hiperalgesica e torna a pele hipersensível ao estimulo doloroso. 
# As enzimas lipoxigenases são responsáveis pela produção de leucotrienos que são secretados 
principalmente pelos leucócitos, são quimioatraentes para leucócitos e também tem efeitos vasculares. 
Os leucotrienos são muito mais potentes do que a histamina em aumentar a permeabilidade vascular e 
causam broncoespasmos. 
# As lipoxinas também são geradas a partir do AA pela via da lipoxigenase, mas ao contrario das 
prostaglendinas são inibidores da inflamação. Leucócitos,particularmente neutrófilos , produzem 
intermediários na síntese de lipoxina e estes são convertidos em lipoxinas pelas plaquetas através da 
interação com os leucócitos. Elas inibem o recrutamento dos leucócitos e os componentes celulares da 
inflamação. Elas inibem a quimiotaxia e a adesão dos neutrófilos ao endotélio. Papel na resolução da 
inflamação. 
Muitos fármacos anti-inflamatorios agem inibindo a síntese de eicosanóides. 
# Inibidores da ciclo-oxigenase. São os AINEs. Eles inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2. A COX-1 é 
constitutiva, fazendo parte da resposta homeostática e inflamatória. Enquanto que a COX-2 gera 
prostaglandinas que estão envolvidas somente naresposta inflamatória. De acordo com essa hipótese os 
inibidores seletivos de COX-2 não deveriam ter a toxicidade dos inibidores COX-1, entretanto, esses 
medicamentos aumentam o risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, pois inclina o balanço em 
direção ao tromboxano e promove a trombose vascular. 
# Inibidores de lipoxigenase. São úteis no ttt de asma. Ex. zileuton 
# Corticosteroides. Potentes antiinflamatórios que podem agir pela redução da transcrição de genes que 
codificam COX-2, fosfolipase A2 , citocinas pro-inflamatórias ( IL-1 e TNF) e iNOS. 
# Óleo de peixe. Ácidos graxos poli-insaturados são excelentes substratos para a produção de lipídios anti-
inflamatorios, as resolvinas e protectinas. 
Fator ativador de plaquetas 
PAF é outro mediador derivado de fosfolipídios. Pode ser secretado pelas plaquetas, 
mastocitos,basófilos,neutrófilos,macrófagos e células endoteliais. Causa vasoconstricção e 
broncoconstricção e , em baixas concentrações induz a vasodilatação e aumento na permeabilidade vascular 
com uma potencia 100 a 1000 vezes maior do que a histamina. Também causa aumento na adesão dos 
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leucócitos ao endotélio, quimiotaxia, desgranulação, explosão oxidativa e auxilia na síntese de 
eicosanoides. 
Espécies reativas do oxigênio 
Os radicais livres derivados do oxigênio podem ser liberados extracelularmente dos leucócitos após a 
exposição a micróbios, quimiocinas e imunocomplexos ou em seguida ao estimulo fagocitico. Sua produção 
é dependente da ativação do sistema NADPH oxidase. O anion superoxido O2- , peróxido de hidrogênio 
H2O2 e o radical hidroxila OH. são as principais espécies produzidas dentro das células e o superoxido se 
combina com NO para formar espécies reativas de nitrogênio. A liberação extracelular desses mediadores 
leva a amplificação da resposta inflamatória. 
# Dano celular endotelial, com resultante aumento na permeabilidade vascular. 
# Injurias a outros tipos celulares (cel parenquimatosas, hemácias) 
# Inativação de antiproteases, tais como α-1-antitripsina. Levando a atividade da protease não 
bloqueada,com destruição aumentada da matrix extracelular. 
Substâncias antioxidantes: superóxido desmutase, catalase, glutationa peroxidase, transferrina e 
ceruloplasmina. 
Óxido nítrico 
Liberado pelas células endoteliais, macrófagos e alguns neurônios no cérebro. Causa vasodilatação. 
Devido a baixa meia vida só age próximo as células onde é produzido. É sintetizado a partir de L-arginina 
pela enzima oxido nítrico sintetase (NOS). Tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e induzida 
(iNOS). eNOS e nNOS são constitutivas sendo ativadas pelo aumento de cálcio citoplasmático. A iNOS é 
induzida quando macrófagos e outras células são ativadas pelas citocinas(TNF) ou produtos microbianos. 
NOS tem ação dupla: (1) relaxa o músculo liso vascular e promove a vasodilatação, contribuindo para a 
reação vascular (2) inibidor do componente celular das respostas inflamatórias .O NO reduz a agregação e 
adesão plaquetária, inibe várias características da inflamação induzida pelos mastócitos e inibe o 
recrutamento de leucócitos. (acredita-se que seja um mecanismo endógeno para controle das respostas 
inflamatórias). 
O NO e seus derivados são microbicidas e, assim, o NO é um mediador da defesa do hospedeiro contra a 
infecção. (ele se converte em radicais livres para essa função). 
Citocinas na inflamação 
São proteínas produzidas por muitos tipos celulares que modulam a função de outros tipos celulares. 
CITOCINAS PRINCIPAIS FONTES AÇÕES INFLAMAÇÃO
INFLAMAÇÃO AGUDA
TNF Macrófagos,mastocitos, 
linfócitos T
Estimula a expressão das moléculas de adesão 
endotelial e secreção de outras citocinas; 
efeitos sistêmicos. Ativação endotelial. A 
produção sustentada de TNF contribui para 
caquexia pois promove a mobilização de 
lipídios e proteínas para suprimir apetite.
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Constituintes lisossômicos dos leucócitos 
Neutrófilos e monócitos contêm grânulos lisossômicos, que quando liberados, podem contribuir para a 
resposta inflamatória. Os neutrófilos tem dois tipos principais de grânulos: os grânulos menores específicos 
lisozimas, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogenio, histaminase e fosfatase alcalina. 
Grânulos maiores azurofilicos ou primários contêm mieloperoxidase, fatores bactericidas, hidrolases acidas, 
proteases neutras. Essas proteases nocivas, são mantidas sobre controle por um sistema de antiproteases 
no soro e fluidos teciduais. 
Neuropeptídeos 
São secretados por nervos sensoriais e vários leucócitos tem participação na iniciação e propagação de uma 
resposta inflamatória. Ex. substância P e neurocinina A. A substância P participa da transmissão de sinais 
da dor, regulação da pressão sanguinea, estimulação da secreção em células endócrinas e aumento da 
permeabilidade vascular. Também podem produzir outras moléculas pró-inflamatorias. 
MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
Sistema complemento 
Consiste em mais de 20 proteínas e funciona tanto para a imunidade inata quanto adaptativa na defesa 
contra patógenos microbianos. 
As proteínas do complemento ficam inativas no plasma quando elas são ativadas tornam-se enzimas 
proteolíticas que degradam outras proteínas do complemento formando uma cascata enzimática de 
amplificação. O passo crítico da ativação do complemento é a quebra de C3. Essa quebra pode ser por três 
vias: (1) via clássica, C1 se fixa ao anticorpo (IgM ou IgG) que esta ligado ao antígeno;(2) via 
alternativa,disparada pelas moléculas da superfície bacteriana, endotoxina, LPS,veneno, na ausência de 
anticorpos;(3) via de lectina,lectina do plasma ligante de manose se liga a carboidratos nos micróbios e 
ativa diretamente C1. Qualquer dessas vias leva a ativação de C3 convertase que quebra o C3 em C3a e C3b. 
o C3a é liberado e o C3b se torna fortemente ligado a célula onde o complemento esta sendo ativado. C3b 
→ C5 convertase → C5a e C5b → C5b liga-se últimos componentes (C6-C9) → complexo de ataque a 
membrana MAC. 
IL-1 M a c r ó f a g o s , c é l u l a s 
endote l ia i s e a lgumas 
células epiteliais
Similar ao TNF, maior papel na febre. 
Produção controlada pelo inflamassoma 
(proteases membros da família caspase) 
mutações nesses genes → s índromes 
autoinflamatorias herdadas → febre familiar 
do mediterrâneo. A ativação do complexo 
inflassoma ocorre por cristais de urato na 
gota.
IL-6 Macrófagos e outras células Efeitos sistêmicos (resposta da fase aguda)
Quimiocinas Macrófagos, mastócitos, 
l i n f ó c i t o s T, c é l u l a s 
endoteliais, outros tipos de 
células 
Recrutamento dos leucócitos para o local da 
inflamação, migração das células para os 
tecidos normais.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
IL-12 Cé lu l a s dend r i t i c a s e 
macrófagos 
Produção aumentada de IFN-ɣ ativação dos 
macrófagos (maior habilidade de destruição)
IFN-ɣ Linfocitos T e NK
IL-17 Linfócitos T Recrutamento dos monócitos e neutrófilos
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Funções sistema complemento: 
# Inflamação. Anafilatoxinas (C3a, C5a e C4a) estimulam liberação de histamina dos mastócitos → aumento 
permeabilidade vascular e vasodilatação. O C5a também é potente quimiotáxico e ativador da via da 
lipoxigenase. C3a e C5a são os mediadores inflamatórios mais importantes. 
# Fagocitose. C3b e o iC3b (produto da sua quebra) agem como opsoninas quando fixados na parede 
bacteriana, promovendo a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos, que tem receptores de superfície para 
os fragmentos do complemento. 
# Lise celular. A deposição de MAC nas células torna estas células permeáveis a água e íons e resulta em 
morte das células. 
A ativação do complemento é fortemente controlada por proteínas associadas as células e proteínas 
regulatórias circulantes. 
! 
Sistemas de coagulação e das cininasA inflamação e a coagulação sanguínea frequentemente são interlaçadas, com cada uma promovendo a 
outra.O sistema de coagulação é dividido em duas vias que convergem, culminando na ativação da 
trombina e na formação de fibrina. Leva a formação de um coágulo de fibrina. 
A via intrínseca da coagulação é uma série de proteínas plasmáticas que podem ser ativadas pelo fator XII 
(fator de Hageman), proteína sintetizada no fígado que circula inativa. 
Fator XII + colágeno, membrana basal, plaquetas ativadas → fator XIIa (ativado) →ativação de fatores de 
coagulação e conversão de pré-calicreina em calicreina. 
As cininas são peptidios vasoativos derivados da proteina plasmatica cininogênio, pela ação de proteases as 
calicreinas. Os sistemas cininas- coagulaçao também estao interligados. O fator XIIa → converte pré-
calicreinas em calicreina → essa enzima ativa quebra o cininogenio (precursora plasmatica) → bradicinina 
→ aumenta a permeabilidade vascular, contração do m.liso, dilataçao dos vasos sanguíneos e dor. Ação 
curta pois é rapidamente inativada pela cininase. Qualquer cinina remanescente é inativada pela ECA na 
passagem do plasma pelo pulmão. 
A calicreina é um potente ativador do fator de Hageman, permitindo a amplificação autocatalitica do 
estimulo inicial. Também converte C5 em C5a. 
Ao mesmo tempo que o fator XIIa induz a formação do coágulo de fibrina, ele ativa o sistema 
fibrinolitico.(visando limitar a coagulação por meio da clivagem de fibrina,solubilizando o coagulo de 
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fibrina evitando uma coagulção disseminada). A calicreina assim como o ativador de plasminogenio, quebra 
o plasminogenio , uma proteina do plasma que se liga ao coágulo de fibrina para gerar plasmina → lisa 
coágulos de fibrina, ativar o fator XII e quebra C3. 
O sistema das cininas envolve bradicinina e plasmina 
! 
! 
# Bradicinina, C3a e C5a (mediadores da permeabilidade vascular aumentada), C5a (quimiotaxia), trombina 
(efeitos nas células endoteliais). 
# C3a e C5a podem ser gerados por várias reaçoes: reações imunes, vias alternativas, calicreina, plasmina 
# Fator de Hageman ativado XIIa inicia 4 sistemas: sistema de cininas (cininas vasoativas); sistema de 
coagulação (formação de trombina,que leva a produção de fibrina,propriedades antiinflamatorias); sistema 
fibrinolitico (produz plasmina que degrada fibrina) e sistema complemento (anafilatoxinas e outros 
mediadores. 
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! 
 RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA 
# Resolução completa: é o resultado usual quando a injúria é eliminada ou de curta duração ou quando 
houve pouca destruição tecidual e as células parenquimatosas danificadas podem se regenerar. A resolução 
envolve a remoção dos restos celulares e micróbios pelos macrófagos e a reabsorção do fluido de edema 
pelos linfáticos. 
# Cura pela substituição do tecido conjuntivo (fibrose): chamado de organização. Ocorre após destruição 
tecidual incapaz de regeneração ou quando existe exsudação abundante de fibrina no tecido e cavidades 
serosa. 
# Progressão da resposta para a inflamação crônica. Ex. ulcera péptica, inflamação bacteriana dos 
pulmões. 
PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA 
Alterações morfológicas comuns: dilatação de pequenos vasos sanguíneos , lentificação do fluxo sanguíneo e 
acúmulo de leucócitos e fluido no tecido extravascular. 
Inflamação serosa 
PAPEL NA INFLAMAÇÃO MEDIADORES
Vasodilatação Prostaglandinas, oxido nítrico, histamina
Permeabilidade vascular aumentada Histamina, serotonina, C3a e C5a, bradicinina, 
leucotrienos , PAF, substância P
Quimiotaxia, recrutamento e ativação dos 
leucócitos
TNF,IL-1,quimiocinas,C3a,C5a, leucotrieno, 
produtos bacterianos
Febre IL-1, TNF, prostaglandinas
Dor Prostaglandinas e bradicininas
Dano tecidual Enzimas lisossômicas dos leucócitos, EROs, NO
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Marcada pelo derramamento de um fluido fino que pode ser derivado do plasma ou de secreções das 
células mesoteliais revestindo as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. O acúmulo de liquido nessas 
cavidades é chamado efusão . A bolha na pele resultante de uma queimadura ou infecção viral representa 
um grande acúmulo de fluido seroso, dentro ou imediatamente abaixo da epiderme da pele. 
Inflamação fibrinosa 
Com o aumento na permeabilidade vascular, grandes moléculas, como fibrinogênio, passam pela barreira 
vascular e a fibrina é formada e depositada no espaço extracelular. O exsudato fibrinoso é característico de 
inflamação no revestimento das cavidades do corpo, como meninges, pericárdio e pleuras. Esses exsudatos 
podem ser removidos pela fibrólise e limpos de outros restos pelos macrófagos. Se a fibrina não é 
removida, ela pode estimular o crescimento dos fibroblastos e vasos sanguíneos e levar então a 
cicatrização. Essa conversão dentro do saco pericárdico leva a adelgaçamento fibroso opaco do pericárdio e 
epicárdio na área de exudação e , se a fibrose é extensa, à obliteração do espaço pericárdico. 
Inflamação supurativa ou purulenta: abcessos 
Caracterizado pela produção de grande quantidade de pus ou exsudato purulento consistindo em 
neutrófilos, necrose liquefativa e fluido de edema. Certas bactérias produzem essa supuração e são 
chamadas piogênicas (Ex estafilococos). 
Abcessos são coleções localizadas de tecido inflamatório purulento causados por supuração mantida em um 
tecido, um órgão ou um espaço confinado. São produzidos pelo profundo crescimento de bactérias 
piogenicas dentro de um tecido. Os abcessos possuem uma região central com uma massa de neutrófilos 
necróticos e células teciduais, ao redor zona de neutrófilo preservado e por fora região de dilatação 
vascular e proliferação parenquimatosa e fibroblastica.Pode tornar-se confinado por cápsula e finalmente 
ser substituído por tecido conjuntivo. 
 Úlceras 
Uma ulcera é um defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, que é produzida por 
perda (desprendimento) de tecido necrótico inflamado. Pode ocorrer somente quando a necrose do tecido e 
a inflamação resultante existem em cima ou próximo a superfície. Mais comumente encontrada na mucosa 
da boca, estômago, intestinos ou trato genitourinario e na pele e no tecido subcutâneo das extremidades 
inferiores em pessoas idosas que tem distúrbios circulatórios que predispõem a extensa necrose isquêmica. 
Ex úlcera péptica (fase aguda: infiltração de polimorfonucleados e dilatação vascular; fase crônica:margens 
e bases da úlcera com proliferação fibroblastica, cicatrização, acúmulo de linfócitos,macrófagos e células 
do plasma. 
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! 
Na prática clinica observa-se a necessidade de aumentar a inflamação (Ex gargarejo com sal e água morna) 
ou reduzir a inflamação (Ex. traumas- aplicação de frio; doenças inflamatórias crônicas anti-inflamatorios). 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
É a inflamação de duração prolongada em que a inflamação, injúria tecidual e tentativas de reparo 
coexistem em variadas combinações. Pode se seguir a inflamação aguda ou ser insidiosa(Ex artrite 
reumatóide,aterosclerose, tuberculose e fibrose pulmonar). 
CAUSAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
# Inflamações persistentes por M.O difíceis de erradicar. Geralmente evocam uma hipersensibilidade tipo 
retardada. A resposta inflamatória tem as vezes padrão chamado de reação granulomatosa. 
# Doenças inflamatórias imunomediadas. Nas doenças autoimunes os autoantigenos evocam uma reação 
imune autoperpetuada que resulta em dano tecidual crônico e inflamação . Em outros casos a inflamação 
crônica é o resultado de respostas imunes não reguladas contr micróbios, como na doença intestinal 
inflamatória. As respostas imunes contra substâncias ambientais são responsáveis por doenças alérgicas. 
Essas doenças podem apresentar padrões morfológicos de inflamação aguda e crônica devido a ataques 
repetidos de inflamação. A fibrose pode dominar estágios tardios.# Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos. Ex. silicose e 
aterosclerose. 
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS 
# Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e células plasmáticas. 
# Destruição tecidual induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias 
# Tentativa de cura pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela 
proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogenese) , e em particular, fibrose. 
PARTICIPAÇÃO DOS MACROFÁGOS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
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Quando os macrófagos são inapropriadamente ativados eles causam a destruição tecidual que é uma das 
marcas da inflamação crônica. Na inflamação crônica o acúmulo de macrófagos persiste como resultado do 
recrutamento continuo a partir da circulação e proliferação local até o sitio da inflamação. 
OUTRAS CÉLULAS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
# Linfócitos: 
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA 
É um padrão distinto de inflamação crônica encontrado em um número limitado de condições infecciosas e 
algumas não infecciosas. As reações imunes usualmente são envolvidas no desenvolvimento de granulomas. 
O granuloma é um esforço celular para conter um agente agressor que é difícil de erradicar. Nessa 
tentativa, frequentemente existe uma forte ativação dos linfócitos T levando a ativação dos macrófagos que 
pode causar injúria aos tecidos normais. Ex.tuberculose, sarcoidose, sífilis,brucelose, lepra,beriliose, 
algumas doenças autoimunes(doença de crohn)... 
Um granuloma é um foco de inflamação crônica consistindo em uma agregação microscópica de macrófagos 
que são transformados em células epitelioides, rodeadas por um colar de leucócitos mononucleares, 
principalmente linfócitos e ocasionalmente plasmocitos. Granulomas mais velhos desenvolvem um anel de 
envoltos com fibroblastos e tecido conjuntivo. As células epitelioides se fundem para formar as células 
gigantes. 
# Granulomas de corpo estranho. Se formam em torno de materiais que são grande o suficiente para não 
serem fagocitados por um único macrófago e não insitarem resposta imune ou inflamatória. As células 
epiteloides e gigantes são depositadas na superfície do corpo estranho, que pode ser visto no centro do 
granuloma. 
# Granulomas imunes. São causados por agentes capazes de induzir a resposta imune mediada por células. 
Ex. Mycobacterium tuberculosis → tubérculo →necrose caseosa central. 
! 
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO 
As mudanças sistêmicas associadas com a inflamação aguda é chamada de resposta da síndrome aguda ou 
síndrome da resposta antiinflamatória sistêmica. Essas mudanças são reações a citocinas cuja produçãoé 
estimulada por produtos tais como LPS e por outros estímulos inflamatórios. 
# Febre. Aumento de 1 a 4 ºC .É produzida em reposta aos pirogênios que agem pela estimulação da síntese 
de prostaglandinas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. Os produtos bacterianos, tais 
como as LPS, estimulam os leucócitos a liberar citocinas como IL-1 e TNF que aumentam as enzimas 
(cicloxigenase) que convertem AA em prostaglandinas. No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente 
PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores tais como monofosfato cíclico de adenosina, que 
funciona para manter a temperatura em nível mais alto. Os aines inibem a produção de prostaglandinas. 
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# Proteinas da fase aguda. São as proteínas do plasma, na maior parte sintetizadas pelo fígado que 
aumentam muito suas concentrações plasmáticas durante inflamação. Três das mais bem conhecidas são a 
proteína C reativa, fibrinogênio e proteína sérica amilóide A (SSA). A sintese dessas proteínas pelos 
hepatocitos é regulada pelas citocinas, especialmente IL-6, IL-1 e TNF. 
PCR e SSA → podem agir como opsoninas e fixar complementos. 
SSA→ altera o alvo das lipoproteínas de alta densidade dos hepatócitos para os macrófagos. 
Fibrinogênio→ Se liga as hemácias e as levam a formar pilhas que sedimentam mais rapidamente a uma 
unidade de gravidade do que fazem as hemácias individuais → taxa de sedimentação do eritrócito teste 
para resposta inflamatória sistêmica. 
A produção prolongada de proteínas da fase aguda pode levar a amiloidose secundaria. 
# Leucocitose. Comum principalmente nas infecções bacterianas. Acima de 40000 são elevações extremas 
chamadas de reações leucemoides, porque elas são similares as contagens de leucócitos na leucemia. A 
leucocitose ocorre inicialmente por causa da liberação acelerada das células a partir dos estoques de 
reserva pós-mitotica da medula óssea (causados por citocinas, IL-1 e TNF) e, por este motivo é associada a 
uma eleção no número de mais neutrófilos imaturos no sangue(desvio para a esquerda) . Também induz a 
precursores na medula óssea, causada pela produção aumentada dos fatores de estimulação de colônia. 
Então, a produção de leucócitos pela medula óssea é aumentada para compensar a perda dessas células na 
reação inflamatória. 
A maioria das infecções bacterianas induz um aumento na contagem sanguínea de neutrófilos , 
neutrofilia.As infecções virais causam um aumneto absoluto do número de linfócitos, linfocitose. Nas asma 
brônquica, alergia e infestações parasitarias há um aumento no número absoluto de eosinófilo, eosinofilia. 
Certas infecções (febre tifóide, alguns vírus, riquetsia ,pacientes debilitados CA,tuberculose, alguns 
protozoários) pode causar leucopenia,número reduzido de leucócitos circulantes. 
# Pulso e pressão sanguinea aumentada, suor diminuído, principalmente por causa do redirecionamento do 
fluxo de sangue do leito cutâneo para os leitos vasculares profundos, para minimizar a perda de calor 
através da pele; rigor (tremores), calafrios (busca por calor), anorexia, sonolência e mal-estar, 
provalvemente por causa da ação das citocinas nas células cerebrais. 
# Nas infecções bacterianas graves (sepse) as grandes quantidades de organismos e LPS no sangue estimulam 
a produção de enormes quantidades de várias citocinas, notavelmente TNF e IL-1. Altos níveis de citocinas 
causam coagulação intravascular disseminada, falência cardiovascular e distúrbios metabólicos. 
CONSEQUÊNCIAS DA INFLAMAÇÃO DEFEITUOSA OU EXCESSIVA 
# Defeituosa 
Aumento da susceptibilidade a infecções, já que é um componente central da imunidade inata. Cura 
atrasada de ferimentos,importante na limpeza dos tecidos lesados e inicio do reparo. 
# Excessiva 
Base de muitos tipos de doenças. Alergias, doenças autoimune, doenças de desordem do sistema imune 
( aterosclerose, doença cardíaca isquêmica e Alzheimer). 
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