Sistema imune e proteções presentes no leite materno

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TUTORIA 01 SH3
Problema Central: Manifestações Clínicas Decorrentes da Falta de Leite Materno
Hipóteses
 O leite materno funciona como soro e vacina
A alimentação da mãe levou a manifestação no trato gastrintestinal (TGI) da criança
Termos Desconhecidos
Lactoferrina:ou lactotransferrina, são proteínas presente no leite materno, sobretudo no colostro (primeiro leite) decaindo no decorrer das sucessivas amamentações, é uma proteína com a capacidade de reter átomos de ferro, impedindo que esses sejam associados por bactérias que o usam para seu metabolismo, suprimindo sua capacidade vital.
Lisozima: são proteínas presentes no muco, na saliva, leite, lágrimas, urina, por exemplo, responsáveis por digerir determinados carboidratos de elevado peso molecular, lisando o esqueleto glicosídico do peptideoglicanio, ou seja, a parede celular de bactérias.
Placas de Peyer: As placas de Peyer referem-se a aglomerados de cerca de 10 a 200 nódulos linfoides (GALT-Gastrointestinal Associated Lymphoid Tissue), variante de acordo com a faixa etária, dispostos em uma área oval no lado antimesentérico do intestino e situados na lâmina própria e submucosa de sua porção delgada, sendo mais expressivos e numerosos na região do íleo distal e em pequenos agregados dos folículos isolados no apêndice e no colón.1,3
Suas funções são associadas sobretudo a sua composição microscópica, tomando como base que são constituídas por células do tipo M (microfold), caracterizadas pelas invaginações basais compostas por linfócitos B (circundando os centros germinativos e expressando IgM e IgD), células T auxiliares foliculares, células dendríticas e células apresentadoras de antígenos, como, por exemplo, os macrófagos.1,2,3 As células M são capazes de, por endocitose, captar o antígeno e direcioná-lo aos seus leucócitos constituintes para desencadear a resposta imunológica intestinal, além de mediar a tolerância alimentar pelo transporte transcelular de microbiota, podendo, a partir disso, ser usada como estratégia de imunização oral.
Objetivo 1: Compreender os princípios do sistema imunológico e a resposta imunológica
O sistema imune corresponde a confluência de estruturas e mecanismos de defesas contra patogenicidades, podendo ser classificada em inata e adquirida de acordo suas características.
A imunidade Inata, também denominada de natural ou nativa, corresponde a mecanismos de defesa celulares e bioquímicos presentes no organismo antes mesmo da infecção, estando prontos para resposta imune.
-barreiras fisicas e químicas: como os epitélios e as substancias químicas antimicrobianas produzidas nas superfícies epiteliais 
-proteinas do sangue, incluindo membros do sistema complemento e outros mecanismos de proteção.
Já a imunidade adaptativa refere-se a adquirida mediante a exposição a microrganismos, aumentando em magnitude a casa exposição e tendo como características a alta especificidade de resposta (imunidade especifica), capacidade de memória, aumenta da intensidade de resposta após cada exposição, fazendo recombinação somática de segmentos de genes, por isso a diversidade, sendo os linfócitos os principais representantes. Ela pode ainda ser dividida em humoral e celular.
Imunidade humoral é a mediada pelas moléculas (anticorpos) no sangue que são secretadas por linfócitos B. os anticorpos reconhecem os antígenos, neutralizam sua capacidade de infectar e promovem eliminação através de mecanismos efetores. Anticorpos promovem a fagocitose, ligam-se as células de defesa e desencadeiam uma reposta inflamatória, sendo transportados aos órgãos que possuem mucosa (garantem defesa contra microrganismos ingeridos e inalados) e através da placenta (defesa contra infecções do RN).
Imunidade celular: imunidade mediada por células (linfócitos T). como alguns vírus ou bactérias se proliferam dentro das células do hospedeiro a resposta imune pode ser desencadeada pela destruição desses microrganismos que residem nos macrófagos ou destruição da próprios células infectadas, não pode ser transferido pelo plasma ou soro
Pode ainda ser dividida em ativa ou passiva: Sendo assim, é válido salientar que a imunidade ATIVA é desencadeada pela exposição a um antígeno estranho, por vacina ou infecção, tendo o hospedeiro papel ativo sobre a resposta contra esse antígeno, gerando memória imunológica, nesse caso os linfócitos desse indivíduo que não tiveram contato com determinados antígenos, tomando como base a especificidade, são denominados inativos. Já quanto ao processo de imunização PASSIVA, ocorre uma transferência adaptativa de anticorpos, através do plasma ou soro de indivíduos já imunizados, por exemplo, ou linfócitos do tipo T específicos para o microrganismo como forma de desencadear resistência, conferindo-lhe assim imunidade sem ao menos esse ter sido previamente exposto ao antígeno, porém sem gerar memória.
Sendo os anticorpos, proteínas séricas que se ligam as toxinas e antígenos, corpos que estimulam a produção desses anticorpos ou apenas que se ligam aos linfócitos sem necessariamente desencadear resposta.
-> PRINCIPAIS PROPRIEDDAES DA RESPOSTA ADAPTATIVA
-especificidade e diversidade: resposta é especifica para cada antígeno devido ao fato deles possuírem determinantes antigênicos ou epitopos (que é a parte ligando da molécula do antígeno). Isso se dá porque os linfócitos expressam em suas membranas receptores que conseguem distinguir diferenças entre os epítopos. O repertorio dos linfócitos é o número total de especificidade antigênica dos linfócitos (capaz de discriminar de 107 a 109 antígenos distintos) -> clones com receptores distintos
-Memoria: os receptores secundários a um antígeno são aqueles provenientes de uma segunda exposição, sendo essa resposta mais rápidas, intensas e qualitativamente diferentes da resposta primaria. Isso ocorre porque após o primeiro contato são geradas células de memoria de vida longa.
Expansão clonal: refere-se a multiplicação de células que desempenham resposta imune a um mesmo antígeno, pertencendo assim a um clone, esse aumento de células capazes de responder ao antígeno gera um maior ritmo de defesa
Especialização: refere-se a capacidade de cada anticorpo e célula responder de maneira especifica
Contração e homeostasia: refere-se a diminuição da reposta imunológica com o passar do tempo, é o retorno ao estado basal do sistema imune em que ficam como remanescentes as células de memória, os linfócitos privados desse estimulo sofrem apoptose.
Não reatividade ao própria: é a capacidade do sistema imune de não responder às substancias do próprio organismo, também chamada de tolerância, que se dá, por exemplo, pela supressão dos receptores específicos dos próprios antígenos ou eliminação dos linfócitos autorreativos. A deficiência nesses, leva ao surgimento de doenças auto-imunes, como a AIDS.
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
Fagócitos: têm como função principal e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados (ex: neutrófilo e macrófago). Esse processo ocorre por: 
direcionamento das células aos locais de infecção
Reconhecimento e ativação dos microrganismos
Fagocitose dos microrganimos
Destruição desses ingeridos
Por contato direto de citocinas se comunicam com outras células para desenvolver uma resposta imune.
NEUTROFILOS: leucócitos mais abundantes que medeiam as fases iniciais da resposta inflamatória. Núcleo de 3 a 5 lobulos, sendo o trilobulado a forma mais usual, por isso é denominado polimorfonuclear. O citoplasma é composto por grânulos específicos preenchidos com enzimas como a colagenase, elastase e lisozima, que não coram em corantes ácidos (eosina) ou básicos (hematoxilina), possuem também os grânulos aurofilicos (lisossomos que contem enzimas e outras substancias microbicidas). São sintetizados na medula pelos mesmos precursores dos fagócitos monomorfonucleares, tendo produçãoestimulada pelo fator estimulor de colônia (G-CSF). Não possuem nucléolo nem comatina bem condensada.
FAGOCITOS MONOMORFONUCLEARES
Incluem monócitos e macrofagos. Os macrófagossão amplamente distribuídos pelos tecidos, sendo componente da resposta inata e adaptativa, os de vida longa são derivados do saco vitelínico ou precussores hepáticos fetais que se especializam dependendo do órgão (ex: micróglia, macrófagos pulmonares e células de Kupffer no fígado). A produção é estimulada pelo fator estimulador de colônia no monócito (M-CSF).
Os monócitos são precursores dos macrófagos, sendo impostos por vários grupos, os mais numerosos são os clássicos e identificáveis pela alta expressão de CD14 e nenhuma de CD16 (CD14++CD16), contribuem para o reparo tecidual após leão
Tem como função ingerir e destruir microrganismo e células mortas do hospedeiro (ex: neutrófilos acumulados, células com suprimento sanguíneo interrompido e células injuriadas por lesão) liberar citocinas no endotélio dos vasos para atrair mais monócitos e amplificar a resposta protetora (ataque), funcionam como APCs (células apresentadoras de antígeno) que possuem antígenos e ativam linfócitos T. as citocinas também estimulam angiogenese e fibrose, sendo ativados pelos mecanismos de reconhecimento de moleculas ativadoras pelos receptores de sinalização. A ativação pode ser clássica: macrófagos são ativados por citocinas de células T para atacar microrganismos, ou ativação alternativa: são ativadas para promover reparação e remodelamento tecidual.
MASTÓCITOS: sintetizados na medula e presentes na pele e superfícies da mucosa epitelial, contendo grânulos cheios de histamina e outros mediadores. Fator de citocina de célula tronco 9c-Kit) é essencial para o desenvolvimento desses, estando o citoplasma cheio de grânulos com proteoglicanos que se ligam a corantes básicos. A sua função básica é semelhante a de sentinelas que detectam antígenos e passam a liberar citocinas e outras substancias para desencadear a resposta alérgica e defesa de helmintos e outros microrganismos, tendo alta receptividade aos anticorpos IgE, de forma que são geralmente cobertos por eles.
BASÓFILOS: possuem características similares aos mastócitos, como grânulos que se coram em corante acido, mesmos componentes nos grânulos, possuem receptores de IgE que ligam IgE ou antígenos ligados a esses IgE.
EOSINOFILOS: possuem grânulos ácidos que se ligam a corantes básicos, nesses grânulos possuem enzimas capazes de danificar a parede celular de parasitas e tecidos dos hospedeiros, estando localizados na mucosa do trato respiratório, geniturinário e TGI.
CELULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs): capturam antígenos, direcionam aos linfócitos T e fornecem sinais de proliferação e diferenciação desses linfócitos.
CÉLULAS DENDRÍDICAS: possuem projeções com capacidades fagociticas, são as principais APCs ativadoras de linfócitos T inativos com papel nas respostas inatas a infecção e na ligação das respostas imune e adaptativa. São distribuídos nos órgãos linfoides, epitélios mucosos e parênquima de órgãos. Derivada de células mieloides da medula, tendo maturação dependente de citocina Flt3
A maioria é convencional (recepciona antígeno e migra aos linfonodos e o entregam para os linfócitos T), podem existir também os plasmocitos que reconhecem ácidos nucleicos intracelulares de vírus e produzem proteínas solúveis denominadas interferons tipo I que têm atividade antiviral.
As células dendrídicas foliculares são aquelas que emitem projeções sendo encontradas entre as células B dos folículos linfoides de linfonodos, baço e tec linfoide mucoso, sendo importante para a organização de estruturas dos folículos e para seleção de linfócitos B que secretam anticorpos que se ligam a antígenos.
LINFÓCITOS: único tipo celular da resposta imune adaptativa, expressando receptores para antígenos específicos (T e B):Linfocitos B tem como principais representantes as células B foliculares e as B da zona cortical, tendo maturação na medula e produzindo anticorpos (sabendo-se que ocorre maturação parcial nos baço) e os Linfocitos T com principais representantes os T auxiliares CD4+ e CTLS CD8+, surgem na medula e amadurecem no timo e são encaminhados à corrente sanguínea ao migrar pela membrana basal sinusoidal e encontrar com as células endoteliais, medeiam a imunidade celular. ESSES CD SIGNIFICAM CLUSTER OF DIFERENTIATION, ou grupos de diferenciação, usado para distinguir a linhagem celular ou diferenciação de estágios. Os linfócitos são diferenciados por proteínas expressas na membrana conhecidas como marcadoras, a forma de testar diferentes marcadores mais comum é através de anticorpos que se ligam a esses marcadores. As células B e T maduras são chamadas de linfócitos imaturos. Esses partem dos órgãos linfoides geradores para os periféricos ou secundários onde são ativados por meio do contato com o antígeno, se tornando células efetoras (tem papel de eliminar o antígeno) ou de memoria (medeiam resposta rápida e aumentada em exposições posteriores). Essa ativação é iniciada com a produção de receptores de citocinas e pelas próprias citocinas, após isso é iniciado o período de expansão clonal.
É necessário ressaltar ainda que essas células B e T maduras que nunca tiveram contato com antígeno previamente podem viver por um período de 1 a 3 meses sem exposição, após isso morrem, sendo mantidos de forma geral em por receptores de antígenos e receptores de citocinas, ambos essenciais a sua sobrevivência, considerados em geral como linfócitos pequenos com heterocromatina densa e poucas mitocôndrias, ribossomos e lisossomos, mas sem organelas especializadas, estando no estagio G0 do ciclo celular, até serem ativados são mantidos em um estado de proliferação homeostática (quantidade que morre é reposta pelos que saem da medula e do timo. Os linfócitos de memoria e os imaturos são denominados de repouso porque não se dividem nem exercem ação efetora.
LINFÓCITOS EFETORES: são os linfócitos imaturos ativados que produzem moléculas capazes de eliminar antígenos. Quando do tipo T podem ser CTLs (citotóxicos) ou auxiliares e do tipo B são geralmente plasmócitos (secretam anticorpos). As CTL possuem grânulos que destroem células infectadas ao liberar proteínas. Plasmoblastos são os precursores dos plasmócitos, caracterizados por possuírem cromatina no núcleo semelhante a uma roda de carroça e retículo endoplasmático rugoso denso onde os anticorpos são sintetizados, o complexo de golgi é onde eles são formulados em sua composição ativa. Eles surgem nos órgãos linfoides e podem ser direcionados a medula.
LINFÓCITOS DE MEMÓRIA: estão em estado de quiescencia, ou seja, repouso, podendo permanecer por longos períodos, podendo migrar para os locais de infecção, sendo composta por imunoglobulinas A, E e G.
Imunoglobulinas são glicoproteínas, anticorpos, dividida em G, A ,M, E e D.
IgG: são as mais abundantes no plasma, sendo compostas por duas estruturas leves e duas pesadas ligadas por pontes de dissulfeto e ligação não covalente. As porções carboxílicas são denominadas de Fc e são capazes de se ligar a receptores de membrana. Os quatro fragmentos ligados as porções amínicas são denominados de Fab, são os sítios de ligação do antígeno. Essa imunoglobulina é a única que atravessa a membrana placentária, podendo atribuir imunidade ao feto durante seu desenvolvimento. 
IgA: é o principal anticorpo encontrado na lagrima, no LEITE, na saliva, na secreção nasal e brônquica, do lúmen do intestino delgado, da próstata, e do liquido que lubrifica a vagina. No sangue é presente sobretudo como SIgA que é o IgA das secreções, sendo altamento resistente a enzimas proteolíticas.
IgM: é a imunoglobulina predominante no início da resposta imunitária, junto a IgD pertence ao grupo ativador dos linfócitos B capazes de se diferenciar em plasmócitos. O IgM é capaz de ativar o complemento (grupos de enzimas capazes de causar lise bacteriana).
IgE: possuem alta afinidade aos receptores de mastócitos e basófilos. A reação alérgica é desencadeada por essa Ig e pelos antígenos que estimulam sua produção e liberação pelos plasmócitos. Quando forma-se o complexo IgE-antígeno são liberadassubstancias como a heparina, histamina e leucotrienos.
ANATOMIA e FISIOLOGIA DOS TECIDOS LINFÓIDES
Existem órgãos linfoides primários ou geradores onde são maturados os linfócitos, sendo representados pela medula e timo e os secundários ou periféricos, reconhecidamente os linfonodos e baço, existindo ainda agregados de linfócitos nos tecidos.
MEDULA ÓSSEA: é o local onde ocorre a hematopoese (local de formação de todas os elementos figurados sanguíneos como hemácias, plaquetas, granulócitos e monócitos), sendo iniciada no período fetal nas ilhotas sanguíneos do saco vitelínico e mesênquima para-aórtico, se deslocando para o fígado e depois à medula óssea. No nascimento até a puberdade ocorre principalmente nos ossos chatos, como o esterno e as costelas. Das células tronco pluripotentes HSC surgem todos os elementos sanguíneos, sendo dividida em uma linhagem linfoidal e e mieloide (linfócitos B, T, NK plaquetas, hemácias...). Em caso de supressão da produção sanguínea na medula óssea essa passa a ser estimulada em outros órgãos, como o baço, durante o período embrionário ocorre no fígado.
TIMO: localizado na região do mediastino, atrás do esterno e na altura dos grandes vasos é dividido em dois lobos envoltos por uma capsula de tecido conjuntivo. Essa capsula origina septos que divide o parênquima em lóbulos, cada lóbulo é dividido em zona cortical e medular, contem sobretudo linfócitos T, células reticulares e macrófagos (esses principalmente no córtex). Os linfócitos são maturados na zona cortical e migram para a correte sanguínea. As células reticulares epiteliais do timo tem prolongamentos que se fixam aos desmossomos, constituindo os corpúsculos de Hassal e outras estruturas.
As artérias penetram ao timo pela capsula, se ramificam e aprofundam no órgão, segundo o septo onde originam arteríolas e penetram nos lobos, seguindo daí os limites entre a zona cortical e medular, se ramificando em capilares que entram no córtex. Esses capilares possuem um endotélio sem poro e com lamina basal espessa, sendo revestidos por células reticulares epiteliais que forma a barreira hematotímica (não permite a entrada de antígenos).
Após o nascimento o timo passa por um período de amplo crescimento e desenvolvimento no feto à termo e RN, chegando a seu ápice na puberdade, após isso passa a involuir , sendo os linfócitos os mais atingidos já que as células reticulares epiteliais e os corpúsculos de Hassal são mais resistentes.
Das vênulas os linfócitos T saem do timo para órgãos e tecidos timodependentes, como a zona paracortical, bainhas pararteriais da polpa branca do baço e pelo tecido linfoide frouxo entre as placas de Peyer e Tonsilas.
LINFONODOS ou GÂNGLIOS LINFÁTICOS: são órgãos encapsulados encontrados no trajeto dos vasos linfáticos dispostos em regiões como o pescoço, axila, virilhas, tórax e abdômen, reconhecidos como os FILTROS DA LINFA. Possuem um hilo onde passam vasos sanguíneos e é constituído por um parênquima sustentado por células e fibras reticulares. O tecido conjuntivo invagina em TRABÉCULAS, dividindo o parênquima em compartimentos, é divido então em zona cortical superficial, zona cortical profunda ou paracortical e zona medular.
A zona cortical superficial é composta por nódulos ou folículos linfáticos que podem apresentar áreas centrais claras, os centros germinativos. As principais células apresentada nessa região são os linfócitos B, macrófagos, plasmócitos, células reticulares e dendridicas sem antígenos. Na região cortical profunda prevalecem linfócitos T.
**RECIRCULAÇÃO: os linfócitos podem voltar aos linfonodos através de vênula no endotélio alto na região paracortical, os linfócitos contem glicoproteínas que se ligam aos receptores endoteliais que migram por diapedese, passando entre as células do endotélio, entrando para o tecido linfático (sai pelo vaso aferente),
BAÇO: é o maior acumulo de tecido linfoide do organismo e também o principal destruidor de hemácias desgastadas pelo uso. Pelo fato de ser interposto com a circulação, tem uma reposta muito rápida a antígenos.
É revestido por um tecido conjuntivo denso que emite trabéculas que dividem o parenquima ou polpa esplencnica em compartimentos incompletas, nesse tec e conjuntivo e trabéculas são apresentadas fibras musculares pouco numerosas. Possui também o hilo como região de entrada e saída de vasos e nervos.
No parênquima são apresentados os nódulos linfáticos na polpa branca e entre essas estruturas está a polpa vermelha. A polpa branca é responsável pela filtragem do sangue, sendo composta por vasos envoltos por bainhas periarteriais (composto por linfócitos T) e nódulos (linfócitos B) como resultado do espessamento dessas bainhas. Entre as polpas estão os seios marginais em que se encontram linfócitos, macrófagos e células dendridicas que retem e processam antígenos. Já a polpa vermelha é formada por cordões esplencnicos (ou de Bellroth) separados por sinusoides, esses cordões são constituídos por uma rede de células que contem linfócitos B, T, plasmocitos, plaquetas, eritrócitos...
**DESTRUIÇÃO DE ERITRÓCITOS (HEMOCATERESE): é induzida por modificação na membrana das hemácias e diminuição de sua flexibilidade. As hemácias são fagocitadas por macrófagos nos cordões esplencnicos e digeridas por lisossomos em seu interior, liberando a hemoglobina que dá origem a bilirrubina, liberada no sangue e captada no fígado onde é eliminada junto a bile, o ferro também pode ser armazenado nos macrofagod como ferritina ou passar para o sangue se combinando com a transferrina para ser reutilizado na síntese de novos eritrócitos.
IMUNIDADE INATA
RESPOSTA IMUNE INATA INICIAL
Tem como principal função a prevenção, controle e eliminação de microrganismos invasores ao tecido até a imunidade adaptativa ser ativada, tem também como função a eliminação e reposição de células infectadas e danificadas, sendo os principais locais de interação: a pele, o trato gastrintestinal, respiratório e geniturinário. A resposta, caso os microrganismos conseguirem ultrapassar essa barreira, é a inflamação e defesa antiviral. A inflamação é o recrutamento de leucócitos (monócitos e neutrofilos ) e proteínas plasmáticas (citocinas liberadas por células dendridicas ou macroagos) do sangue para serem acumulados nos tecidos e sua ativação destruir os microrganimos
A defesa antiviral é desencadeada pelas citocinas em que as células adquirem resistência às infecções e morte das células infectadas por vírus pelas células NK
A resposta é imediata não necessitando de uma exposição previa para ser ativada, ou seja, é funcional antes da infecção ou são rapidamente ativadas, existindo pouca ou quase nenhuma memoria nesse tipo de imunidade (não há potencialização da resposta em caso de segunda infecção), tem capacidade de reconhecimento molecular baixa, estimando-se que apenas cerca de 1000 produtos de microrganismos e células danificadas sejam identificados.
**RECONHECIMENTO: Os PAMPs (padrões moleculares associados ao patógeno) são as substancias dos microrganismos que estimulam a resposta inata. São esses: 
Ácidos nucleicos patógenos (ex: RNA viral em replicação -de fita dupla- e DNA CPG não metilada de bactérias).
Proteínas como as presentes nas membranas dos microrganismos (ex: N-formilmetionina tipicamente encontrada em bactérias, além de petina e flagelina)
Lipídeos e carboidratos não presentes em mamíferos, como lipopolissacarideo (LPs) de células gram-negativas e acido lipoteicoido em gram-positivas, além de glicoproteínas de microrganismos.
Os DAMPs (padrões moleculares associados ao dano) são também reconhecidos pela resposta inata, esse tipo de padrão é proveniente de moléculas endógenas produzidas por células danificadas (não são geralmente liberados por células em apoptose e sim por aquelas que apresentam danos por lesão, queimadura, infecção e redução de suprimento sanguíneo).
O reconhecimento tanto das DAMPs como das PAMPs é dado por receptores localizados nos fagócitos, células dendridicas, células epiteliais, esses receptoressão denominados RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO, expressos nas superfícies de substancias fagociticas e no citosol. Após a ligação desses receptores aos PAMPs e DAMPs ocorre a transdução de sinal que ativam mecanismos pró-inflamatórios e antivirais, além do fato que esses padrões também estão presentes no sangue como substancias solúveis, auxiliando na remoção desses microrganismos.
**RECEPTORES
Tipo Troll (TLRs): TLRs que variam de 1 a 9, são glicoproteínas que identificam uma grande variedade de estruturas de microrganismos. Quanto a resposta tem-se: proteínas de choque térmico (HSPs) que são chaperonas que respondem a agentes celulares estressantes e as HMGBs (quadro do grupo de alta mobilidade), uma proteína envolvuda na transcrição e reparação do DNA, ambas são normalmente encontradas no meio IC, quando há lesão, saem das células. A resposta pode ocorrer diretamente através da ligação da molécula sinalizadora ao receptor ou entre intermediários que se ligam a molécula e assim permitem a ligação c um TLR especifico. Os TLRs 1,2,4,5 e 6 são expressos na membrana enquanto os 3,7,8 e 9 são expressos dentro da célula (no ret endoplasmático e membranas endossomais, detectando ac nucleicos de microrganismos). A ligação leva a ativação das várias vias de sinalização que induzem a expressão de genes cujos produtos são essenciais à resposta inflamatória e antiviral.
Fator nuclear (NF-Kb) modula a resposta inflamatória ao sinalizar citocinas, quimiocitocinas e moléculas de adesão endotelial e os fatores de resposta ao interferon (IRFs) são responsáveis pelo estado antiviral que liberam interferons do tipo 1.
Existem ainda uma série de outros receptores como os NOD, RIGS...
***COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE INATO
-barreiras epiteliais: incluem a pele e as mucosas que funcionam como barreira física entre o ambiente externo e o hospedeiro. A camada de queratina na epiderme impede fisicamente a passagem de microrganismos já o muco possui glicoproteínas denominadas MUCINASque prejudicam também fisicamente a invasão. Essas barreiras aumentam os movimentos ciliares nas arvores brônquicas e o peristaltismo no TGI. As células epiteliais e alguns leucócitos produzem substancias antimicrobianas que podem ser divididas em duas calsses:
#DEFENSINAS: produzidas pelas células epiteliais e nucleofilicas, CTLs, NKs, o grupo de defensinas difere entre as células (ex: as células de Paneth no intestino delgado produzem a alfa-defensina que limita a quantidade de microrganismos no lúmen do tubo, elas podem ser naturalmente liberadas e intensifica essa liberação ao contato microbiano e de citocinas ou podem ser ativados por esse contato microbiano ou citocina.
#CATELICIDINAS: produzidas por neutrófilos e células epiteliais no TGI, resp e pele, tendo clivagem estimulada por citocinas ou produtos microbianos, protegem contra infecção por vários mecanismos, por exemplo: ativação da resposta leucocitária.
Ainda existem os linfócitos T intraepiteliais que atuam secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células infectadas.
-Fagócitos 9neutrofilos e macrófagos) são a primeira linha de defesa após a passagem dos microrganismos pela barreira epitelial.
-Células Dendrídicas: realizam o reconhecimento essencial por serem as células com maior expressam de TLRs. Os plasmocitoides, por exemplo, são reconhecidos por liberar citocina e interferons tipo I (semelhante a plasmocito), agindo tanto na resposta inflamatória como na antiviral.
 As clulas dendridicas são responsáveis por captar ao antígeno e encaminhá-lo até os linfonodos, onde irão apresentar aos linfócitos imaturos para que esses reconheçam esse antígeno e tornem-se efetores. Além dos antígenos, citocinas e quimiocitocinas auxiliam a ativação das células T.-Natural Killers (NKs): o mecanismo de ação se dá através da abertura dos granulo e liberação de PERFORINAS que irão auxiliar a perfuração da membrana dos microrganismos, permitindo a entrada das GRANZIMAS no citosol, ativando mecanismos intracelulares que levam a apoptose.
Receptores ativados e inibidores das células NK: 
ATIVADORES: ativam proteinoquinases que fosforilam substratos de sinalização (como na ativação baseada nos receptores de tirosina) são geralmente receptores de imunoglobulina de células killer (KIRKs) que possuem dobras com imunoglobulinas, outros ativadores são as lecitinas C.
INIBIDORES: são apresentados pela maioria das células inibidoras, esses ativam fosfatases que contrabalaçam as quinases, esses receptores expressam complexo de maior histocompatibilidade (MHC), proteínas de superfície espalhadas em todas as células do corpo (interpreta esses marcadores como normais)
-Mastócitos: possuem grânulos com vários mediadores inflamatórios, como histamina e enzimas proteolíticas.
REPOSTA INFLAMATÓRIA 
Uma das formas de se lidar com a infecção é através do extravasamento para o tecido extravascular de leucócitos (primeiramente neutrófilos e com o tempo monócitos), proteínas plasmtaivcas (como anticorpos, do sistema compelemento e reagentes de fase aguda) e fluidos drivados do sangue.
↑ FLUXO SANGUINEO (DILATAÇÃO ARTERIOLAR)
↑ ADESIVIDADE DOS LEUCOCITOS
↑ PERMEABILIDADE DOS CAPILARES
Citovinas proinflamatorias são liberadas como uma resposta a inflamação aguad, tendo funções como:
*são principalmente produzidas por célula dendridicas e macrófagos, mas também podem ser produzidas por células epiteliais e endoteliais
*podem ter papel amplificado, uma citocina ativa outra em forma de cascata
*são essenciais a imunidade inata pelo fato de induzir a inflamação, ativar resposta de células T e inibir replicação viral.
FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF): é uma resposta aguda abacterias e outros microrganismos. É encontrada no plasma e desencadeia a necrose tumoral, ou seja, a inflamação e trombose nos vasos tumorais. Sua produção é desencadeada pelo estimulo atarves de PAMPs e DAMPs, sendo transcrito, por exemplo, através de TLRs que ativam NF-Kb.
INTERLEUCINA-1: tem funções semelhantes ao TNF, podendo ser alfa ou beta, sua síntese depende de dois fatores:
A transcrição genica, produzindo, por exemplo, pró-IL-1beta e o segundo ativa o inflamossoma que ativa proteoliticamente em IL-1Beta.
RECRITAMENTO DE LEUCÓCITOS P/ OS LOCAIS DE INFECÇÃO: TNF e IL1 induzem células endoteliais pos capilares a expressar E-selectina e aumentar a expressão de ligantes para integrinas dos leucócitos, além disso estimulam a secreção de quimiocinas que se ligam aos receptores nos neutrófilos e monócitos que aumentam sua afinidade às integrinas e promove o MOVIMENTO DIRECIONAL DE LEUCÓCITOS.
↑ selectina, quimiocina e integrina = ↑ adesão dos fagócitos ao endotélio e sua transmigração
Os fagócitos então interagem com os microrganismos ao englobá-los em vesícula com lisossomos que emitem enzimas microbicidas.
*****************CONSEQUENCIAS FISIOLOGICAS DA INFLAMAÇÃO
TNF e IL-1 agem no hipotálamo estimulando a liberação de prostaglandinas por citocinas pirogenicas e com isso induzindo ao amento da temperatura corpórea (febre). Existem os pirogenicos exógenos, como os LPs. Não se tem uma causa definida para esse aumento de temperatura, mas acredita-se que seja para aumentar o metabolismo e alterar o comportamento do hospedeiro para reduzir o risco de piora)
↑ resistência a insulina
↑ produção de leucócitos pela MO
↑ síntese no fígado de proteínas de fase aguda, como fibrinogênio e pentraxina
↓Debito cardíaco ↓PA
↑ permeabilidade dos vasos(o aumento da coagulação pelo fribrinogenio associado a permeabilidade leva a formação de trombos e com isso o tamponamento vascular)
 RESPOSTA ANTIVIRAL
Uma das principais vias é através dos interferons tipo 1 que inibe a replicação, sendo o IFN-alfa e IFN-beta os mais importantes a defesa viral. Esses interferons são estimulados pelos ácidos nucleicos virais, esses interferons se ligam a receptores, ativando genes que são resistência a infecção viral, essa ativação é paracrina de modo que impede a disseminação da doença. Os interferonssequestram leucócitos dos linfonodos para aumentam a probabilidade deles encontrarem-se com os antígenos.
Objetivo 2: Estudar o mecanismo de adoecimento de Antônio, bem como seus exames e tratamento
EXAMES: 
O leucograma é uma parte do exame solicitado no hemograma, trata-se de um meio de quantificação e tipificação de leucócitos presentes no sangue, podendo ser indicativo, quando alterado, de tumores ou infecções.
A albumina, proteína plasmática, tem filtração restrita nos capilares glomerulares devido à repulsão eletrostática em resposta a sua carga negativa, sendo, em condições específicas, a sua eliminação pela urina como respostas à ruptura da homeostasia corpórea, proveniente por exemplo de infecções bacterianas, já afirmado por Arthur, como a Escherichia Coli ou mesmo a citada por Enio, Clostridium Difficile derivada de uma antibioticoterapia (evidenciada no caso), que resultam em lesão dos túbulos renais, assim, sua concentração plasmática deve estar em torno de 3,5 e 5g/dL.1,2,3 Já em relação a creatina, um dos subprodutos de sua degradação, a creatinina, é uma forma razoável e usual para mensurar a taxa de filtração glomerular (TFG), tomando como base que a quantidade de creatinina filtrada é igual à excretada, ou seja, em casos de problemas na filtração os níveis séricos de creatinina estão abaixo do desejado (que devem estar entre 80 a 145ml/min em adultos).
A PCR (proteína C reativa) é uma pentraxina que se liga a vários tipos de bactérias e fungos, seu aumento é derivado do aumento da síntese de interleucinas pelo fígado produzidas por fagócitos como resposta imune inata. Podendo aumentar em até 1000x em infecções como resposta a eventos inflamatórios
**são agentes de fase aguda
VHS: refere-se ao valor de hemossedimentação, ou seja, a velocidade de deposição dos eritrócitos no fundo de um recipiente, podendo ser usado para avaliar estados inflamatórios agudos ou crônicos.
Homem: até 8 mm / 1h
Mulher: até 10 mm / 1h
Coprocultura: é o exame bacteriológico do material fecal, empregado para a investigação de processos infecciosos com envolvimento intestinal, onde não é necessário o jejum e deve ser processado em um prazo em torno de 2h. Segundo a Anvisa (2013), em crianças com até 1 ano considera-se a pesquisa de Salmonella Shigella, diversos tipos de E. Coli , além de aeromonas e plesiomonas.
AMAMENTAÇÃO: Os bebes nascem com imunidade proveniente da mãe devido a membrana placentária, mas não forma anticorpos até determinado ponto. Ao final do primeiro mais as gamaglobulinas dos bebês, que contem anticorpos, caem a metade do valor inicial, acarretando também em queda da imunidade. Posterior a isso o corpo do RN passa a formar anticorpos e concentração de gamaglobulina volta ao normal e torno de 12 a 20 meses. Em relação a essa queda, os anticorpos maternos protegem o bebê por volta dos 6 primeiros meses, por isso que a imunização contra certas doenças como difteria, sarampo e pólio não é necessária durante esse período, ocorre apenas a de coqueluche porque os anticorpos não são suficientes para combate.
Quando os primeiros anticorpos passam a se desenvolver estados extremos de alergias começam a se desenvolver, resultando em eczema grave, anormalidades gastrintestinais, à medida que a criança cresce essas reações são suprimidas.
O LEITE: além de anticorpos como a IgE, também são secretados macrófagos e neutrófilos, extremamente letais a bactérias que podem causar infecções em RN. 
Segundo um artigo do JAMA de maio de 2017 (Association Between Breast Milk Bacterial Communities and Establishment and Development of the Infant Gut Microbiome), a amamentação é essencial para formação da microbiota normal do tubo gastrintestinal do lactente, perturbações nesse microbioma estão associados ao desenvolvimento de diabetes, doença inflamatóriaintestinal e outras doenças AUTOIMUNES. Não só o leite (proteobacterias), mas também a PELE AOREOLAR (bactérias do tipo firmicutis) contribuem para conferencia dessa imunidade no TGI e trato respiratória além de prevenção contra doenças como o diabetes.
Segundo o European Journal of Clinical Nutrition (2012) (Maternal diet, breastfeeding and adolescent body composition), foi estabelecido que a dieta materna inflencia dieratemnte na distribuição da diposidade fetal e do RN, por influenciar diretamente na nutrição placentária e amamentação, respectivamente. Sendo evidenciado que mulheres com dietas hipercalóricas e gordurosas tiveram filhos com maior probabilidade de desenvolvimento de obesidade infantil.
Sendo assim, funciona tanto como vacina, tomando como base que fornece célula e bactérias que auxiliam no desenvolvimento da flora, bem como soro, já que fornece anticorporos, sobretudo IgM.
EXISTEM CONTRAINDICAÇÕES AO ALEITAMENTO, como uso de drogas, portadoras se HIV, ou crianças com GALACTOSEMIA (doença de cunho genético decorrente da incapacidade de metabolização da galactose por deficiência enzimática ou incapacidade hepática, resultando em índices elevados de galactose no sangue) 
FÓRMULA INFANTIL: A preparação e administração da fórmula deve ser feita cautelosamente, mediante às instruções do rótulo de cada produto, devendo ser administrada em quantidades adequadas de acordo com as especificidades da criança, como peso e a idade. A fórmula em si trata-se de leite modificado (em pó) com a finalidade de não agredir o sistema digestório do bebê com outros alimentos e leite de vaca, por exemplo, e para contemplar as necessidades nutricionais desse, apenas após os 6 primeiros meses devem ser adicionados de forma gradual outros alimentos.
É válido ainda ressaltar que a introdução do leite de vaca integral por crianças menores de 1 ano pode também resultar em sensibilização precoce da mucosa intestinal desses lactentes e induzir neles a hipersensibilidade às proteínas do leite de vaca, já que os seus vários sistemas ainda são imaturos, o que os torna incapazes de lidar com alguns metabólitos de alimentos diferentes do leite humano.
ESTRESSE: Há a integração entre córtex, hipotálamo, tálamo, hipófise, sistema límbico e sistema ativador reticular (alerta mental). Há também supressão da resposta imune e redução do tamanho do timo, por isso em situações de estresse prolongado há uma maior probabilidade de adoecimento. Os monócitos, linfócitos T ultrapassam a barreira hematencéfalica ficando acumulados no cérebro onde irão liberar citocinas (esses mensageiros químicos serão fatores secundários de resposta ao estresse). Segundo o PORTH
PUERICULTURA: neonato ou recém-nascido é classificado do nascimento até o 28º dia de vida, após isso até o 2º ano de vida a criança pode ser classificada como LACTENTE. A puericultura se refere a área da saúde destinada unicamente ao cuidado à criança tanto fisiológico (higiene, alimentação, vacinação...) como sociológico (desenvolvimento mental sádio...), a criança é acompanhada do seu nascimento até os 5 anos de idade, tendo cada faixa etária uma forma de atendimento especifico frente as suas necessidades biológicas, segundo o CARDERNOS DE ATENÇÃO BÁSICA PUERICULTURA (2012), o primeiro atendimento deve ocorrer na primeira semana de vida do RN, para receber aconselhamento sobre o aleitamento materno exclusivo, realização da triagem neonatal e orientar e realizar imunizações. Devendo ser feito nesse contexto a anamnese, exame físico (frequência respiratório, circunferência da cabeça, peso, comprimento, face, pele...). é sugerido que se tenham ao menos 7 consultas no primeiro ano de vida (1ª semana, 1,2,3,4,6,9,12 meses).