Toxicologia - aula 4- Toxicodinamica.pdf

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TOXICOLOGIA
Universidade Federal Fluminense
Profª. Elisa R.A.F. Avelino
Niterói, 2013
Toxicodinâmica
Como os xenobióticos
exercem seus efeitos 
tóxicos em nível 
molecular?
Como os xenobióticos
interagem com 
moléculas-alvo?
Toxicodinâmica
• Estuda os mecanismos da ação tóxica exercida por 
substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob os 
pontos de vista bioquímico e molecular
Molécula-alvo 
(proteína, ac. nucleico, lipídeo, receptor)
Mecanismos que influenciam a chegada de um 
xenobiótico no seu local de ação
Xenobiótico
A favor do efeito Contra o efeito
• Absorção
• Distribuição
• Reabsorção
• Bioativação
• Eliminação
• Distribuição
• Excreção 
• Desintoxicação 
Xenobiótico
Local de ação
1. Efeitos tóxicos que resultam da interação com 
receptores específicos (proteínas)
2. Efeitos tóxicos não mediados por interação com 
receptores
Toxicodinâmica
1. Efeitos tóxicos que resultam da interação com 
receptores específicos (proteínas)
Toxicodinâmica
Classificação dos receptores
Tipo I – receptores em canais iônicos
Tipo II – receptores acoplados à proteína G 
Tipo III – receptores ligados a cinases
Tipo IV – receptores nucleares
Toxicodinâmica
Classificação dos receptores
Tipo I – receptores em canais iônicos
Toxicodinâmica
Classificação dos receptores
Tipo II – receptores acoplados à proteína G 
Toxicodinâmica
Classificação dos receptores
Tipo III – receptores ligados a cinases
Toxicodinâmica
Classificação dos receptores
Tipo IV – receptores nucleares
Toxicodinâmica
Receptores
Fatores toxicocinéticos
• Distribuição
• Biotransformação
• Eliminação 
Fatores toxicodinâmicos
• Afinidade
• Atividade 
intrínseca
Determinam a concentração do 
xenobiótico junto ao receptor e o 
tempo de ocupação do receptor.
Determinam o tipo de 
resposta do receptor 
Profª Eliani Spinelli
Toxicodinâmica
Xenobióticos x Receptores
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Toxicodinâmica
Xenobióticos x Receptores
Profª Eliani Spinelli
Toxicodinâmica
Xenobióticos x Receptores
Profª Eliani Spinelli
Toxicodinâmica
Xenobióticos x Receptores
Sensibilização de receptores= aumento de resposta a doses 
repetidas
Dessensibilização de receptores = diminuição de resposta a 
doses repetidas
Processo lento
Processo rápido (taquifilaxia)
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Toxicodinâmica
Xenobióticos x Receptores
Profª Eliani Spinelli
Dessensibilização de receptores
• Diminuição na síntese de receptores
Precisa doses cada vez maiores...
• Mudança na conformação dos receptores
Não responde ao aumento de doses...
Ex.: taquifilaxia induzida pelo LSD22
1. Efeitos tóxicos que resultam da interação com 
receptores específicos (proteínas)
2. Efeitos tóxicos não mediados por interação com 
receptores
Toxicodinâmica
• Inibição de enzimas
Efeitos tóxicos não mediados por interação com 
receptores
R’ – P – R”
Oinseticidas 
organofosforados
Ex: Inibição da acetilcolinesterase por praguicidas 
organofosforados
• Interferência com o transporte de oxigênio
Hemoglobina: proteína responsável pelo transporte de 
oxigênio
hemoglobina
Ex: CO, agentes 
metemoglobinizantes
• Estresse oxidativo
>98% do O2 capturado pelas células vai para a mitocôndria
A maioria é completamente metabolizada a H2O
1 –2% sofre redução parcial, gerando espécies reativas de 
oxigênio
Szeto HH.Mitochondria-Targeted Peptide Antioxidants..AAPS Journal. 2006;8(3):E521-
E531Exemplos 
Profª Eliani Spinelli
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• Interferência com o sistema genético
Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular �
interfere no crescimento do tecido.
Distintos mecanismos:
- inibição enzimática
- encaixe entre as duplas hélices
do DNA (alquilantes)
Ação citostática
• Interferência com o sistema genético
Ação mutagênica: alteração no material genético que é
transmitida à descendência
• Interferência com o sistema genético
Ação carcinogênica: fixação da mutação e descontrole no
ciclo celular causando a proliferação celular
• Interferência com o sistema genético
Alteração na síntese proteica: devido à interação do
xenobiótico com o RNA
• Perturbação da homeostase do cálcio
Várias vias metabólicas são ativadas pelo cálcio, tanto eventos 
isolados quanto eventos em cascata
Aumento moderado de cálcio livre na célula 
• ativação de caspases: apoptose
Aumento excessivo de cálcio livre na célula:
• Ativação de proteases do citoesqueleto
• Ativação de fosfolipases
• Aumento no transporte de cálcio para fora da mitocôndria (queda 
na produção de ATP)
• Ativação de endonucleases
• necrose
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• Irritação direta dos tecidos
Agentes tóxicos reagem quimicamente no local de contato �
irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes
Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar
• Mecanismos associados ao sistema imunológico
Imunoestimulação
Reações alérgicas
Reações autoimunes
Reações alérgicas
Principalmente respiratória e dérmica
Causa: formação de haptenos
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Seletividade de ação
Fatores toxicodinâmicos
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• Ligação a macromoléculas específicas de um tecido
• Susceptibilidade de uma população de células
• Resposta adaptativa específica de um tecido
• Deficiência seletiva de vias de reparação e detoxificação
• Receptores específicos de um tecido
Tipos de respostas tóxicas (quando os 
mecanismos de defesa foram insuficientes) 
• MORTE 
• GERAÇÃO DE HAPTENOS –reações alérgicas
• MUTAÇÕES / CÂNCER
por APOPTOSE 
por NECROSE
Apoptose
Exige alto grau de organização 
celular e níveis razoáveis de ATP.
A fragmentação do DNA é o evento 
inicial (ativação de caspases).
Normalmente afeta células 
isoladas.
Não há processo inflamatório.
Agentes que podem provocar dano 
e induzir apoptose: Radiações, 
toxinas, hipóxia, hipertermia, vírus 
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Morte celular acidental
Necrose
Estresse oxidativo intenso
Dano mitocondrial extensivo 
Queda acentuada na produção de ATP 
Caracterizada pela ruptura de 
membranas, desacoplamento do 
citoesqueleto e perda da conexão entre 
membrana plasmática e citoesqueleto
Afeta várias células simultaneamente. 
Presença de processo inflamatório.
A fragmentação do DNA é o evento mais tardio
Profª Eliani Spinelli