1 Alvos Farmacológicos

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Letícia Huguenin 
Farmacologia 
Farmacodinâmica: Alvos Farmacológicos
ALVOS FARMACOLÓGICOS 
Para produzir seu efeito, os fármacos precisam se ligar a 
constituintes específicos das células → alvos farmacológicos 
4 proteínas reguladoras atuam como alvos farmacológicos: 
• Enzimas 
• Canais iônicos 
• Moléculas transportadoras 
• Receptores 
 
ENZIMAS 
Vários fármacos utilizam as enzimas como alvo, como 
inibidores da ECA 
Quando o fármaco utiliza a enzima como alvo, ele pode atuar 
de duas formas: 
1. Inibidor: se ligar ao sítio do substrato endógeno, 
impedindo a ligação da substância endógena e 
produção do metabolito normal da célula 
✓ Inibe a ação da enzima 
✓ Se ligam na enzima e impendem a ação da 
enzima de produzir o metabólito normal 7 
✓ Inibição da reação normal 
✓ NÃO produz metabólito 
 
2. Substrato falso: reação em que este substrato 
engana a enzima, acaba catalisando uma reação que 
produz um metabólito anormal, alterando alguma 
função da célula 
✓ Fármaco atua como um substrato falso 
✓ Fármacos que se ligam e possuem 
características semelhantes ao substrato 
utilizado pela enzima 
✓ Quando a enzima utiliza o fármaco como 
substrato falso, o metabólito produzido é 
anormal 
✓ Produção de um metabólito anômalo 
✓ PRODUZ metabólito anormal 
✓ Exemplo: Fluoruracila (antineoplásico) que 
substitui a uracila na biossíntese de purinas, 
bloqueando a síntese de DNA e impedindo 
a divisão celular 
 
Pró-fármaco: existem algumas drogas que quando 
administradas apresentam problemas relacionados à fase 
farmacocinética: 
▪ Absorção incompleta através das membranas 
biológicas, tais como células da mucosa gastrintestinal 
▪ Biodisponibilidade sistêmica incompleta devido ao 
metabolismo pré-sistêmico 
▪ Absorção ou excreção muito rápidas do fármaco, 
quando são desejáveis longos períodos de ação 
▪ Toxicidade relacionada à irritação local ou à 
distribuição em outros tecidos 
Em alguns casos é possível que os pró fármacos, que se 
encontram na forma inativa, após serem catabolizadas por 
enzimas, tornam-se ativos 
. . . . . . .. .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . .. . .. . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . .. . . .. . . . . 
Alguns exemplos de fármacos que utilizam enzimas como 
alvo: 
▪ Neostigmina: inibe acetilcolinesterase 
▪ Captopril: inibe a ECA 
▪ Aspirina: inibe a ciclo-oxigenase 
 
CANAIS IÔNICOS 
Grandes “portões” que permitem seletivamente a passagem 
de íons pela membrana 
Fármacos cuja ação é direcionada para os canais iônicos 
podem exercer impacto significante sobre as principais 
funções orgânicas, já que através dos canais várias delas são 
controladas (neurotransmissão, condução cardíaca, contração 
muscular, etc) 
▪ Fármacos são utilizados para facilitar a passagem, 
utilizados como moduladores, ou bloqueadores dos 
canais iônicos 
Os fármacos envolvidos possuem ação muito ampla, ou seja, 
não são muito especificas. Além disso, possuem uma ação 
mais rápida 
Estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica 
rápida 
✓ Ex: receptores nicotínicos da acetilcolina 
Existem várias famílias estruturais, sendo a mais comum a 
organização heteromérica de quatro ou cinco subunidades, 
com hélices transmembranas dispostas em torno de um canal 
central aquoso 
✓ Exemplo: canais de sódio 
❖ Constituídos por 5 subunidades 
❖ Fármaco se liga em alguma subunidade, 
promovendo a abertura ou fechamento do 
canal 
 
Os fármacos agem sobre os canais iônicos de duas formas: 
1. Bloqueadores: bloqueio da permeação 
 Exemplo: bloqueadores dos canais de cálcio, 
como vasodilatadores e bloqueadores de 
canais de sódio, como anestésicos locais 
 
2. Moduladores: aumento ou diminuição da 
probabilidade de abertura 
• Exemplo: Benzodiazepínicos realizam o 
aumento da frequência de abertura dos 
canais de cloreto, permitindo a 
hiperpolarização e, consequentemente, 
produzindo efeitos inibitórios SNC 
 
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS 
São proteínas carreadoras de íons e pequenas moléculas 
orgânicas que estão presentes na membrana celular 
Os fármacos interagem com os transportadores e atuam 
impedindo a ligação do substrato endógeno ou atuam como 
falso substrato (resultando em acúmulo de compostos 
anômalos dentro das células) 
Os fármacos podem utilizar os transportadores para: 
1. Introduzir o fármaco na célula e, consequentemente, 
produzir seu efeito 
• Exemplo: Anfetamina 
 
2. Impedir que as moléculas transportadoras 
transportem algo para dentro das células 
• Exemplo: Omeprazol 
o Inibidor da bomba de prótons 
(molécula transportadora de íons 
H+): protetor gástrico por impedir 
a liberação de H+ 
 
 
 
 
RECEPTORES 
Proteínas possuidoras de um ou mais sítios de ligação 
➢ Sítio de ação: locais onde as substâncias endógenas 
ou exógenas interagem para produzir uma resposta 
Podem ser ativadas por substância endógenas (agonistas) e 
produzir uma resposta fisiológica OU produzir ação 
farmacológica pela ligação de um fármaco 
Exemplos de famílias de Receptores: 
▪ Receptores de acetilcolina (nicotínico e muscarínico) 
▪ Receptores de noradrenalina (a1, a2, b1, b2 e b3) 
▪ Receptores do Gaba (GABAA e GABAB) 
▪ Receptor de insulina, receptores de hormônios 
 
Tipos de receptores: 
1. Receptores inotrópicos: ligados a algum canal iônico 
▪ Escala de tempo: milissegundos 
▪ Exemplo: receptor nicotínico e do GABA 
 
2. Receptores metabotrópicos: acoplados à proteína G 
▪ Escala de tempo: segundos 
▪ Exemplo: receptor muscarínico e 
adrenérgico 
▪ Maioria dos fármacos se ligam nesse tipo de 
receptor 
▪ Quando o fármaco se liga, a proteína G será 
responsável por ativar um segundo 
mensageiro que desencadeará um efeito 
celular 
▪ Pode ser excitatória, quando ativa o 
segundo mensageiro ou inibitória, quando 
impede a ação do segundo mensageiro 
 
3. Receptores ligados a quinases: receptores 
citoplasmáticos 
▪ Escala de tempo: horas 
▪ Exemplos: receptores de citocinas e de 
insulina 
▪ Agem dentro das células através da 
fosforilação de proteínas 
 
4. Receptores nucleares: 
▪ Escala de tempo: horas 
▪ Exemplo: receptor de hormônios 
esteroides e de hormônios da tireoide 
▪ Agem pela ação da transcrição gênica 
▪ Efeitos mais prolongados 
 
 
 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
Chamados de receptores metabotrópicos 
Engloba muitos receptores: muscarínicos de ACh, 
adrenérgicos, receptores de dopamina, receptores 5-HT, 
receptores opioides, receptores para muitos peptideos, 
receptores de purinas e muitos outros 
Apresentam estrutura hepta-helicoidal (atravessam 7 vezes a 
membrana) 
Transdução de sinal da proteína G: 
Trímero → α, β e γ → porção β e γ permanece junta 
enquanto que a porção α é ligada ao um nucleotídeo GDP 
Quando o receptor é ocupado pelo agonista → gera uma 
afinidade pela PtnG → o acoplamento da subunidade α a um 
receptor ocupado promove a troca de GDP pelo GTP 
O complexo α-GTP então se dissocia do receptor e do 
complexo βγ → interage com a proteína-alvo (enzima ou 
canal iônico) 
Quando a proteína-alvo é ligada → estimula a hidrólise do GTP 
para GDP → fazendo com que a subunidade α volte a ligar-
se com βγ. 
➢ Proteína G direciona o tipo de resposta celular que 
será desencadeada 
 
Alvos da Proteína G 
Principalmente enzimas que estão presentes na membrana 
celular e vão produzir a partir de sua ativação um segundo 
mensageiro 
O tipo de resposta celular depende do tipo de proteína G: 
➢ Excitatória 
➢ Inibitória 
Sistema adenilato ciclase: PtnG inibitória 
✓ Ativação da PtnG inibitória → diminuição da 
formação de AMPc → gera outros tipos de efeitos 
celulares 
✓ Acetilcolina se liga ao receptor M2, que é um 
receptor inibitório, por estar acoplado a uma proteína 
G inibitória. Com isso, há a inibição da adenilato ciclase 
e, consequentemente, não há AMPc, promovendo a 
diminuição da atividade cardíaca 
 
 
 
 
 
Canais Iônicoscomo alvo da Ptn G 
Os receptores para proteínas G podem controlar diretamente 
a função dos canais iônicos através de mecanismos que não 
envolvem segundos mensageiros, como AMPc, DAG e IP3 
Agonista se liga ao receptor de ptnG → o receptor ativa a 
ptnG e ela ativa diretamente o canal iônico 
Ex: canal de potássio presente no coração → 
hiperpolarização e diminui atividade elétrica 
 
RECEPTORES TRANSMEMBRANA 
Receptores transmembrana com domínios citosólicos 
enzimáticos: receptores ligados a quinases e receptores 
correlatos 
Esses receptores são bastantes diferentes dos canais 
controlados por ligantes dos GPCRs, tanto em estrutura como 
em função 
Controlam a função celular em nível de transcrição gênica 
Envolvidos no controle da divisão, crescimento e diferenciação 
celular, inflamação, apoptose, etc. 
✓ EXEMPLO: receptor de insulina (receptor tirosina 
quinase) 
▪ Insulina se liga a subunidade alfa, mas 
existem duas subunidades que são 
transmembranas (domínios de ligação no 
citoplasma) 
▪ Quando se ligam leva a ativação das 
quinases que gera o efeito 
▪ Resíduos de tirosina fosforilados recrutam 
outras proteínas citsolicas (Ptn do substrato 
do receptor de insulina) 
▪ Diabetes Tipo II à defeitos na sinalização pós 
receptor de insulina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RECEPTORES NUCLEARES 
Família com 48 receptores solúveis que podem detectar 
lipídeos e sinais hormonais, e modular a transcrição gênica 
Receptores intracelulares: o fármaco deve entrar na célula 
(precisa ser lipossolúvel), os receptores são nucleares e 
citoplasmáticos 
Após a ligação do hormônio → as tirosinas se autofosforilam 
e são capazes de reconhecer substratos → ativa uma cascata 
de quinase, resultando num efeito da célula: produção de ptns, 
enzimas, divisão celular, etc. 
Os hormônios esteroides atravessam a membrana plasmática 
e se ligam a esses receptores e esse complexo hormônio –
receptor se dimeriza e é deslocado para o núcleo 
A ligação do complexo hormônio–receptor - se liga em 
sequencias nucleotídicas chamadas de elementos responsivos 
a hormônios e promove uma maior afinidade da RNA 
polimerase pelo seu promotor → controla a transcrição de 
determinados genes →RNAm vai para citoplasma → síntese 
de proteínas à divisão e diferenciação celular 
EXEMPLO: Receptores de Glicocorticoides 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONCEITOS RELACIONADOS A FUNÇÃO DOS 
RECEPTORES 
Dessensibilização, taquifilaxia e tolerância: o efeito de um 
fármaco diminui gradualmente quando ele é administrado de 
maneira continua ou repetida 
✓ Dessensibilização ou taquifilaxia: quando esse tipo de 
mecanismo ocorre de forma muito rápida; poucos 
minutos 
▪ Não consegue perceber, produz um efeito 
muito rápido 
▪ Ocorre próximo a administração do 
fármaco 
 
✓ Tolerância: perda de efeito mais prolongada dias ou 
semanas 
▪ Relacionado ao uso crônico do fármaco 
 
✓ Resistência: termo utilizado para a perda de eficácia 
dos fármacos antimicrobianos ou antitumorais 
Origens desse fenômeno: 
➢ Alteração nos receptores 
➢ Perda de receptores 
➢ Depleção de mediadores 
➢ Alteração no metabolismo dos fármacos 
➢ Adaptação fisiológica 
➢ Extrusão ativa do fármaco das células 
 
Alteração nos receptores ou dessensibilização nos 
receptores 
Ocorre alteração conformacional dos receptores: 
✓ Os receptores, normalmente, possuem duas formas: 
ativa e inativa 
✓ No entanto, quando é ativado diversas vezes, pode 
assumir uma terceira conformação: conformação 
dessensibilizado 
✓ Receptor fica sem se sensibilizar com a presença do 
fármaco 
Acredita-se que o estado dessensibilizado é devido a alta 
concentração do agonista 
Exemplo: receptor nicotínico muscular 
 
 
 
 
 
 
Perda de receptores ou Down Regulation 
Ocorre a internalização dos receptores: endocitose 
➢ Fármaco se liga ao seu receptor e, após se desligar, 
o receptor sofre endocitose 
➢ Fármaco não consegue se ligar mais 
➢ Efeito vai estar diminuído pela perda de receptores, 
logo, terá que aumentar a dose de fármaco 
Exemplo: após 8h de administração contínua de isoprenalina, 
o número de receptores B-adrenérgicos cai para cerca de 
10% do normal 
 
Depleção de medicadores 
Ocorre a depleção de uma substância intermediária essencial 
Exemplo: esgotamento dos depósitos de aminas durante a 
administração contínua de anfetaminas 
 
Alteração no metabolismo dos fármacos 
Administração repetida da mesma dose leva a uma redução 
progressiva da concentração plasmática do fármaco, em 
virtude do aumento de sua degradação metabólica → torna 
as enzimas mais potentes 
Exemplo: etanol., barbitúricos 
 
Adaptação Fisiológica 
O efeito é anulado por uma resposta homeostática 
Exemplo: redução do efeito hipotensor dos tiazídicos pela 
ativação do SRAA 
 
Extrusão ativa do fármaco das células 
Ocorre por meio da ação, principalmente, da glicoproteína P 
Exemplo: resistência com o uso de fármacos citotóxicos