Pâncreas

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sexta-feira, 31 de outubro de 2014
Pâncreas 
Resumo do Robbins - Cáp. 19. 
 Pancreatite: 
É uma inflamação do pâncreas associada a uma disfunção em seu parênquima exócrino. As 
manifestações clínicas variam desde sintomas leves a mais graves, oscilando de uma doença 
autolimitada a um processo inflamatório agudo com risco de vida; podendo a duração da doença 
variar desde um ataque transitório até a perda permanente da função. Na pancreatite aguda a 
glândula pode voltar ao normal quando a causa subjacente da pancreatite for solucionada. Em 
contrapartida, a pancreatite crônica é definida pela perda irreversível do parênquima pancreático 
exócrino.
- Pancreatite Aguda:
Com relação à pancreatite hereditária, é caracterizada por episódios recorrentes de 
pancreatite grave, geralmente com início na infância. A maioria dos casos é causada por mutações 
germinativas (herdadas) no gene tripsinogênio catiônico (também conhecido como PRSS1). Quando 
este sítio está alterado, a tripsina se torna resistente à clivagem por outra molécula de tripsina; e se 
uma pequena quantidade desta tripsina for inapropriadamente ativada no pâncreas, ela pode ativar 
outras pró-enzimas digestivas, resultando no desenvolvimento da pancreatite. É um tipo de herança 
autossômica dominante. 
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O gene inibidor Kazal do tipo 1 de serino protease do (SPINK1) codifica para um inibidor pancreático 
de secreção de tripsina que, como o nome sugere, inibe a atividade da tripsina, ajudando a prevenir 
a autodigestão do pâncreas pela tripsina ativada. Quando há mutações nesse gene há a pancreatite, 
e nesse caso o padrão de herança é autossômico recessivo. 
Morfologia → As alterações básicas são: (1) extravasamentos microvasculares causando edema; 
(2) necrose de tecido adiposo por enzimas lipolíticas; (3) inflamação aguda; (4) destruição 
proteolítica do parênquima pancreático; e (5) destruição dos vasos sanguíneos e subsequente 
hemorragia intersticial. Na forma mais branda, pancreatite aguda intersticial, as alterações 
histológicas estão limitadas a uma leve inflamação, edema intersticial e áreas focais de necrose 
gordurosa na porção central do pâncreas e no tecido adiposo peripancreático. A necrose gordurosa, 
como vimos, resulta da atividade enzimática da lipase. Os ácidos graxos liberados combinam com o 
cálcio para formar sais insolúveis que conferem aparência microscópica granular azul às células 
adiposas.
Na forma mais grave, pancreatite necrosante aguda, os tecidos acinares e ductais, como as 
ilhotas de Langerhans se encontram necróticos. Lesões vasculares provocam hemorragia no 
parênquima do pâncreas. Macroscopicamente, o tecido pancreático apresenta áreas hemorrágicas 
em vermelho e preto, intercaladas com focos de branco-amarelado provindos da necrose gordurosa 
calcificada. Os focos de necrose também podem ser encontrados fora do pâncreas. Na sua forma 
mais grave, a pancreatite hemorrágica, uma extensa necrose parenquimatosa é acompanhada por 
uma hemorragia abundante dentro da glândula pancreática.
Patogenia → Se a tripsina for inapropriadamente ativada, ela pode ativar outras pró-enzimas como 
pró-fosfolipase e a pró-elastase, que depois de ativadas, degradam células adiposas e danificam as 
fibras elásticas dos vasos sanguíneos, respectivamente. A tripsina também converte a pré-calicreína 
na sua forma ativada, atraindo o sistema quinina pela ativação do fator de Hageman (fator XII) como 
os sistemas complemento e de coagulação. Desta forma há uma elevação da inflamação e trombose 
de pequenos vasos (que pode levar à congestão e ruptura e de quase todos os vasos já 
fragilizados). Sendo assim, a inapropriada ativação do tripsinogênio é um importante fator no 
desencadeamento da pancreatite aguda.
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A ingestão crônica de álcool resulta na secreção de um fluido pancreático rico em proteínas, 
levando à deposição de cálculos proteicos condensados no interior dos pequenos ductos 
pancreáticos promovendo obstrução destes. O álcool também aumenta transitoriamente a secreção 
pancreática exócrina e a contração do esfíncter de Oddi (o músculo da ampola de Vater), exercendo 
ainda efeitos tóxicos diretos sobre as células acinares.
Aspectos Clínicos → A dor abdominal é a principal manifestação da pancreatite aguda. 
Caracteristicamente, a dor é constante e intensa sendo muitas vezes referida na parte superior das 
costas e, ocasionalmente, pode estar associada a uma dor no ombro esquerdo. Sintomas como 
anorexia, náuseas e vômitos frequentemente podem acompanhar a dor. A suspeita de pancreatite 
aguda é primariamente diagnosticada pela presença de níveis plasmáticos elevados de amilase e 
lipase, como pela exclusão de outras causas de dor abdominal. Esses pacientes costumam 
apresentar um calamitoso aparecimento súbito de “abdome agudo”. Podemos observar ainda 
leucocitose, hemólise, coagulação intravascular disseminada, retenção de fluidos, síndrome da 
angústia respiratória aguda, e necrose gordurosa difusa. O colapso vascular periférico e choque com 
necrose tubular renal aguda também podem ocorrer. A principal abordagem para a pancreatite 
aguda é o “descanso” do pâncreas através da restrição total da ingestão oral e do suporte 
terapêutico com analgésicos e fluidos intravenosos.
- Pancreatite Crônica:
É d e fi n i d a c o m o u m a 
inflamação do pâncreas com uma 
destruição irreversível do parênquima 
exócrino, presença de fibrose, e, na 
f a s e t a r d i a , a d e s t r u i ç ã o d o 
parênquima endócrino. A causa mais 
comum é o consumo abusivo de 
álcool. Outras causas, são pancreatite 
hereditária, tropical (típica da áfrica), 
obstrução de ductos e as Mutações no 
gene CFTR diminuem a secreção de 
bicarbonato pelas células dos ductos 
pancreáticos, promovendo a adesão 
d e p r o t e í n a s n e s t e s e o 
desenvolvimento de pancreatite 
crônica.
Patogenia → alguns mecanismos 
propostos: 1. Obstrução ductal por 
c o n c r e ç õ e s : o a u m e n t o d a s 
concentrações de proteínas no suco 
pancreático. Estas proteínas formam cálculos proteicos aderidos aos ductos. Podem se calcificar, 
formando cálculos compostos de carbonato de cálcio precipitado, podendo obstruir ainda mais os 
ductos pancreáticos e contribuir para o desenvolvimento da pancreatite crônica. 2. Efeitos tóxicos 
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das células acinares. 3. Estresse oxidativo induzido por álcool pode gerar radicais livres nas células 
acinares, levando a uma oxidação lipídica da membrana e a ativação de fatores de transcrição, 
incluindo AP1 e NF-6B, que por sua vez induzem a expressão de quimiocinas que atraem células 
mononucleares. O estresse oxidativo pode promover a fusão de lisossomos e grânulos de 
zimogênio, necrose celular acinar, inflamação e fibrose.
Morfologia → é caracterizada por fibrose parenquimatosa, pelo reduzido número e tamanho dos 
ácinos, pelo relativo acometimento das ilhotas de Langerhans e pela variável dilatação dos ductos 
pancreáticos. Estas alterações são normalmente acompanhadas por um infiltrado inflamatório 
crônico em torno dos lóbulos e dos ductos. Os ductos interlobulares e intralobulares se encontram 
frequentemente dilatados e contêm proteínas aderidas em seu lúmen. O epitélio ductal pode estar 
atrofiado ou hiperplásico ou pode ainda apresentar uma metaplasia escamosa e as concreções 
ductais podem ser evidentes. A glândula fica rígida e com ductos extremamente dilatados. A 
pancreatite esclerosante linfoplasmacítica (pancreatite autoimune) é uma forma distinta de 
pancreatite crônica, caracterizada por um infiltrado celular inflamatório misto no centro dos ductos, 
venulite, e um aumento do número de células produtoras de plasma IgG4.
Aspectos Clínicos → Pode estar associada a ataques repetidos de dores abdominais com 
intensidade de moderada a grave, ataques
recorrentes de dor leve e/ou dores abdominais 
persistentes e dores nas costas. A doença pode se desenvolver totalmente silenciosa até que a 
insuficiência pancreática e o diabetes mellitus sejam notados. Em outros casos, ataques recorrentes 
de icterícia ou esporádicos ataques de indigestão podem sugerir doenças pancreáticas. Esses 
ataques podem ser desencadeados pelo abuso de álcool, excessos alimentares (por aumentar a 
demanda no pâncreas), ou pelo uso de opiáceos e outras drogas que aumentam o tônus do 
esfíncter de Oddi.
 Carcinoma Pancreático:
Estas lesões precursoras são conhecidas como “neoplasias intraepiteliais pancreáticas” (NIpans).
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- Carcinogênese Molecular: 
KRAS: O gene KRAS (cromossomo 12p) é o oncogene mais frequentemente alterado no câncer 
pancreático. Este oncogene é ativado por uma mutação pontual em 80% a 90% dos casos. Estas 
mutações pontuais prejudicam as atividades da guanosina trifosfatase intrínseca e da proteína K-
ras, resultando em uma proteína que é constitutivamente ativa. Que ativa fatores de transcrição.
CDKN2A/p16 o gene supressor tumoral mais frequentemente inativado no câncer pancreático. A 
proteína p16 desempenha um papel fundamental na coordenação do ciclo celular, e inativação da 
p16 revoga um importante controle do ciclo celular.
SMAD4 é uma gene supressor de tumor que fica inativado em alguns casos de CA, ele codifica uma 
proteína que desempenha um papel importante na transdução do sinal da família TGF-β nos 
receptores da superfície celular.
p53 é uma proteína ligada ao DNA nuclear, que atua tanto no controle do ciclo celular, como na 
indução da morte celular (apoptose) e na senescência celular. Também é um gene supressor de 
tumor.
A hipermetilação do promotor de vários genes supressores tumorais está associada com o 
silenciamento transcricional dos genes.
Epidemiologia, Etiologia e Patogenia → O câncer pancreático é essencialmente uma doença de 
idosos, pois 80% dos casos ocorrem entre as idades de 60 e 80 anos. 61 A doença é mais comum 
em negros do que em brancos. A principal influência ambiental é o tabagismo, que é considerado 
responsável por dobrar o risco de câncer pancreático. A associação da pancreatite crônica e do 
diabetes mellitus oferece um risco aumentado. 
Morfologia → Aproximadamente 60% dos cânceres de pâncreas surgem na cabeça da glândula, 
15% no corpo e 5% na cauda, sendo que em 20% a neoplasia envolve difusamente toda a glândula. 
Os carcinomas do pâncreas são geralmente rígidos, branco-acinzentados, estrelados e com massas 
mal-definidas. São duas as principais características do câncer pancreático: ele é altamente invasivo 
(mesmo “precoce” o câncer pancreático invasivo invade extensivamente os tecidos 
peripancreáticos), e desperta uma intensa reação não neoplásica no hospedeiro composta de 
fibroblastos, linfócitos e matriz extracelular (chamada de “resposta desmoplásica”). A maioria dos 
carcinomas da cabeça do pâncreas obstrui o ducto biliar comum distal à medida que este avança 
pela cabeça do pâncreas. De acordo com contrastes marcados, os carcinomas do corpo e cauda do 
pâncreas não exercem qualquer incidência sobre as vias biliares permanecendo despercebidos 
durante algum tempo. Podem ser muito grandes e a maioria se encontra amplamente disseminada 
no momento em que são descobertos. Normalmente envolve linfonodos, ele pode crescer ao longo 
de nervos e invadir o retroperitônio. A aparência é normalmente de um adenocarcinoma pouco a 
moderadamente diferenciado, formando estruturas tubulares abortivas ou um aglomerado de 
células, demonstrando um padrão de crescimento agressivo e profundamente infiltrativo. Uma densa 
fibrose estromal acompanha o câncer invasivo, e há uma tendência para a invasão perineural, 
dentro e fora do órgão. A invasão linfática e de grandes vasos também é comumente observada. As 
glândulas malignas são mal-formadas e estão normalmente revestidas por células epiteliais 
pleomórficas cuboidais e/ou colunares.
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Aspectos Clínicos → De acordo com abordagens anteriores, deve ser evidente que os carcinomas 
do pâncreas permaneçam silentes até que invadam as estruturas adjacentes. A dor é normalmente o 
primeiro sintoma, porém no momento em que a dor aparece estes cânceres já se apresentam 
geralmente como incuráveis. A icterícia obstrutiva está associada com a maioria dos casos de 
carcinoma da cabeça do pâncreas. A perda de peso, a anorexia, a fraqueza e a sensação de mal-
estar generalizado tendem a ser sinais da doença avançada. A tromboflebite migratória, conhecida 
como síndrome de Trousseau, ocorre em cerca de 10% dos pacientes e é atribuída à elaboração 
dos fatores de agregação plaquetária e pró-coagulantes do carcinoma ou de seus produtos 
necróticos.
 Pancreatoblastoma:
Pancreatoblastomas são neoplasias raras que ocorrem principalmente em crianças com idades 
entre 1 a 15 anos. Eles apresentam uma aparência microscópica distinta, com focos escamosos 
misturados com células acinares. Estas neoplasias são completamente malignas, embora a 
sobrevida possa ser melhor do que a do adenocarcinoma pancreático ductal.
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