Pancreatite: Distúrbio Inflamatório

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UNINOVE

Nicole de Castro

24/03/2021

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Process�� fisiopatológic��
Pancreatite
Os distúrbios inflamatórios do pâncreas variam quanto à gravidade (de doenças moderadas autolimitadas a processos amplamente
destrutivos que representam risco de morte ) e estão igualmente associados a déficits que podem ser triviais e passageiros ou sérios e
permanentes. Na pancreatite aguda, a função pode voltar ao normal se a causa subjacente da inflamação for removida. A
pancreatite crônica, em contraste, é definida pela destruição irreversível do parênquima pancreático exócrino.
1. Pancreatite aguda
* É um distúrbio inflamatório reversível que varia quanto à gravidade: de edema focal e esteatonecrose a necrose hemorrágica
parenquimatosa difusa.
* É caracterizada por lesão reversível do parênquima pancreático associada a inflamação;
* Incidência
- A pancreatite aguda é relativamente comum, com incidência anual de 10-20 pessoas por cada 100.000 no Ocidente.
Cerca de 80% dos casos são atribuídos à doença do trato biliar ou ao alcoolismo.
- Aproximadamente 5% dos pacientes com cálculos biliares desenvolvem pancreatite aguda, e os cálculos estão implicados em
35-60% dos casos totais.
* Etiopatogênese
- Metabólicos
● Alcoolismo;
➢ O consumo de álcool pode causar pancreatite por diversos mecanismos. O álcool transitoriamente aumenta a secreção
pancreática exócrina e a contração do esfíncter de Oddi (o músculo que regula o tônus da ampola de vater). O álcool
também tem efeitos tóxicos diretos sobre as célu- las acinares, inclusive a indução do estresse oxidativo nes- sas células, o que
leva ao dano da membrana (veja adiante). Finalmente, a ingestão crônica de álcool resulta na secreção de fluido
pancreático rico em proteína, que leva ao depósito ou à precipitação de rolhas proteicas e à obstrução dos pequenos ductos
pancreáticos.
● Hiperlipoproteinemia;
● Hipercalcemia;
● Drogas;
- Genéticos:
● Mutações nos genes tripsinogênio catiônico (PRSSI) e inibidor da tripsina (SPINK I);
- Mecânicos
● Cálculos biliares;
● Traumas;
● Dano iatrogênico (dano peroperatório; procedimentos endoscópicos com injeção de contraste);
- Vasculares
● Choque;
● Ateroembolia;
● Poliarterite nodosa;
- Infecciosos:
● Caxumba;
● Coxsackievírus;
* Patogenia
- Três vias podem incitar a ativação enzimática inicial inapropriada que leva a autodigestão do parênquima pancreático que
pode levar à pancreatite aguda:
● Obstrução do ducto pancreático. A impactação de um cálculo biliar ou de lama biliar ou a compressão extrínseca do
sistema ductal por uma massa bloqueia o fluxo ductal, faz a pressão intraductal aumentar e permite o acúmulo de um
fluido intersticial rico em enzimas. Já que a lipase é secretada na sua forma ativa, pode surgir esteatonecrose localizada. Os
tecidos danificados, os miofibroblastos periacinares
e os leucócitos liberam então citocinas
pró-inflamatórias que promovem inflamação
local e edema intersticial por meio de um
extravazamento microvascular. Além disso, o
edema compromete o fluxo sanguíneo local, o que
causa insuficiência vascular e danos isquêmicos às
células acinares.
● Dano primário às células acinares. Esse
mecanismo patogênico entra em jogo na
pancreatite aguda causada por isquemia,
infecções virais (p. ex., caxumba), drogas e
trauma direto do pâncreas.
● Transporte intracelular defectivo de proenzimas nas células acinares. Em células acinares normais, as enzimas digestivas
destinadas aos grânulos zimogênicos (e, posteriormente, à liberação extracelular) e as enzimas hidrolíticas destinadas aos
lisossomos são transportadas em vias distintas depois da síntese no retículo endoplasmático. Contudo, pelo menos em alguns
experimentos com animais acerca do dano metabólico, as proenzimas pancreáticas e as hidrolases lisossômicas encontram-se
armazenadas em um mesmo compartimento. isso resulta na ativação das proenzimas, na ruptura lisossômica (ação das
fosfolipases) e na liberação local de enzimas ativadas.
* Morfologia
- A morfologia da pancreatite aguda varia desde uma trivial inflamação e edema a uma
grave e exten- sa necrose com hemorragia. As alterações básicas são:
● Extravasamentos microvasculares causando edema;
● Necrose de tecido adiposo por enzimas lipolíticas;
● Inflamação aguda;
● Destruição proteolítica do parênquima pancreático;
● Destruição dos vasos sanguíneos e subsequente hemorragia intersticial. A extensão de cada uma destas alterações depende
da duração e severidade do processo.
- Na forma mais branda, conhecida como pancreatite aguda intersticial, as alterações histológicas estão limitadas a uma leve
inflamação, edema intersticial e áreas focais de necrose gordurosa na porção central do pâncreas e no tecido adiposo
peripancreático A necrose gordurosa, resulta da atividade enzimática da lipase. Os ácidos graxos liberados combinam com
o cálcio para formar sais insolúveis que conferem aparência microscópica granular azul às células adiposas.
- Na forma mais grave, conhecida como pancreatite necrosante aguda, os tecidos acinares e ductais, como as ilhotas de
Langerhans se encontram necróticos. Lesões vasculares provocam hemorragia no parênquima do pâncreas.
● Macroscopicamente, o tecido pancreático apresenta áreas hemorrágicas em vermelho e preto, intercaladas com focos de
branco-amarelado provindos da necrose gordurosa calcificada. Focos de necrose gordurosa também podem ser encontrados
em coleções adiposas extrapancreáticas, como no omento, no mesentério intestinal e até mesmo fora da cavidade
abdominal, como no tecido adiposo subcutâneo. Na maioria dos casos, a cavidade peritoneal contém um fluido seroso,
ligeiramente turvo acastanhado, no qual glóbulos de gordura (proveiente da ação de enzimas sobre o tecido adiposo)
podem ser encontrados. Na sua forma mais grave, a pancreatite hemorrágica, uma extensa necrose parenquimatosa é
acompanhada por uma hemorragia abundante dentro da glândula pancreática.
* Aspecto clínico
- Dor abdominal;
- A dor é constante e intensa na parte superior das costas.
- Sua gravidade pode variar de leve e desconfortável a severa e incapacitante.
- Sintomas como anorexia, náuseas e vômitos;
- Os níveis plasmáticos elevados de amilase e lipase
- Leucocitose
- Coagulação intravascular disseminada;
- Edema;
- Síndrome da angústia respiratória aguda e necrose
- Gordurosa difusa;
- Necrose tubular renal aguda;
- Níveis séricos de amilase durante as primeiras 24 horas;
- Aumento do nível de lipase sérica de 72 a 96 horas após o início da crise;
2. Pancreatite crônica
A pancreatite crônica é definida como uma inflamação do pân- creas com uma destruição irreversível do parênquima exócrino,
presença de fibrose, e, na fase tardia, a destruição do parênquima endócrino. Embora a pancreatite crônica possa se apresentar
como repetidos surtos de pancreatite aguda, a principal distinção entre a pancreatite aguda e a crônica é o comprometimento
irreversível na função pancreática que é característico da pancreatite crônica. A prevalência de pancreatite crônica oscila entre
0,04% e 5%.7 Existe uma significativa semelhança nas causas de pancreatite aguda e crônica. Indubitavelmente, a causa mais
comum de pancreatite crônica é o abuso de álcool a longo prazo, sendo que os pacientes são geralmente do sexo masculino e de meia
idade.
As causas menos comuns de pancreatite crônica incluem as seguintes:
- Obstruções a longo prazo nos ductos pancreáticos, causadas por pseudocistos, cálculos, traumatismos, neoplasias ou
pâncreas divisum. Muitas vezes pode provocar a dilatação dos ductos pancreáticos.
- Pancreatite tropical, que é pobremente caracterizada como uma doença heterogênea encontrada na África e Ásia.Alguns
casos apresentam uma base genética.
- Pancreatite hereditária, que é causada por mutações germinativas no PRSS1 (gene tripsinogênio catiônico) ou no
SPINK1 (gene tipo1 inibidor Kazal de serino protease), e está associada com o desenvolvimento de ambos os tipos de
pancreatite aguda e crônica.
- Mutações no gene CFTR = A fibrose cística é causada por mutações bialélicas herdadas, no gene regulador da
condutância transmembrana na fibrose cística (CFTR). As mutações no CFTR também diminuem a secreção de
bicarbonato pelas células dos ductos pancreáticos, promovendo a adesão de proteínas nestes e o desenvolvimento de
pancreatite crônica.19 Mutações no gene CFTR ocorrem em cerca de 25% a 30% dos pacientes com pancreatite idiopática,
uma taxa que é cerca de cinco vezes superior a da população em geral.
* Patogenia
- Quase todos os indivíduos com repetidos episódios de pancreatite aguda acabam desenvolvendo posteriormente a
pancreatite crônica. Tem sido proposto que a pancreatite aguda inicia uma sequência de fibrose perilobular, distorções
ductais e alterações nas secreções pancreáticas. Os múltiplos epi- sódios ao longo do tempo podem provocar fibrose e levar
à perda do parênquima pancreático.Os eventos que têm sido propostos para a explicação do desenvolvimento da
pancreatite crônica incluem:
a) Obstrução ductal por concreções. Acredita-se que alguns dos agentes responsáveis pelo desenvolvimento da pancreatite
crônica é o aumento das concentrações de proteínas no suco pancreático. Estas proteínas formam cálculos proteicos
aderidos aos ductos. Estes cálculos proteicos são particularmente proeminentes na pancreatite crônica por alcoolismo.Podem
se calcificar, formando cálculos compostos de carbonato de cálcio precipitado, podendo obstruir ainda mais os ductos
pancreáticos e contribuir para o desenvolvimento da pancreatite crônica.
b) Efeitos tóxicos. Algumas toxinas, incluindo o álcool e seus metabólitos, podem exercer efeito tóxico direto sobre as células
acinares.
c) Estresse oxidativo. O estresse oxidativo induzido por álcool pode gerar radicais livres nas células acinares, levando a uma
oxidação lipídica da membrana e a ativação de fatores de transcrição, incluindo AP1 e NF-6B, que por sua vez induzem
a expressão de quimiocinas que atraem células mononucleares. O estresse oxidativo pode promover a fusão de lisossomos e
grânulos de zimogênio, necrose celular acinar, inflamação e fibrose.
* Uma variedade de quimiocinas têm sido identificadas na pancreatite crônica, incluindo a IL-8 e a proteína quimioatrativa de
monócito. Além disso, o fator de crescimento transformadorβ (TGF-β) e o fator de crescimento derivado de plaquetas induzem
a ativação e a proliferação de miofibroblastos periacinares (células pancreáticas estreladas), resultando na deposição de colágeno e
formação de fibrose. Embora as quimiocinas produzidas durante a pancreatite crônica sejam semelhantes às produzidas na
pancreatite aguda, as quimiocinas pró-fibrogênicas tendem a predominar na pancreatite crônica.
* Morfologia
- Microscopia
● A pancreatite crônica é caracterizada por fibrose parenquimatosa, pelo reduzido número e tamanho dos ácinos, pelo
relativo acometimento das ilhotas de Langerhans e pela variável dilatação dos ductos pancreáticos. Estas alterações são
normalmente acompanhadas por um infiltrado inflamatório crônico em torno dos lóbulos e dos ductos.
● Os ductos interlobulares e intralobulares se encontram frequentemente dilatados e contêm proteínas aderidas em seu lúmen.
● O epitélio ductal pode estar atrofiado ou hiperplásico ou pode ainda apresentar uma metaplasia escamosa e as concreções
ductais podem ser evidentes. A destruição acinar é uma característica constante. As ilhotas de Langerhans remanescentes
são incorporadas no tecido esclerótico e podem se fundir parecendo ampliadas.
● Eventualmente elas também desaparecem.
- Macroscopia
● A glândula é rígida, por vezes com ductos extremamente dilatados e visíveis
concreções calcificadas.
● A pancreatite esclerosante linfoplasmacítica (pancreatite autoimune) é uma forma
distinta de pancreatite crônica, caracterizada por um infiltrado celular inflamatório
misto no centro dos ductos, venulite, e um aumento do número de células produtoras
de plasma IgG4.
● É importante saber reconhecer a pancreatite esclerosante linfoplasmacítica, uma vez
que ela pode clinica- mente se assemelhar ao câncer pancreático e também porque responde à terapia esteroidal.
* Aspecto clínico
- Repetidas crises de pancreatite aguda;
- Ataques repetidos de dor abdominal moderada a grave;
- Persistentes dores abdominais e nas costas;
- Esses ataques podem ser desencadeados por abuso de álcool, excessos alimentares, ou pelo uso de opiáceos e outros fármacos
que aumentam o tônus do esfíncter de Oddi;
- Insuficiência pancreática e diabetes mellitus;
- Febre baixa;
- Leve a moderada elevação nos níveis séricos de amilase;
- Icterícia ou por elevações dos níveis séricos da fosfatase alcalina;
- Um achado muito útil é a visualização de calcificações no pâncreas através da tomografia computadorizada e da
ultrassonografia;
- A perda de peso e o edema devido mortalidade de 50% dentro de 20 a 25 anos.
Ref��ê�c�a
- PÂNCREAS: Patologia – Bases Patológicas das Doenças; Robbins & Cotran; 9ª ed.;
2016; Capítulo 19.
- Patologia; Bogliolo; 7ª ed.; 2006; Capítulo 23.