AINES Farmacia 20181

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UFRJ
Graduação em Farmácia
Farmacologia da inflamação: 
antiinflamatórios não esteroidais
(AINEs)
Prof. Dr. Jorge Tributino
ICB-UFRJ
1
22
COX-1 COX-2
COOH
OOH
O
O
PGG2
COOH
O
O
OHPGH2
HO
O
COOH
OH
PGI2 (Prostaciclina) 
Inibição da agregação
OH
O
COOHO
TXA2
OH
O
COOH
OH
HO
TXB2
cPLA2Fosfolipídeos de
membrana
Agregação plaquetária
Vasoconstricção
potencializam o 
edema
COOH
OOH
5-HPETE
COOH
O
LTA4
COOH
OH OH
LTB4
Cys Gly
Glu
COOH
OH
LTC4
Cys Gly
COOH
OH
LTD4
Cys
COOH
OH
LTE4
Vasoconstricção,
broncoespasmo
aumento da
permeabilidade
Quimiotaxia
5- Lipoxigenase
(FLAP)
Síntese de prostaglandinas- A Cascata Do Ácido Araquidônico
Ácido Araquidônico
COOH
PGF 2
COOH
OH
HO
HO
PGE2
COOH
OHHO
O
PGD2
COOH
OH
HO
O
COX-3
X
AINES
2
Prostaglandinas Efeito antiinflamatório
PGE2 no centro
termoregulador
Efeito analgésicoPGE2 nas fibras
C/Aδ
Efeito antipirético
TXA2 da plaqueta
Efeito anti-agregante plaquetário
Mecanismo de ação dos AINES
Inibem a enzima cicloxigenase
3
60% de homologia entre as duas isoformas
Estímulo 
inflamatório
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
Estímulo 
fisiológico
COX-3
FUNÇAO 
FISIOLÓGICA?????
Variante da COX-1 
expressa 
constitutivamente no 
cérebro e no coração
4
1) AINES clássicos ou não seletivos- inibem ambas as 
isoformas de COX (exceto dipirona e paracetamol)
2) AINES seletivos para COX-2
Classificação de AINES
↓PGE2 Renal: Vasoconstrição
↓FSR ↓FG
↓PGE2 Útero gravídeo: ↓contrações
Retenção de Na+/fluídos
(edema)
Prolongamento 
do trabalho 
Efeitos adveros associados para todos os AINES
5
6
Efeitos adversos dos AINES clássicos ou não seletivos (exceção: 
dipirona e paracetamol)
Principal efeito adverso dos AINES Clássicos: indução de úlcera, 
gastrite e hemorragias gastrointestinais.
↑ a produção de HCl
↓a produção de muco
Úlcera e gastrite
PGE2 e PGI2 Proteção da mucosa gástrica 
Seletividade COX-2
Efeitos 
gastroirritantes
6
↓TXA2 da plaqueta: Efeitos hemorrágicos
Efeitos colaterais dos AINES clássicos ou não 
seletivos (exceção: dipirona e paracetamol)
Inibidores seletivos de COX-2 
Aumento da incidência de doenças cardiovasculares 
associadas a tromboembolismo
7
O
O
OH3C
O
H
Ácido acetil salicílico
Aspirina®
1. Salicilatos
2. Ácido acetilsalicílico (AAS), salicilato de sódio, salsalato, diflunisal, 
sulfasalazina, olsalazina.
•AAS acetila irreversivelmente ambas as 
isoformas de COX (SER530 na COX-1 e SER516 
na COX-2) 
•Único AINE com esse mecanismo
•Lançado no mercado em 1899
•Precursor de todos os AINEs
•Hipersensibilidade ao AAS- geralmente comum a 
todos os AINES
•Contra-indicados para crianças- Síndrome de 
Reye (encefalopatia, disfunção hepática, 
infiltração gordurosa no fígado e coma após 
infecções virais).
Principais classes de AINES não seletivos
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1. Salicilatos
AAS Inibe a agregação plaquetária
Prevenção de reinfarto – AAS infantil (Efeito antiagregante obtido em 
doses menores que as doses antiinflamatórias)
Plaqueta somente expressa COX-1
A Inibição de COX-1 inibe a produção de TXA2 (Indutor de agregação 
plaquetária)
Contra indicado em caso de suspeita de dengue
Dengue hemorrágica – risco de sangramento
Inibição de agregação plaquetária em pacientes com hemorragia 
potencialmente fatal!!!
9
10
Farmacocinética
Boa absorção por via oral
Aspirina é ácido fraco e se liga amplamente a proteínas plasmáticas (50-
80%)
Compete com outros fármacos pela ligação a ptns plasmáticas
Desloca anticoagulantes podendo ocasionar risco de sangramento 
(ainda inibe a agreg. Plaquetária)
Interações semelhantes com metotrexato, sulfonamidas e 
hipoglicemiantes orais
Metabolizado pelo fígado a ácido salicílico e excretado na forma livre 
(10%) ou conjugado com glicina para formar o ácido salicilúrico (75%). 
Produtos de hidroxilação do ácido salicílico são metabólitos minoritários
Outros efeitos adversos dos salicilatos
Reações de hipersensibilidade a salicilatos – sintomas: urticária, edema, 
rinite, rashes cutâneos, broncoconstrição e choque anafilático
Asma induzida por AINES
Salicismo (causado por doses altas por longos períodos): sintomas-
tonturas, náusea, vomito, diarréia e confusão mental
11
12
2. Fenamatos
Ácido mefenâmico e meclofenâmico e diclofenaco
•Ác mefenâmico utilizado pra dismenorréia:
Ponstan®
•↓ a formação de PGF 2 e controla 
dismenorréia
•Ác. Meclofenâmico: Utilizado para o 
tratamento da artrite reumatóide e 
osteoartrite e dismenorréia
O
OH
N
H
CH3
CH3
ácido mefenâmico
O
OH
N
H
CH3
ClCl
ácido meclofenâmico
O
OH
N
H
CH3
CH3
ácido mefenâmico
O
OH
N
H
CH3
ClCl
ácido meclofenâmico
Ac. Mefenâmico
Bem absorvidos por via oral pico plasmático de 2-4 horas
78,5% ligado a ptns plasmáticas T1/2 plamático de 4 horas
Oxidação regioseletiva da metila em 3` e conjugação com 
ácido glicurônico
12
Ác mefenâmico –
99% ligado a ptn plasmática
Pico plasmático em 2 horas após adm v.o.
T1/2 plasmático de2 horas
75% da dose adm. é excretada pela urina
O metabólito majoritário é o produto da oxidação da metila em 3’
Metabólito majoritário ativo
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3. Derivados do ácido acético
Derivados indolil acéticos - Indometacina e Sulindaco e Etodolaco
N
H3CO
OH
O
CH3
O
Cl
Indometacina
Índice alto de toxicidade gástrica
(35 a 50% dos pacientes)
F
O
OH
SH3C
O
CH3
(Z)
sulindaco
S
H3C
H3C
S
O O
(Pró-fármaco)
ca. 500 vezes + ativo
F
O
OH
SH3C
O
CH3
(Z)
sulindaco
S
H3C
H3C
S
O O
(Pró-fármaco)
ca. 500 vezes + ativo
Tentativa de desenvolver fármaco menos 
tóxico que a indometacina.
Pró-farmaco sulfóxido que é convertido ao 
metabólito ativo sulfeto
•Indometacina mais potente que o AAS na inibição de COX
•Efeito dos derivados indolil acéticos é mais pronunciado que os salicilatos na 
artrite reumatóide
•Etodolaco- inibidor seletivo de COX-2 ↓incidência de efeitos gastroirritantes14
Outros derivados do ácido acético (derivados heteroarilacéticos)
•Mais potente que o AAS, a 
indometacina e o naproxeno na 
inibição da COX
•Indicado para o tratamento da artrite 
reumatóide, osteoartrite e espondilite 
ancilosante.
•Alguns trabalhos mostrando o 
diclofenaco levemente mais seletivo 
pra COX-2 (??? Controvérsia)
N
H
ClCl
O OK
diclofenaco de potássio
N
H
ClCl
O ONa
diclofenaco de sódio
Voltaren® Cataflan®
N
H
ClCl
O OK
diclofenaco de potássio
N
H
ClCl
O ONa
diclofenaco de sódio
Voltaren® Cataflan®
Diclofenaco, cetorolaco e tolmetina
Cetorolaco
Analgésico >>antiinflamatório
Tolmetina
Utilizada para o tratamento da 
artrite reumatóide
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•Perfil antiinflamatório bastante parecido para todos os 
derivados dessa classe
•Inibição de COX-1 geralmente menos potente que da aspirina 
com exceção do naproxeno.
•Mesmas indicações terapêuticas que os salicilatos
4. Derivados do ácido propiônico (derivados aril-propiônicos)
Cetoprofeno, ibuprofeno, suprofeno, flurbiprofeno, 
fenoprofeno e naproxeno
Cetoprofeno
(Orudis®, Wyeth-Ayerst)
CH3
O
OH
O
CH3
O
OH
O
S
Suprofeno
(Profenal®, Alcon)
CH3
O
OHO
Fenoprofeno
(Nalfon®, Dista)
CH3
O
OH
H3CO
Naproxeno
(Naprosin®, Syntex)
CH3
O
OH
FFlurbiprofeno
(Ansaid®, Upjohn)
20 x + potente AAS
165.Derivados do ácido enólico- Oxicans
Piroxicam e meloxicam
•Piroxicam muito mais antiinflamatório que analgésico
•Utilizado para o tratamento de artrite reumatóide
•Meloxicam apresenta seletividade de 10X para a COX-2
6. Classe das Pirazolonas
Fenilbutazona, oxifenilbutazona, aminopirina e dipirona
N
N
O
O
CH3
fenilbutazona
N
N
O
O
CH3
HO
oxifenilbutazona
N
N
O
H3C CH3
N
CH3
CH3
aminopirina
N
N
O
O
CH3
fenilbutazona
N
N
O
O
CH3
HO
oxifenilbutazona
N
N
O
H3C CH3
N
CH3
CH3
aminopirina
N
N
O
O
CH3
fenilbutazona
N
N
O
O
CH3
HO
oxifenilbutazona
N
N
O
H3C CH3
N
CH3
CH3
aminopirina
N
N
O
H3C CH3
N
CH3
CH3
aminopirina
N
S CH3
O O
OH O
N
H
N
piroxicam
N
S CH3
O O
OH O
N
H
N
piroxicam
N
S CH3
O O
OH O
N
H
S
N
CH3
meloxicam
N
S CH3
O O
OH O
N
H
S
N
CH3
meloxicam
17
18
Dipirona sódica
(Novalgina®)
•Excelente antipirético e analgésico
•Inibição fraca da COX in vitro
•Inibição significativa da COX-3-possivel 
mecanismo de ação
•Pirazolonas banidas do mercado americano por causar agranulocitose 
irreversível
•Bastante utilizada na Europa, Ásia e América Latina
7. Derivados do para-aminofenol
Paracetamol
(Tylenol®)
•Excelente analgésico e antipirético
•Fraco perfil antiinflamatório
•Possível mecanismo de ação inibição da COX-3
18
19
Chandrasekaran, H.V. et al.(2002) PNAS 99 (21) 13926-13931
Perfil de inibição da COX-3 pelo paracetamol e pela dipirona
19
Formação de metabólitos eletrofílicos que provocam hepatotoxicidade
N-acetiparaquinonaimina (NAPQI)
(metabólito tóxico)
Tratamento para o envenenamento com paracetamol- N-acetilcisteína
Reposição de grupamentos sulfidrila depletados pelo excesso de paracetamol20
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Inibidores seletivos de COX-2
Meloxican e etodolaco e diclofenaco(???) – Citados anteriormente
Nimesulida (Scaflam®) – Seletividade baixa COX-2 (aproxim. 5X)
Mecanismo antioxidante importante para o perfil antiinflamatório
Diaril heterocíclicos (COXIBES)
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Diaril heterocíclicos (COXIBES)
Menores riscos de indução de distúrbios gastrintestinais
Utilizados cronicamente para o tratamento de artrite
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Diferenças nos sítios ativos das isoformas de cicloxigenase
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Inibidores COX-2 seletivos são muito volumosos e precisam 
da bolsa lateral no receptor para poder inibir a enzima. 
Têm difícil acesso ao sítio ativo da COX-1
O
O
OH3C
O
H
Aspirina
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PGI2 
Endotélio vascular
TXA2
Plaqueta
Antiagregante Pró-agregante
TXA2
PGI2
Rofecoxibe – Muito seletivo para COX-2
Rofecoxibe- Retirado do mercado em 30/09/2004
Valdecoxibe- Retirado do mercado em 07/04/2005
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Prexige- Lumiracoxibe- retirado do mercado nacional em 6/10/2008
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Arcoxia retirado do mercado a apresentação de 120 mg
Mantidas as apresentações de 60 e 90 mg em 6/10/2008 28
100-200 mg
60-90 mg
Comercializados na lista C1- receituário branco com retençao de receita
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Aparentemente uma inibição muito seletiva da COX-2 não é 
desejável terapeuticamente
Efeitos cardiovasculares observados com uso crônico
Usos terapêuticos de curta duração apresentam menos risco
O risco de eventos tromboembólicos não deve ser descartados em 
pacientes com cardiopatias e tromboembolismo.
COX não seletivos são mais baratos
30