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R. Periodontia - Março 2010 - Volume 20 - Número 01
INTRODUÇÃO
As doenças cardiovasculares (DCV) são decor-
rentes de desordens do coração e dos vasos sanguí-
neos, incluindo doenças cardíacas coronariana, reu-
mática e congênita, insuficiência cardíaca, hiperten-
são, doença cerebrovascular. Aproximadamente 17,5
milhões de pessoas no mundo morreram em
consequência de DCV em 2005, representando 30%
das mortes globais. Estima-se que em 2015 quase
20 milhões de pessoas irão morrer por DCV, o que
mantém as doenças cardiovasculares como princi-
pal causa de morte isolada no mundo (WHO, 2009).
A aterosclerose é definida pela OMS como do-
ença caracterizada por alterações na íntima das ar-
térias de grande e médio calibre, que se tornam
ocluídas por lesões fibro-lipídicas chamadas
ateromas. Essa enfermidade mediada por eventos
inflamatórios (Libby, 2002) está associada a eventos
como trombose coronária, infarto agudo do
miocárdio e acidente vascular cerebral (Paquette,
2007). Uma vez que fatores de risco tradicionais –
hiperlipidemia, hiper tensão, fumo, diabetes,
sedentarismo, entre outros – não podem explicar
completamente a etiopatogenia da aterosclerose,
fatores de risco não-tradicionais, como microrganis-
mos patogênicos e marcadores inflamatórios
O PAPEL DO INIBIDOR DO ATIVADOR DO
PLASMINOGÊNIO NA RELAÇÃO DA PERIODONTITE COM
A DOENÇA CARDIOVASCULAR – REVISÃO DE
LITERATURA
The Role of Plasminogen Activator Inhibitor on the Relationship between Periodontitis and
Cardiovascular Disease – Literature Review
Érika Menezes de Almeida Hottz1, Sílvia Hoirisch Clapauch2, Mariana Alves de Sá Siqueira3, Carlos Marcelo da Silva
Figueredo4 , Ricardo Guimarães Fischer5
RESUMO
A doença cardiovascular é uma das principais causas
de morte, sendo a aterosclerose uma importante base da
sua patogenia. Como os fatores de risco tradicionais não
são suficientes para explicar a etiologia desse processo
multifatorial, fatores de risco não-tradicionais, como micror-
ganismos patogênicos, fibrinogênio, proteína C reativa, têm
sido identificados. Estudos recentes sugerem a existência
de associação entre a doença periodontal e a doença
cardiovascular (DCV). Considerando que tanto a
periodontite quanto a DCV apresentam uma regulação
anormal do sistema fibrinolítico, o objetivo do presente es-
tudo foi revisar a literatura sobre o papel do inibidor do
ativador do plasminogênio (PAI) na patogênese da
periodontite e a sua relação com a DCV. Permanece con-
troverso se a doença periodontal leva a um aumento tanto
dos níveis plasmáticos quanto creviculares do PAI, bem
como se o tratamento periodontal possui algum efeito nes-
ses níveis. Os estudos também são divergentes sobre a
regulação genética do PAI na periodontite. Em adição, tem
sido investigada a participação do PAI na destruição
periodontal. Uma vez que a literatura é escassa e existe
grande divergência entre os resultados, mais estudos são
necessários para determinar o exato papel do PAI na
fisiopatologia da doença periodontal e na sua relação com
a DCV.
UNITERMOS:
1 Mestre em Periodontia da UERJ
2 Hematologista do Hospital dos Servidores do Estado, Rio de Janeiro
3 Doutoranda em Periodontia da UERJ
4 Professor adjunto de Periodontia da UERJ
5 Professor titular de Periodontia da UERJ
Recebimento: 04/09/09 - Correção: 18/11/09 - Aceite: 22/12/09
doenças cardiovasculares, periodontite,
fatores da coagulação sanguínea, inibidor 1 do ativador do
plasminogênio e Inibidor 2 do ativador do plasminogênio..
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inespecíficos (proteína C-reativa, fibrinogênio, contagem de
leucócitos), foram identificados (Ridker, 2000).
Processos infecciosos gastrointestinais, brônquicos e
mesmo a periodontite podem ser considerados focos infla-
matórios (Chiu, 1999; Danesh, 1998). Alguns estudos suge-
rem a periodontite como fator de risco independente para a
aterosclerose e DCV (Mattila, 1989; Scannapieco, 2003), ten-
do sido estabelecidas inter-relações diretas e indiretas entre
periodontite e aterosclerose, em diferentes estágios da
aterogênese (Chun, 2005).
Dentre os fatores hemostáticos envolvidos no desenvol-
vimento das DCV, incluem-se o fibrinogênio, o fator de Von
Willebrand, o antígeno do ativador tissular do plasminogênio
(t-PA) e o inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) (Kannel,
2005). O t-PA e o PAI agem no sistema fibrinolítico, que leva
à degradação do coágulo de fibrina em produtos solúveis
(Lijnen, 2005).
Considerando que tanto as DCV quanto a periodontite
cursam com hipofibrinólise, o objetivo deste artigo é revisar
a literatura referente à associação da periodontite ao PAI,
investigando, desta forma, a inter-relação das doenças
periodontais e cardiovasculares.
Mecanismos de coagulação e fibrinólise
A coagulação sanguínea é um processo dinâmico com
o intuito de manter a homeostase circulatória. Quando
há injúria tissular, lacerações em arteríolas e vênulas ativam
o sistema hemostático, que inclui plaquetas, células
endoteliais e proteínas da coagulação, para impedir que o
sangue extravase para os tecidos ou para o meio externo.
As plaquetas migram e se aderem rapidamente ao
subendotélio exposto e mais plaquetas se aderem àquelas
aderidas ao vaso, formando um tampão. Ao mesmo tempo,
fatores de coagulação produzem uma rede de fibrina, que,
como um tecido, sustenta as plaquetas, originando o
coágulo (Segers, 2007).
In vivo, a formação de fibrina se processa por via única,
que é deflagrada pela exposição do fator tissular, um dos
componentes do subendotélio. A partir daí, ocorre uma sé-
rie de clivagens proteolíticas que transformam proteínas ina-
tivas em enzimas ativas, em um processo que se
retroalimenta, amplificando-se. O fator tissular exposto for-
ma um complexo com o fator VII ativado (VIIa) circulante e,
na superfície da membrana, ativa os fatores IX e X. O fator X
ativado (Xa) cliva a protrombina em trombina, que por sua
vez cliva o fibrinogênio em fibrina, a qual se polimeriza for-
mando uma rede, que represa as plaquetas, ocluindo o dano
tissular (Hoffman, 2001).
Se a amplificação da coagulação é vital para que o vaso
seja ocluído rapidamente, existem mecanismos no endotélio
íntegro que não só inibem esse processo, mas também aju-
dam a degradar a rede de fibrina, num mecanismo denomi-
nado fibrinólise. Os mecanismos para limitar a propagação
do trombo operam em três níveis fisiológicos diferentes: no
coágulo, na circulação e nas várias vias de depuração que
incluem o sistema monócito-macrofágico presente no fíga-
do e nos pulmões. O fluxo sanguíneo, por si só, dispersa os
fatores pró-coagulantes do sítio da injúria. Outro mecanis-
mo que impede a extensão da rede de fibrina são proteínas
circulantes que são ativadas no endotélio íntegro, como a
antitrombina III (ATIII) (Lee, 1993). Esta proteína é sintetizada
no fígado e inativa os fatores Xa, IXa, e a trombina (Feistritzer,
2007). Também participam do mecanismo de anticoagulação
duas proteínas que agem em conjunto: a proteína C funcio-
nal e a proteína S (Griffin, 2006).
O processo de fibrinólise resulta da conversão da pró-
enzima inerte (plasminogênio) na sua forma proteolítica ati-
va, a plasmina, que degrada a fibrina em produtos solúveis
(Lijnen, 2005).
Há dois mecanismos distintos de ativação do
plasminogênio: o ativador tissular do plasminogênio (t-PA) e
o ativador uroquinase (u-PA) (Lijnen, 2005). Esses ativadores
do plasminogênio são secretados por macrófagos (Vassalli,
1977) estimulados por citocinas liberadas pelos linfócitos T
(Gordon, 1978). Eles também são liberados porcélulas
endoteliais, sendo encontrados em vários leucócitos,
eritrócitos, plaquetas (Greig, 1961) e fibroblastos
(Rohrlich, 1977).
O principal ativador do plasminogênio é o t-PA que pos-
sui baixa afinidade pelo plasminogênio, a menos que este
esteja ligado à fibrina. Quando aderidos às células, tanto a
plasmina quanto o t-PA estão protegidos de neutralização,
respectivamente, pela antiplasmina e pelo PAI (inibidor do
ativador do plasminogênio). Entretanto, livre na corrente
sanguínea o t-PA é logo inativado pelo PAI-1, deixando de
ativar o plasminogênio (Hoylaerts, 1982).
O mecanismo de ação do ativador uroquinase do
plasminogênio é um pouco distinto. Na superfície celular, o
u-PA se liga ao seu receptor (u-PAR), convertendo eficiente-
mente o plasminogênio ligado ao receptor em plasmina, que
também é rapidamente protegida da ação inibitória da
antiplasmina. A plasmina modifica o receptor do u-PA, o que,
num feedback positivo, resulta numa ativação mais eficiente
da plasmina. Esse complexo também é suscetível à inibição
pelo PAI-1 e PAI-2 (Lijnen, 2005).
Os inibidores dos ativadores do plasminogênio podem
ser classificados em pelo menos 3 grupos imunologicamente
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distintos: tipo endotelial (PAI-1), tipo placentário (PAI-2) e
PAI-3, também conhecido como inibidor da proteína C
(Sprengers, 1987).
O plasminogênio é sintetizado no fígado e circula em
pequenas concentrações no plasma, sendo a maior quanti-
dade dele encontrado em meio extravascular. Quando a
coagulação é ativada, grandes quantidades dessa pró-enzima
são adsorvidas na massa de fibrina, formando um complexo
com o fibrinogênio e a fibrina (Lucas, 1983).
O plasminogênio gera plasmina, que, quando livre no
plasma, é rapidamente destruída pela antiplasmina. Já a
plasmina fortemente ligada à massa de fibrina é minima-
mente afetada pela antiplasmina e, portanto, está livre para
exercer sua ação fisiológica: a degradação da fibrina (Lee,
1993).
Além da fibrina, a plasmina cliva várias proteínas
plasmáticas, incluindo hormônios, componentes do com-
plemento, cininas e fatores da coagulação, como o
fibrinogênio (Donaldson, 1960).
O PAI-1, que inibe o t-PA, o u-PA e a proteína C ativada,
foi isolado em vários tecidos, como endotélio e plaquetas
(Kruithof, 1988). A interleucina 1-β e o fator de necrose tumoral
á (TNF-α) são reguladores centrais deste processo durante a
inflamação (van der Poll, 2001). Na resposta fibrinolítica agu-
da, os ativadores do plasminogênio são prontamente
secretados. Porém produção e liberação sustentada de PAI-1
se contrapõem e resultam em hipofibrinólise, contribuindo
para trombose microvascular (Biemond, 1995; Levi, 2004).
Interferência de processos inflamatórios na
coagulação e fibrinólise
Invariavelmente, a inflamação aguda, como resposta a
uma infecção grave ou trauma, resulta no aumento do risco
trombótico por diferentes mecanismos, incluindo a geração
aumentada de trombina e fibrina, pois há mais fator tissular
resultante do dano vascular e há um aporte de macrófagos,
que também são fonte de fator tissular (Levi, 2005). Além
disto, as endotoxinas circulantes promovem uma rápida pro-
dução e liberação de citocinas pró-inflamatórias. Dentre es-
sas, TNFα e IL-6 são importantes na indução de mudanças
fibrinolíticas e pró-coagulantes no sangue, por ativarem cé-
lulas hepáticas e induzirem uma resposta de fase aguda (van
der Poll, 1994; van Deventer, 1990; Boermeester, 1995). Es-
pecificamente, ocorre um rápido aumento nos níveis
plasmáticos do tPA (van der Poll, 1994), que é
contrabalanceado pela produção e secreção tardias, mas sus-
tentadas, de PAI-1 pelos hepatócitos, inibindo, assim, a
fibrinólise (Levi, 2004).
Estudos prospectivos têm associado essa capacidade
fibrinolítica reduzida a um maior risco para DCV (Ridker, 1993),
com odds ratio de 1.38 (CI 1.27- 1.49) (Scarabin, 1998).
Por constituir uma patologia crônica inflamatória, é
plausível supor que a doença periodontal curse com eleva-
ção dos níveis plasmáticos do PAI-1, o que pode ser uma
explicação para as observações clínicas de associação da
periodontite às doenças cardiovasculares.
Níveis plasmáticos do PAI-1 e a doença periodontal
Enquanto está bem documentada a associação entre
proteínas inflamatórias, ativação endotelial e alterações
pró-trombóticas na septicemia (Levi, 1999), investigações so-
bre estados inflamatórios crônicos, como a periodontite,
induzindo alterações pró-coagulantes, são raramente
encontrados. O primeiro estudo sobre a relação entre
doença periodontal e níveis plasmáticos do PAI-1 foi
realizado por Bretz et al. (2005). Os autores investigaram a
associação entre parâmetros clínicos periodontais (extensão
da doença) e infecção periodontal (patógenos periodontais)
com marcadores sistêmicos de inflamação (IL-6, TNF-α,
proteína C-reativa e PAI-1) em 1131 indivíduos, com média
de 72.7±2.8 anos. Foram observados níveis significativamente
elevados de IL-6 e TNF-α em pacientes com mais de 10%
dos sítios com profundidade de bolsa à sondagem (PBS) > 6
mm. Participantes Bana-positivos também apresentaram
níveis elevados de proteína C-reativa (PCR). Os níveis
plasmáticos do PAI-1 foram menores nos pacientes
com periodontite severa (25.7 ng/mL) que nos indivíduos
saudáveis (27.4 ng/mL), porém esse achado não foi
significante.
Entretanto, Bizarro et al. (2007) observaram níveis
plasmáticos mais elevados de PAI-1 de acordo com o au-
mento da severidade da periodontite (0.20 µ/mL nos con-
troles, 5.60 µ/mL nos pacientes com periodontite moderada
e 10.20 µ/mL nos pacientes com periodontite severa, p =
0,001), mesmo após ajuste para fatores de confusão como
sexo, etnia, nível educacional, colesterol, triglicerídeos, índi-
ce de massa corpórea e fumo (p = 0,004).
Dentre os estudos de intervenção, o primeiro deles foi
desenvolvido por Taylor et al. (2006), que avaliaram a redu-
ção de marcadores sistêmicos da inflamação e marcadores
trombóticos após terapia periodontal radical (extração de
todos os elementos dentários remanescentes) em 67 indiví-
duos. Foi observada redução nos níveis do PCR, fibrinogênio
e PAI-1. Os níveis plasmáticos do PAI-1, que inicialmente eram
de 19,6 ng/L, reduziram para 17,2 ng/L, aproximadamente
12 semanas após o fim de todas as extrações
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dentárias (p = 0,03).
Tonetti et al. (2007), por outro lado, observaram aumento
de 5,1ng/mL nos níveis plasmáticos do PAI-1 24 horas após
terapia periodontal. Ao final dos 6 meses desse estudo
randomizado controlado com 120 indivíduos com
periodontite severa generalizada, no entanto, não foram
observadas variações significativas nos níveis do PAI-1,
tampouco nos níveis do PCR e IL-6.
Concentrações plasmáticas do PAI-1 também se manti-
veram inalteradas, em 30 indivíduos com periodontite seve-
ra generalizada, após 4 semanas do fim da terapia
periodontal, compreendendo tratamento cirúrgico e não-ci-
rúrgico, incluindo extrações necessárias. No entanto, foi ob-
servada redução significativa nos níveis do PAI-1 (p<0,01)
no dia em que se encerrou o tratamento periodontal, ou
seja, 6 semanas após o exame inicial. Os autores avaliaram
múltiplos marcadores sitêmicos da inflamação, como PCR,
diversas interleucinas, sE-selectina e outros e concluíram que
as respostas são altamente variáveis. Aproximadamente 1/3
e 1/4 dos indivíduos exibem redução e aumento nos níveis
desses marcadores, respectivamente, enquanto os demais
permanecem sem alterações, sendo pobre a correlação en-
tre parâmetros periodontais e sistêmicosda inflamação
(Behle, 2009).
Níveis do PAI no fluido gengival
Uma vez que os parâmetros clínicos – sangramento
gengival, profundidade de bolsa à sondagem (PBS) e nível
de inserção – não são bons predictores para atividade de
doença periodontal e o processo de destruição do periodonto
está associado ao aumento dos níveis de enzimas
proteolíticas no fluido (Page, 1992), avaliações de citocinas
pró-inflamatórias, enzimas e produtos de degradação tecidual
no fluido são objeto de pesquisa, a fim de determinar ativi-
dade da doença. Assim, além dos estudos sobre níveis
plasmáticos do PAI, alguns pesquisadores investigam níveis
do PAI e dos ativadores do plasminogênio no fluido gengival.
A plasmina não apenas degrada fibrina, como também
contribui direta e indiretamente, via ativação da colagenase,
para degradação e remodelação da matriz extracelular
periodontal . A atividade da plasmina e das enzimas por ela
ativadas é resultado da interação entre moléculas ativadoras,
como t-PA e u-PA, e inibidoras, como α2-antiplasmina, α2-
macroglobulina, PAI-1 e PAI-2 (Yin et al, 2000).
Xiao et al. (2000), no intuito de determinar se níveis do
t-PA e PAI-2 seriam capazes de diferenciar estados de saúde
e doença periodontal, avaliaram a concentração desses
marcadores no fluido gengival de sítios saudáveis, com
gengivite e com periodontite. Foi observado que os valores
absolutos de t-PA e PAI-2 no fluido foram significativamente
maiores na periodontite e na gengivite, quando compara-
dos à saúde. Também foi evidenciada correlação positiva entre
os níveis do t-PA e PAI-2 e volume do fluido gengival, PBS e
índice gengival. Dos sítios selecionados para terapia
periodontal, houve redução nos níveis do PAI-2 duas sema-
nas após o tratamento em cerca de 79% dos sítios. Quanto
aos níveis do t-PA, 41% dos sítios não apresentaram mu-
danças após a terapia.
O tabagismo é fator de risco para doença periodontal,
tornando fumantes mais suscetíveis a formas avançadas e
agressivas de periodontite (Calsina et al, 2002), bem como
também apresentam resposta menos favorável ao tratamen-
to periodontal (Bostrom et al, 1998), embora fumantes e não-
fumantes exibam patógenos periodontais mais ou menos
semelhantes (Preber et al, 1992). Assim, é sugerido que o
efeito do fumo na doença periodontal seja uma influência
na resposta do hospedeiro, mas os mecanismos exatos dos
efeitos deletérios do fumo sobre o periodonto ainda per-
manecem incertos (Calsina et al, 2002).
Nesse contexto, Buduneli et al. (2005) avaliaram pela
primeira vez os possíveis efeitos do fumo nos níveis
plasmáticos e no fluido gengival do sistema da plasmina. A
quantidade total do u-PA e t-PA foi significativamente me-
nor nos não-fumantes saudáveis comparados aos com com-
prometimento periodontal, não havendo diferença na pro-
porção PAs:PAIs. Níveis totais, mas não a concentração, do
u-PA e t-PA também foram significativamente menores em
fumantes saudáveis comparados aos com gengivite e
periodontite (p < 0,01). No que se refere aos níveis dos
inibidores, não foi observada diferença para o PAI-1, enquan-
to para o PAI-2 tanto a concentração quanto a quantidade
total foram significativamente menores nos indivíduos fuman-
tes saudáveis em relação aos com comprometimento
periodontal (p < 0,01), embora não tenha sido demonstra-
da diferença entre fumantes com gengivite e periodontite (p
= 1,00). As relações u-PA:PAI-1 e t-PA:PAI-1 foram significa-
tivamente maiores em fumantes doentes comparados aos
saudáveis (p < 0,05), enquanto t-PA:PAI-2 foi menor em fu-
mantes com periodontite.
Contribuição genética para associação dos níveis
do PAI e doença periodontal
O gene que codifica o PAI-1 está localizado no
cromossoma 7q21.3-22, contém um promotor, nove exons
e oito íntrons. Um de seus polimorfismos identificados é o
4G/5G. Indivíduos 4G/4G apresentam níveis basais e
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induzíveis do PAI-1 mais elevados que aqueles 5G/5G, ca-
racterizados por uma taxa de transcrição menor (Dawson et
al, 1993). Recentemente, foi observada associação da
prevalência aumentada do alelo 4G às diversas doenças
sistêmicas, especialmente doenças cardiovasculares (Hooper
et al, 2000; Bang et al, 2001).
Hollá et al (2002) investigaram o papel desse
polimorfismo na patogênese da periodontite em 116 indiví-
duos com periodontite moderada à severa e 188 indivíduos
periodontalmente saudáveis (critérios da Academia Ameri-
cana de Periodontia, AAP), numa população caucasiana. Os
autores observaram uma distribuição dos genótipos signifi-
cativamente diferente entre indivíduos com periodontite do
adulto (44% 4G/4G) e os saudáveis (28.2% 4G/4G). Quan-
do apenas os indivíduos não-fumantes foram avaliados, essa
diferença tornou-se ainda mais evidente (p = 0,0024), sen-
do o alelo 4G encontrado em aproximadamente 90% dos
indivíduos com periodontite e em 77% dos saudáveis. Entre
os fumantes, não houve diferença entre os genótipos dos
saudáveis e daqueles com comprometimento periodontal.
Em outra amostra de população caucasiana, Emingil et
al. (2007) avaliaram o polimorfismo 4G/5G do PAI-1 em indi-
víduos com periodontite agressiva generalizada, de acordo
com os critérios da AAP. Os autores encontraram o alelo 4G
em 72,1% da coorte com periodontite e 78,4% dos saudá-
veis, sem diferença significante, mesmo quando avaliados
apenas os não-fumantes.
Similarmente, o estudo desenvolvido por Gürkan et al.
(2007) comparando indivíduos com periodontite crônica a
indivíduos saudáveis, também segundo os critérios da AAP,
não observou diferença significante entre os grupos. O alelo
4G foi encontrado em 48,8% dos pacientes com periodontite
crônica e em 57,1% dos saudáveis. No entanto, quando
apenas os não-fumantes foram avaliados, a frequência do
alelo 4G foi significativamente maior nos indivíduos saudá-
veis (57.4%) que nos com periodontite crônica (44,6%, p =
0,04).
DISCUSSÃO
Desde que o prejuízo máximo da doença periodontal
deixou de ser apenas a perda dentária e as associações en-
tre periodontite e doenças cardiovasculares foram propos-
tas, o risco para destruição periodontal passou a ser mais
bem investigado. Considerando que tanto a periodontite
quanto a doença cardiovascular cursam com hipofibrinólise,
alterações nos níveis do PAI podem contribuir para uma
melhor compreensão dessa associação.
Não há um consenso quanto aos níveis plasmáticos do
PAI-I na periodontite. Bretz et al. (2005) não encontraram
diferenças significantes entre os níveis do PAI-1 no plasma
de pacientes com periodontite severa e aqueles
encontrados em indivíduos saudáveis, mas Bizarro et al.
(2007) observaram níveis mais elevados de acordo com o
aumento da severidade da doença. A divergência entre es-
tes dois estudos pode ser resultado de diferenças entre as
médias de idade das populações estudadas (o primeiro es-
tudo foi realizado numa população mais idosa) e os critérios
utilizados para classificação da severidade da doença
(profundidade de bolsa à sondagem vs avaliação radiográfica
de perda óssea).
O efeito do tratamento periodontal nos níveis
plasmáticos do PAI-1 também permanece incerto, tanto ime-
diatamente após o término do mesmo quanto por períodos
de tempo maiores. No dia em que foi finalizado o tratamen-
to, Behle et al. (2009) observaram redução dos níveis de PAI-
1, enquanto Tonetti et al. (2007) demonstraram aumento
nas 24h seguintes à conclusão da terapia periodontal. As
reavaliações de 1 e 6 meses não evidenciaram alterações
significantes, mas a terapia periodontal radical (exodontias)
no estudo desenvolvido por Taylor et al. (2006) provocouuma
redução dos níveis de PAI-1.
 Uma vez demonstradas alterações dos níveis plasmáticos
do sistema fibrinolítico tanto em pacientes com periodontite
quanto naqueles com doença cardiovascular e que há
prevalência aumentada do alelo 4G nas doenças
cardiovasculares, investigações sobre a contribuição genéti-
ca para o estabelecimento da associação periodontite e do-
ença cardiovascular foram realizadas. Um estudo realizado
por Hollá et al. (2002) numa população caucasiana eviden-
ciou maior percentual de genótipo 4G/4G na periodontite
do adulto em não-fumantes, sugerido que esse genótipo
parece ser um forte marcador biológico que levaria à
periodontite crônica severa na ausência do fumo. Em con-
traste, Gurkan et al. (2007) encontraram maior frequência
do alelo 4G em indivíduos saudáveis, o que poderia indicar
uma menor suscetibilidade à periodontite. Na periodontite
agressiva não foram constatadas diferenças significantes na
frequência do alelo 4G, comparadas àquela nos indivíduos
periodontalmente saudáveis (Emingil et al, 2007). A
frequência do alelo 4G nos indivíduos saudáveis foi similar à
observada por Hollá et al. (2002).
Como o sistema de ativação do plasminogênio é de im-
portância central na proteólise extracelular, além da investi-
gação do PAI na associação da periodontite com a doença
cardiovascular, estudos foram desenvolvidos com o objetivo
de identificar melhores marcadores de atividade da
periodontite. Suspeita-se que o PAI-2 no fluido gengival é
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um importante inibidor da destruição tecidual no periodonto,
uma vez que foi demonstrada correlação positiva entre os
níveis de t-PA e PAI-2. A redução dos níveis de PAI-2 observa-
da em 79% dos sítios com periodontite, possivelmente rela-
cionada a mudanças nos níveis de fatores inflamatórios, e a
correlação dos níveis de t-PA e PAI-2 com volume de fluido,
PBS e índice gengival sugerem que os mesmos são potenci-
ais marcadores para avaliar a severidade da doença
periodontal e aferir resultado do tratamento (Xiao et al, 2000).
Considerando ainda o papel desempenhado pelo siste-
ma de ativação do plasminogênio na destruição tecidual,
embora os níveis das enzimas do sistema da plasmina este-
jam aumentados na inflamação periodontal, o fumo parece
ter um efeito limitado sobre essas enzimas no fluido gengival,
afetando apenas concentrações de PAI-2 em sujeitos sau-
dáveis e alterando o equilíbrio entre os ativadores e os
inibidores dos ativadores do plasminogênio em pacientes
com doença periodontal, devendo ser esclarecido ainda se
esse efeito sutil contribui para maior destruição observada
em fumantes (Buduneli et al, 2005).
A análise dos estudos incluídos na presente revisão de
literatura indica a importância da investigação do PAI na
doença periodontal, seja objetivando esclarecer a associa-
ção da doença periodontal com a doença cardiovascular ou
determinar marcadores mais precisos de atividade de doen-
ça que os atualmente utilizados. Devido ao fato de as infor-
mações disponíveis serem escassas e à grande divergência
entre os resultados encontrados, mais estudos são necessá-
rios para determinar o exato papel do PAI na DP.
ABSTRACT
Cardiovascular disease is one of most important causes
of death, being the atherosclerosis an important base of its
pathogenesis. Since the traditional risk factors are not enough
to explain the etiology of this multi-factorial process, non-
traditional risk factors, as pathogenic microorganisms,
fibrinogen, C-reactive protein, have being identified. Recent
studies suggest the existence of the association between
periodontal disease and cardiovascular disease (CVD).
Regarding that both periodontitis and CVD show an
abnormal regulation of fibrinolytic system, the aim of the
present study was to review the literature about
plasminogen-activator-inhibitor (PAI) on periodontitis
pathogenesis and its relationship with CVD. It remains
controversial if periodontal disease lead to an enhancement
on both plasmatic and crevicular PAI levels, as well if
periodontal therapy has some effect on these levels. The
studies are also divergent about the genetic regulation of
PAI on periodontitis. In addition, it has been investigated the
participation of PAI on periodontal destruction. Since the
literature is scarce and there is a great divergence between
the results, further studies are necessary to determine the
exact role of PAI on physiopathology of periodontal disease
and on its association with CVD.
UNITERMS: Cardiovascular Disease, Periodontitis, Blood
Coagulation Proteins, Plasminogen Activator Inhibitor 1 and
Plasminogen Activator Inhibitor 2.
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Endereço para correspondência:
Érika Menezes de Almeida Hottz
Faculdade de Odontologia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro,
Boulevard 28 de setembro, 157, Vila Isabel
CEP: 20551-030 - Rio de Janeiro – RJ - Brasil
Fax: 21-25234298
E-mail: erikamenezeshottz@gmail.com
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