Trombofilias: Definição e Classificação

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Nayara Brandão – MEDICINA UNIME – Perda de Sangue 
TROMBOFILIAS 
DEFINIÇÃO: 
• A trombofilia é definida como a tendência à trombose decorrente de alterações hereditárias ou adquiridas 
da coagulação ou da fibrinólise, que levam a um estado pró-trombótico. 
o Trombofilia de causa adquirida: pode advir de processos fisiológicos ou patológicos, como 
neoplasia, síndrome antifoslipide, imobilização ou uso de medicamentos, como terapia de reposição 
hormonal, anticoncepcionais orais e heparina. Níveis plasmáticos moderamente elevados de 
homocisteína (é um aminoácido presente no plasma do sangue que está relacionado com o surgimento 
de doenças cardiovasculares como AVC, doença coronariana, trombose ou infarto cardíaco, por 
exemplo, já que seus níveis elevados podem causar alterações nos vasos sanguíneos) também 
responsáveis por efeitos vaso-oclusivos. 
o Trombofilia Hereditária (TH): refere-se a uma tendência geneticamente determinada para o 
desenvolvimento de trombose, embora pacientes com TH possam nunca desenvolvê-la. A tendencia 
hereditária que predispõe á oclusão vascular, mas requer a interação com outro componente, 
hereditário ou adquirido, para desencadear o episódio trombótico. São, na maior parte dos casos, 
decorrentes de alterações ligadas aos inibidores fisiológicos da coagulação (antitrombina, proteína C, 
proteína S e resistência á proteína C ativada) ou mutações de fatores da coagulação (FV G1691A ou 
fator V de Leiden e mutação G20210A da protrombina). 
• Importante consideração a ser feita é o território vascular (venoso ou / e arterial) de ocorrência do(s) 
evento(s) trombótico(s), já que isto implica em mecanismos fisiopatológicos diversos, com investigação 
laboratorial e tratamento também diferentes. 
• Embora Virchow tenha postulado a necessidade de pelo menos um dentre três fatores – Tríade de Virchow 
- (dano ao endotélio vascular, estase sanguínea e tendência a hipercoagulabilidade) para a trombogênese, 
esses fatores não contribuem na mesma medida para o desenvolvimento do processo trombótico. 
→ No caso do TE arterial, a patogênese envolve as alterações na parede do vaso (arteriosclerose) e 
fatores de risco tais como hipertensão, tabagismo, diabetes e dislipidemia. 
→ Por outro lado, no TEV, a patogênese envolve fatores que levam a estase, imobilização e 
hipercoagulabilidade. O TEV refere-se a obstrução da circulação por coágulo formado localmente 
(trombo) ou liberado de um trombo formado em outro local no corpo (êmbolo). Suas principais 
manifestações clínicas são a Trombose Venosa Profunda (TVP) e a Embolia Pulmonar (EP). 
• Clinicamente, as trombofilias hereditárias geralmente manifestam-se como tromboembolismos 
venosos, mas com algumas características próprias: 
1. ocorrência em indivíduos jovens (< 45 anos); 
2. recorrência frequente; 
3. história familiar de eventos trombóticos; 
4. trombose migratória ou difusa ou em local pouco comum, e 
5. episódio trombótico desproporcionalmente grave em relação ao estímulo desencadeante. 
• Os defeitos trombofílicos podem também causar várias complicações obstétricas, como dificuldade para 
engravidar, gestações complicadas, retardo do crescimento fetal, abortamentos e perdas fetais. A 
investigação laboratorial deve ser realizada em todas as situações mencionadas. 
 
 
 
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CLASSIFICAÇÕES 
TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS: 
PATOGENIA: 
• A TH (trombofilia hereditária) decorre de mutações nos genes que codificam proteínas da coagulação 
e anticoagulantes naturais. Essas mutações podem ocasionar deficiências quantitativas, qualitativas 
(funcionais) ou ambas. 
→ Deficiência quantitativa: ocorre quando a mutação determina uma redução dos níveis de RNA 
mensageiro ou afeta uma porção da proteína essencial para a sua estabilidade ou conformação. 
→ Deficiência qualitativa: ocorre quando a mutação provoca a substituição de um aminoácido que é 
essencial para a plena atividade da proteína ou que corresponda ao ponto de ligação proteína-proteína 
(sítio ativo ou de ligação). 
• As mutações podem ser classificadas quanto a “perda ou ganho de função”, isto é, quando associam-
se a redução ou elevação dos níveis proteicos, respectivamente. 
→ Mutações associadas à “perda de função” são mais raras e relacionam-se, em geral, a um risco 
mais elevado para TEV. Este é o caso das deficiências dos anticoagulantes naturais, tais como 
Proteína C (PC), Proteína S (PS) e AT. 
→ Mutações com “ganho de função” tendem a ocorrer mais frequentemente e associam-se a um 
menor risco para TEV, tais como a mutação do gene da Protrombina (PT) G20210A. 
EPIDEMIOLOGIA: 
 
ETIOLOGIA: 
DEFICIÊNCIA DE ANTITROMBINA, PROTEÍNA C E PROTEÍNA S: ANTICOAGULANTES 
NATURAIS 
O que são a antitrombina, proteína C e proteína S? 
• Durante a ativação do sistema de coagulação do sangue, diversas serinoproteases com alta capacidade pró-
coagulante são subsequentemente produzidas, culminando na formação de um coágulo estável de fibrina. 
A atividade dessas proteases é regulada por um conjunto de proteínas genericamente conhecidas como 
anticoagulantes naturais ou inibidores fisiológicos da coagulação, cujos principais representantes são a 
antitrombina (AT), proteína C (PC) e proteína S (PS). 
 
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• A AT (anteriormente designada AT III) é o inibidor primário da trombina e também exerce efeito inibitório 
sobre diversas outras enzimas da coagulação, incluindo os fatores IXa (9 ativado), Xa (10 ativado), e XIa 
(11 ativado). 
• Adicionalmente, a AT acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua 
reassociação. Tendo em vista seu papel como inibidor fisiológico da coagulação, pode-se 
compreender por que alterações moleculares, que resultam em deficiência de AT, são causas de 
trombofilia. 
ANTITROMBINA: 
• A deficiência de AT foi a primeira anormalidade genética, associada à trombose familiar. 
• O padrão de herança da deficiência familiar de AT é, usualmente, autossômico dominante, homens e 
mulheres sendo igualmente afetados. 
• A deficiência heterozigótica de AT é associada a risco aumentado para TEV (tromboembolismo 
venoso) de aproximadamente 10 vezes. Nos últimos anos, a identificação de diferentes mutações em casos 
de deficiência de AT revelou que suas bases moleculares são altamente heterogêneas. 
• ANTITROMBINA III (AT III) → A deficiência da AT determina eventos trombóticos, tanto venosos 
quanto arteriais, especialmente em pacientes jovens. Esta trombofilia parece ocorrer por diferentes tipos 
de deficiência: diminuição de concentração e de atividade da AT; diminuição de atividade com 
concentração normal ou elevada da AT; diminuição de concentração e de atividade adquiridas da AT. A 
primeira situação é facilmente compreensível. Nesta trombofilia genética, os acidentes trombóticos 
espontâneos são raros, as tromboses geralmente ocorrem após a segunda década da vida e são subsequentes 
a outras condições de risco (infecção, trauma, etc.). Da mesma forma, são comuns oclusões de enxertos 
arteriais e de fístulas AV para hemodiálise, ocorrência de tromboses “espontâneas”, progressão rápida da 
aterosclerose obliterante com trombose precoce, etc. Um dado clínico significativo é a instalação de 
coágulos precoces nos processos cirúrgicos apesar do uso da heparina, visto que a heparina só pode agir 
amplamente na presença da AT III. 
PROTEÍNA C E S: 
• As deficiências de PC e PS envolvem defeitos em uma das vias de anticoagulação do sangue: o sistema 
da PC ativada. 
→ A PC é ativada após a ligação da trombina ao receptor endotelial trombomodulina, e inibe a 
coagulação, clivando e inativando os fatores Va e VIIIa. 
→ Tais reações são potencializadas pela PS, que atua como um cofator não enzimático. Nesse contexto, 
pode-se prever que deficiências dos anticoagulantes naturais PC e PS são associadas a um estadode 
hipercoagulabilidade e a risco aumentado para TEV. 
• Deficiências heterozigóticas de PC e PS são associadas a risco estimado para ocorrência de TEV 
aproximadamente 10 vezes maior em comparação a indivíduos normais. Homozigose para deficiência de 
PC ou PS é associada ao quadro clínico grave de purpura fulminans neonatal, caracterizado por 
trombose de microcirculação, que se manifesta logo após o nascimento. 
• As técnicas de análise gênica, que resultaram na elucidação das bases moleculares dos defeitos não são 
aplicadas como primeira linha de investigação em casos de trombofilia e é pouco provável que, mesmo no 
futuro, a procura de mutações nos genes dos três anticoagulantes naturais faça parte do diagnóstico de 
“screening” em pacientes com TEV. Dessa forma, o diagnóstico das deficiências de AT, PC e PS é 
estabelecido por meio da dosagem das respectivas proteínas no plasma, utilizando-se métodos 
funcionais ou imunológicos. 
 
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FATOR V LEIDEN 
RESISTÊNCIA À PROTEÍNA C ATIVADA E MUTAÇÃO FV:Q506 (FATOR V LEIDEN): PRINCIPAL 
ANORMALIDADE GENÉTICA ENVOLVIDA NA ETIOLOGIA DAS TROMBOFILIAS. 
• Até recentemente, na maior parte dos casos de TEV, não era possível identificar um fator genético 
envolvido, já que as deficiências hereditárias de anticoagulantes naturais respondem por, no máximo, 15% 
dos casos de trombofilia. A descrição do fenótipo conhecido como resistência à proteína C ativada 
(RPCA), como uma anormalidade altamente prevalente em pacientes com trombofilia hereditária. 
Utilizando um ensaio de TTPA modificado, foi observado que a adição de PC ativada ao plasma de 40% 
pacientes com TEV não resultava no prolongamento esperado desse tempo de coagulação. 
• RPCA hereditária é, em ao menos 95% dos casos, decorrente de uma mutação no fator V da 
coagulação: uma transição G→A na posição 1691 do gene, resultando na substituição de Arginina (R) 
por Glutamina (Q) na posição do amino ácido 506 (que constitui sítio de clivagem da PC ativada na 
molécula do fator V). 
• Tal mutação de ponto foi, pela primeira vez, descrita em 1994 e é, atualmente, conhecida como fator V 
Leiden (FVL), FVR506Q, ou FV:Q506 (4,5,6). O fator V mutante é resistente à neutralização mediada 
pela PC ativada, o que resulta no fenótipo de RPCA. FVL é, portanto, associado a um estado de 
hipercoagulabilidade e susceptibilidade aumentada para a ocorrência de TEV. 
• FVL aumenta o risco para TEV em aproximadamente 3 a 8 vezes em heterozigose e em 50-100 vezes em 
homozigose. Em contraste com a raridade dos defeitos genéticos, associados a deficiência de AT, PC e 
PS, a mutação do FVL é altamente prevalente em diversas populações caucasianas até então 
investigadas (freqüências variando de 1 a 15%), e é considerado o mais freqüente defeito genético, 
envolvido na etiologia das trombofilias, sendo encontrado em 10 a 60% dos casos de TEV (Tabela I). 
• Recentemente, duas mutações no gene do fator V, afetando outro sítio de clivagem da PC (fator V 
Cambridge, FV:R306T e fator V Hong-Kong, FV:R306G), foram descritas, mas não parecem ser fatores 
de risco para TEV. 
• O diagnóstico de RPCA, atualmente realizado como rotina na investigação de TEV, pode ser 
estabelecido, utilizando-se o ensaio baseado no TTPA, e a mais recente utilização de plasma deficiente em 
fator V para diluição das amostras testadas resulta em discriminação confiável entre indivíduos não 
portadores, portadores heterozigotos e portadores homozigotos da mutação do FVL. Alternativamente, 
técnicas de análise gênica, baseadas em amplificação por PCR do exon 10 do fator V podem ser 
utilizadas para identificação precisa da mutação do FVL. A identificação do FVL como anormalidade 
molecular, presente em grande parte dos casos de TEV resultou em alteração substancial da nossa visão 
acerca dessa entidade clínica, que deixou de ser compreendida como doença meramente adquirida. Em 
que se pese a importância de fatores adquiridos, há que se entender que TEV é, também, uma doença em 
que fatores genéticos contribuem significativamente para a ocorrência. 
PROTROMBINA (FATOR II) - MUTAÇÃO G20210A DA COAGULAÇÃO 
• A mutação G20210A do gene da protrombina pode facilitar a incidência de trombose venosa ou arterial 
(coronarianas, cerebrais). 
• Nos indivíduos que apresentam um gene normal e o outro mutante (heterozigotos), a incidência do 
distúrbio é entre 1% e 4%. 
• Essa mutação ainda não foi encontrada em pacientes negros ou asiáticos. 
• Com frequência, a mutação da protrombina está associada a outros fatores de risco genéticos (fator V de 
Leiden, deficiência de proteínas C e S e de AT III) ou adquiridos (anticoagulante lúpico, gravidez, 
puerpério, traumas, imobilização, neoplasias). 
 
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• O mecanismo que determina a maior incidência de tromboses parece ser a elevação das taxas de 
protrombina sanguínea graças a maior estabilidade do RNA do gene mutante. 
HIPER-HOMOCISTEINEMIA: 
• Hiper-homocisteinemia (elevação anormal das concentrações plasmáticas do amino ácido homocisteína) 
é um fator de risco estabelecido para TEV; 
→ Causas adquiridas de hiper-homocisteinemia incluem deficiências nutricionais de vitamina B6, 
vitamina B12 ou folato, idade avançada, insuficiência renal crônica e uso de antifólicos. 
→ Defeitos genéticos, envolvendo as enzimas, metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) e cistationina 
β− sintase(CBS), que participam do metabolismo intracelular da homocisteína, também podem resultar 
em deficiência enzimática e hiper-homocisteinemia. 
• Numerosas mutações da MTHFR e CBS foram identificadas; a maior parte delas são raras e somente têm 
consequência clínica em homozigose, condição em que os pacientes apresentam quadro clínico 
complexo, caracterizado por déficits neurológicos variados, retardo psicomotor, convulsões, doença 
arterial prematura e TEV. 
• Em contraste com a raridade desses defeitos, duas mutações da MTHFR (677 C→T e 1298 A→C) e uma 
mutação da CBS (844ins68) são prevalentes e merecem discussão adicional: 
→ MTHFR 677 C→T (em homozigose) é associada a atividade enzimática reduzida, termolabilidade e 
hiper-homocisteinemia leve a moderada, mas seu papel, como fator de risco para TEV, é ainda 
controverso. 
→ MTHFR 1298 A→C isoladamente não parece ser associada a hiper-homocisteinemia, mas 
heterozigose combinada com 
→ MTHFR 677 C→T é associada a diminuição de atividade enzimática e hiperhomocisteinemia. 
Embora MTHFR 1298 A→C isoladamente não pareça influenciar o risco de TEV, estudos adicionais 
são necessários para definir o seu papel, em especial em combinação com MTHFR 677 C→T, 
determinando o risco de TEV. 
→ Uma inserção de 68-pb no gene da CBS (844ins68) é também uma mutação prevalente em diferentes 
populações, mas tal variação genética não parece afetar o risco de TEV. 
• É usualmente diagnosticada por meio da dosagem plasmática de homocisteína basal e após sobrecarga 
com metionina (utilizando-se a técnica de cromatografia líquida por HPLC e detecção eletroquímica ou 
por fluorescência). Já que nenhuma alteração genética foi inequivocamente identificada como fator de 
risco para trombofilia, até o momento, a pesquisa sistemática de mutações da MTHFR e CBS não é 
usualmente efetuada como rotina na investigação de casos de TEV. 
FATOR VIII: 
• Os níveis plasmáticos do fator VIII da coagulação, provavelmente, refletem a influência combinada de 
fatores genéticos e adquiridos. Por exemplo, genes que codificam os grupos sanguíneos ABO e o fator de 
von Willebrand influenciam os níveis de fator VIII no plasma. Adicionalmente, agregação familiar de 
níveis elevados de fator VIII (não associada a grupo sangüíneo ou FVW) foi também descrita, apontando 
para a existência de componentes genéticos, desconhecidos influindo nas concentrações plasmáticas do 
fator. 
• Embora estes estudos estejam no início, afirma-seque os níveis do fator VIII estão aumentados em cerca 
de 7% da população em geral e entre 10% e 15% dos pacientes com doença trombótica. 
• O aumento do fator VIII no sangue elevaria o risco de trombose em quatro vezes quando comparado aos 
pacientes com o seu valor normal. 
 
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• Concentrações plasmáticas de fator VIII acima de 1500 UI/l (150% do normal) representam um 
fator de risco para trombofilia. Entretanto, nenhuma anormalidade molecular específica foi até então 
identificada no gene do fator VIII como fator de risco para TEV. 
• Adicionalmente, a utilidade da determinação das concentrações plasmáticas de fator VIII, em pacientes 
com TEV, merece investigação adicional antes que seja instituída como prática de rotina. 
• Níveis plasmáticos elevados de fibrinogênio aparentemente são associados a risco aumentado para 
ocorrência de TEV. Todavia, estudos adicionais são necessários para definir a exata prevalência e o 
significado clínico dessa alteração no TEV, assim como a utilidade da determinação rotineira dos níveis 
plasmáticos de fibrinogênio dos pacientes. Recentemente, foi descrita associação entre níveis elevados 
de fator XI e fator IX da coagulação e risco aumentado de TEV. 
FATOR XIII (FATOR XIII VAL-34-LEU) 
• A mutação valina/leucina na posição do aminoácido 34 (Val-34-Leu), no gene do fator XIII, altera o 
comportamento fisiológico deste fator na cascata da coagulação de maneira ainda não bem caracterizada, 
aparentemente agindo como antitrombótico. 
• Vale ressaltar que o alelo mutante (Leu34) influencia a atividade de transglutaminase do fator XIII: a 
homozigose para à mutação é associada à atividade enzimática aumentada, e heterozigotos apresentam 
atividade de transglutaminase intermediária, em comparação a não portadores da mutação. Já que um 
aumento de atividade do fator XIII deveria ser associado a um coágulo de fibrina mais estável, o efeito 
protetor para TEV, conferido pela mutação, é inesperado e, portanto, os mecanismos pelos quais FXIII 
Val34Leuexerce efeito antitrombótico são ainda desconhecidos. Adicionalmente, estudos prospectivos são 
necessários para confirmar o papel protetor, exercido por esta alteração genética nas doenças trombóticas, 
assim como para investigar seu potencial de determinar o risco de trombose em portadores de outras 
anormalidades genéticas, associadas à trombofilia. 
FIBRINOGÊNIO (FATOR I) 
• O fibrinogênio é ativado (para fator Ia = fibrina) pela trombina ao ser cindido em fragmentos 
(fibrinopeptídios). Esses fragmentos são monômeros formados por domínios (d) que, ao ligarem-se, 
formam redes densas (polímeros de fibrina) que aprisionam hemácias, leucócitos, plaquetas e fatores de 
coagulação (XIII, IIa), constituindo o coágulo hemostático/trombo. 
• Alguns estudos indicam que a hiperfibrinogenemia está associada à doença tromboembólica. 
• O aumento da taxa sanguínea do fibrinogênio acelera a formação dos coágulos/trombos, aumenta a 
agregação das plaquetas e acarreta hipercolesterolemia. 
• As taxas sanguíneas elevadas de fibrinogênio e de fator de von Willebrand são fatores de risco para a 
doença isquêmica cardíaca (independentes e genéticos), especialmente nos filhos de pais com 
hiperfibrinogenemia. 
• Algumas formas de disfibrinogenemia são condições hereditárias nas quais as moléculas de fibrinogênio 
são sintetizadas erroneamente e manifestam-se clinicamente pela trombose arterial e/ou venosa em 5% 
dos casos. A inclusão da dosagem do fibrinogênio no algoritmo da pesquisa da trombofilia intrínseca é 
assunto passível de controvérsias. 
PLASMINOGÊNIO/T-PA E PAI-1 
De onde vem o plasminogênio? 
• O sistema fibrinolítico tem como principal função a remoção do coágulo, o que é feito através da 
degradação enzimática da fibrina. Esse sistema é constituído de vários componentes, dos quais os 
 
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principais são a pró enzima plasminogênio e as suas enzimas ativadoras [tPA e u-PA] e inibidoras [PAI-
1]. 
• O plasminogênio torna-se atuante ao transformar-se em plasmina no local do coágulo, região onde se 
depositam o plasminogênio e o t-PA. Não existe plasmina circulante. A lesão do endotélio determina 
ativação do fator XII. Todavia, age, também, sobre o plasminogênio transformando-o em plasmina. A 
plasmina ativada age sobre fatores de coagulação [I, V e VIII], proteínas (hemoglobina, caseína), 
fibrinogênio e, especialmente, sobre a fibrina. A fragmentação da fibrina dá origem a segmentos proteicos 
denominados “produtos de degradação da fibrina” (PDF). Esses fragmentos têm atividades metabólicas 
diferentes (X, Y, D e E). 
• Defeitos ou deficiências do plasminogênio são encontrados em cerca de 2% ou 3% dos casos de 
trombose venosa em jovens sem outra causa aparente. Entretanto, a relação entre a deficiência e a 
trombose ainda não está bem estabelecida. 
• O mais importante ativador do plasminogênio é o t-PA (Tecidual Plasminogen Activator), que é uma 
enzima liberada pelas células endoteliais, especialmente as das pré-vênulas e das vênulas dos órgãos muito 
vascularizados (fígado, pulmão, útero, pâncreas, tireoide e próstata). O mecanismo de ação do t-PA é por 
clivagem proteolítica, que transforma o plasminogênio em plasmina. A uroquinase (u-PA) é outro ativador 
fisiológico do plasminogênio, encontrada nas vias urinárias. Vários estímulos podem aumentar a secreção 
de t-PA, acentuando a atividade fibrinolítica do sangue (coágulo, exercício físico, febre, noradrenalina, 
ácido nicotínico). 
• As antiplasminas (inibidor) são substâncias plasmáticas que limitam a geração de plasmina e, portanto, 
reduzem sua atividade proteolítica sobre o complexo trombina-fibrina do coágulo. A principal 
antiplasmina é denominada Inibidor do Ativador do Plasminogênio 1 (PAI-1). 
• O polimorfismo [4G/5G] no gene do PAI-1 aumenta a atividade do PAI-1 e é fator de risco independente 
para complicações na gravidez. Quando a taxa de PAI-1 é alta, a atividade fibrinolítica fica diminuída, 
o que aumenta o risco de trombose venosa e arterial. A alfa-2-macroglobulina é um dos principais 
inibidores fisiológicos da plasmina ao formar o complexo plasmina/antiplasmina (PAP). 
• Um segundo inibidor é o Inibidor do Ativador do Plasminogênio 2 (PAI-2), encontrado originalmente 
na placenta e cuja ação ainda não está bem estabelecida. 
CO-FATOR II DA HEPARINA 
• O co-fator II da heparina tem alta especificidade e atividade antitrombínica quando em presença de valores 
relativamente altos de heparina. 
• Na inativação da trombina, a formação do complexo trombina/co-fator II é catalisada pelo sulfato de 
dermatan. 
• A deficiência do co-fator II da heparina é encontrada em alguns pacientes que apresentam 
tromboembolismo recorrente, especialmente com história familiar. 
FATOR DE VON WILLEBRAND (F VW) 
• O fator de von Willebrand funciona como uma ponte entre as plaquetas e o endotélio, participando 
ativamente do fenômeno hemostático. 
• Modificações na quantidade e/ou qualidade do fator produzem a doença de von Willebrand, a mais comum 
das doenças hemorrágicas do homem. 
• Por outro lado, os níveis elevados de FvW aumentam o risco de hipercoagulação sanguínea. 
• Presume-se que a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é produzida por multímeros da molécula 
do F vW, que se prendem às glicoproteínas das plaquetas conglomerando-as em trombos. 
 
 
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TROMBOFILIAS ADQUIRIDAS: 
• Os fatores de risco trombóticos adquiridos correspondem a uma ampla variedade de situações clínicas não 
hereditárias que podem predispor ao maior risco para eventos de Tromboembolismo Venoso (TEV). Essas 
condições clínicas incluem a síndrome antifosfolípide, malignidade e outras doenças clonais, estado 
pós-operatório, determinadas doenças reumatológicas, gestação e tratamento hormonal estrogênico, 
presençade cateter venoso central e emprego de alguns agentes terapêuticos. 
• Mais recentemente, foi demonstrado que outros fatores também aumentam o risco de TEV, como 
obesidade, hipertensão arterial, diabetes melito, síndrome metabólica e distúrbios hormonais. 
SÍNDROME DO ANTICORPO ANTIFOSFOLIPÍDEO 
• A Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo (SAF) caracteriza-se pela ocorrência de trombose arterial ou 
venosa, abortos recorrentes e trombocitopenia, associados à evidência laboratorial de anticorpos 
antifosfolipídeos (AAF). 
• Os AAF incluem uma família de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, ou mistas) auto-imunes, que 
reconhecem e se ligam a complexos de proteínas plasmáticas, associadas a fosfolipídeos de membrana, 
em testes laboratoriais in vitro. As duas principais proteínas plasmáticas que funcionam como alvos 
antigênicos nos complexos reconhecidos pelos AAF são a β2-glicoproteína I (β2GPI) e a protrombina 
(fator II da coagulação). Outras proteínas que podem se ligar a fosfolipídeos e formar o complexo alvo 
dos AAF incluem: apolipoproteína H, proteína C, proteína S, anexina V, fator X, cininogênio de alto peso 
molecular, fator XI e o componente proteico do heparan-sulfato. 
• Mecanismo fisiopatológico: 
1. Interferência dos antifosfolipídeos (AAF) sobre as propriedades anticoagulantes da beta-2GP I; 
2. Inibição pelos AAF da função anticoagulante da antitrombina e da proteína C ativada; 
3. Redução da fibrinólise; 
4. Ativação da via da coagulação dependente do fator tecidual; 
5. Inibição pelos AAF da secreção de prostaciclinas pelas células endoteliais; 
6. Liberação pelos AAF de fator de Von Wilebrand das células endoteliais; 
7. Ativação plaquetária. 
• A diversidade desses potenciais complexos proteína/fosfolipídeos, provavelmente, responde por uma das 
mais importantes características da SAF: sua heterogeneidade de manifestações clínicas e 
laboratoriais. 
→ O espectro de manifestações trombóticas da SAF é amplo. 
→ Todas as idades são acometidas. Aproximadamente 70% dos eventos ocorrem em território venoso 
e 30% acometem território arterial. 
→ Podem ocorrer oclusões de artérias viscerais e periféricas, sendo os acidentes vasculares 
cerebrais uma complicação frequente. 
→ Em território venoso, a trombose venosa profunda é a manifestação mais comum. 
→ Curiosamente, em casos de recorrência, há notável repetição do acometimento no mesmo território 
(isto é, trombose venosa recorre após manifestação de trombose venosa, e trombose arterial recorre 
após trombose arterial). 
• As complicações obstétricas, associadas à SAF, incluem abortos recorrentes, ocorrência precoce de pré-
eclâmpsia, coréia da gestação, e retardo de crescimento fetal intrauterino. 
→ Abortos recorrentes ocorrem frequentemente, mesmo em mulheres que não têm história prévia de 
trombose, e fazem parte dos critérios diagnósticos para SAF. 
• A trombocitopenia é encontrada em 20 a 45% dos pacientes com SAF, e é (supostamente) mediada por 
mecanismos imunológicos. 
 
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• Fazem ainda parte do quadro clínico de SAF o livedo reticular e alterações em válvulas cardíacas. 
• Existe uma forma de SAF, denominada “catastrófica”, com doença oclusiva vascular súbita, grave e fatal. 
É caracterizada por insuficiência renal, retinopatia, acidente vascular cerebral isquêmico, osteonecrose, 
necrose de pele, infarto agudo do miocárdio, coagulação intravascular disseminada e citopenias imunes. 
• A análise laboratorial inicial de quadros de SAF baseia-se no prolongamento de um teste de 
coagulação, dependente de fosfolipídeos, o qual não apresenta correção após mistura com plasma 
normal. A correção pode ocorrer com excesso de fosfolipídeos. 
• Outro método utilizado no diagnóstico laboratorial da SAF é a pesquisa de anticorpo anticardiolipina 
(AAC IgG e IgM), feita atualmente por método de ELISA, sendo a cardiolipina uma fonte de fosfolipídeo. 
A β2GPI ligada a um fosfolipídeo aniônico, como a cardiolipina, é que torna possível a detecção desse 
anticorpo. 
• Pacientes com SAF devem ter, pelo menos, um critério clínico e um critério laboratorial, sendo que os 
testes para AAF devem ser positivos pelo menos em duas ocasiões, separadas por intervalo de 6 
semanas. 
Observações: 
1. A confirmação laboratorial da SAF pode representar tarefa difícil em muitos casos. Os exames 
utilizados para a pesquisa dos AAF nem sempre são conclusivos. Quando houver forte suspeita clínica 
de SAF e os testes acima forem negativos, além de repeti-los, pode-se realizar a pesquisa do 
anticorpos anticardiolipina IgA e anti-β2GPI. 
2. O aparente paradoxo entre efeito anticoagulante (in vitro) e estado protrombótico (in vivo) dos AAF 
ainda não é bem compreendido, mas sabe-se que pacientes com SAF exibem evidência de 
persistente ativação da coagulação, demonstrada por níveis plasmáticos aumentados de 
marcadores da geração de trombina, como fragmento 1+2 da protrombina e fibrinopeptídeo A. 
A Tabela VI mostra os possíveis mecanismos envolvidos na trombogênese da SAF. 
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (HPN): 
• Caracteriza-se por ser uma doença clonal, adquirida e rara. 
• A incidência estimada é de 2 a 6 casos por milhão de pessoas por ano, acometendo qualquer idade, mas 
com idade mediana de 35 anos. 
• Clinicamente, apresenta-se como um quadro de hemólise intravascular, acompanhada de 
hemoglobinúria, pancitopenia e eventos trombóticos. 
• A sobrevida estimada sem tratamento é de aproximadamente 8 anos. As principais causas de morte são 
complicações trombóticas e pancitopenia progressiva. 
• Uma mutação adquirida no gene PIG-A (Fosfatidil Inositol Glican complemento grupo A) localizado no 
braço curto do cromossomo X (Xp22.1), é responsável pela HPN. 
→ O gene PIG-A codifica uma proteína, PIG-A, que faz parte de uma enzima (α1,6-N-acetil 
glicosaminil transferase) responsável pelo primeiro passo da formação da proteína Glicosil 
 
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Fosfatidil Inositol (GPI). Essa proteína, localizada na membrana celular, funciona como suporte 
(“âncora”) para outras proteínas protetoras da membrana contra o ataque do complemento ativado 
(complexo C5b-9). 
→ São exemplos de proteínas que se ligam à GPI: o CD59 (Membrane Inhibitor of Receptor Lysis) 
e o CD55 (Decay Accelerating Factor). O clone de células, que apresenta deficiência completa 
das proteínas ligadas à GPI é denominado HPN III (ou tipo III), enquanto o que possui deficiência 
parcial é o HPN II (ou tipo II). Isso explica a ocorrência de hemólise na HPN, quando, por qualquer 
motivo, houver ativação do complemento. 
• Pouco se conhece sobre a patogênese da trombose na HPN. Os estudos se concentram, atualmente, em três 
possíveis mecanismos fisiopatológicos: 
a) interferência na fibrinólise, b) hipercoagulabilidade, c) hiperativação plaquetária. 
→ Interferência na fibrinólise: A redução na fibrinólise poderia ser explicada pela diminuição, na 
membrana celular, do receptor do ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (u-PAR), que é uma 
proteína ligada à GPI. Níveis de u-PAR solúveis são mais elevados em pacientes com HPN. 
→ Hipercoagulabilidade: O estado de hipercoagulabilidade pode existir pela ativação da cascata da 
coagulação, decorrente da liberação de micropartículas plaquetárias com atividade de conversão da 
protrombina em trombina e de clivagem do fator X ativado. A hemólise também pode resultar na 
liberação de substâncias das hemáceas com atividade de tromboplastina. 
→ Hiperativação plaquetária: as plaquetas formadas pelo clone HPN, quando expostas ao complexo C5b-
9 do complemento ativado, poderiam ser ativadas mais facilmente, o que explicaria a expressão 
aumentada de marcadores de ativação na superfície dessas plaquetas. 
• O diagnóstico de HPN é feito, atualmente, por citometria de fluxo, usando-se anticorpos monoclonais, 
que demonstram a diminuição deproteínas de membrana, ancoradas em GPI (principalmente CD55 e 
CD59) em hemáceas e granulócitos de pacientes com a doença. 
DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS 
• O grupo das doenças mieloproliferativas crônicas é composto por diferentes entidades clínicas, 
caracterizadas por uma proliferação clonal de células progenitoras da medula óssea. 
→ Leucemia Mielóide Crônica raramente apresenta manifestações trombóticas. 
→ Mielofibrose (Metaplasia Mielóide Agnogênica) progride para falência da medula óssea ou 
transformação blástica, podendo ocorrer manifestação trombótica, principalmente em sistema 
porta, quando há trombocitose após esplenectomia. 
→ Policitemia Vera (PV) e a Trombocitemia Essencial (TE) estão associadas, mais 
frequentemente, à trombose venosa ou arterial, manifestações estas associadas a aumento de 
morbidade e mortalidade nesses pacientes. 
• A maioria dos eventos trombóticos ocorre na apresentação ou durante os dois anos que precedem o 
diagnóstico da doença mieloproliferativa. 
→ Trombose arterial é comum, acometendo coronárias, sistema nervoso central e vasos periféricos. 
→ Os territórios venosos, geralmente envolvidos, são veias mesentérica, porta, cava inferior e cerebrais. 
→ A eritromelalgia ocorre mais frequentemente na TE (trombocitemia essencial) e se caracteriza por 
eritema e dor nas extremidades, podendo evoluir para um quadro isquêmico grave e até gangrena. No 
exame anatomopatológico dessas áreas, encontram-se um espessamento da camada íntima das 
arteríolas e microtrombose. 
→ A resposta à aspirina é excelente, aliviando e, na maioria das vezes, revertendo o quadro clínico. 
 
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→ Há ainda descrição de uma síndrome neurológica, transitória e de início súbito, que inclui cefaleia, 
escotomas, hemiparesia e disartria, talvez desencadeada por micro oclusões plaquetárias, em pequenos 
vasos, sendo responsiva ao uso de aspirina e citorredução. 
• Os mecanismos envolvidos na trombofilia das doenças mieloproliferativas são complexos. 
→ O hematócrito e a contagem de glóbulos brancos elevados provocam um aumento da viscosidade do 
sangue, tornando seu fluxo mais lento na microcirculação. Adicionalmente, pode ocorrer obstrução de 
pequenos vasos, principalmente pulmonares e cerebrais, por leucócitos imaturos. 
→ A associação entre trombose e número de plaquetas elevado é menos precisa. Estudo feito com 
pacientes apresentando TE evidenciou um maior risco de trombose, quando há persistência de valores 
plaquetários entre 800 e 1000 × 109 /L, embora graves complicações trombóticas tenham sido relatadas 
em 15% dos pacientes com contagens de plaquetas menores que 500 × 109/L. Altas contagens de 
plaquetas (>1.500 × 109 /L) estão associadas a manifestações hemorrágicas, principalmente 
quando aspirina está sendo usada concomitantemente. Talvez haja uma maior ativação plaquetária 
em pacientes com PV e TE, nos quais foram detectados níveis elevados de tromboxane A2. 
• Redução nos níveis de anticoagulantes naturais (antitrombina, proteína C e proteína S) e resistência 
à proteína C ativada foram demonstradas em pacientes com PV e TE, que apresentaram eventos 
trombóticos. Entretanto, não se sabe se essas alterações são consequência ou causa dos fenômenos 
trombóticos. 
• Em adição, sabe-se que o uso de quimioterápicos é frequentemente associado à deficiência adquirida 
de proteínas C e S, o que dificulta a interpretação dos resultados de seus níveis plasmáticos nos pacientes 
com doenças mieloproliferativas. 
• Finalmente, outro mecanismo de trombogênese poderia envolver um defeito na fibrinólise, causado pelo 
elevado nível de inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) 
NEOPLASIAS 
• Eventos tromboembólicos ocorrem em aproximadamente 10 a 15% dos pacientes com neoplasia. Trata-se 
da segunda causa mais comum de óbito entre os pacientes com neoplasia. 
• As neoplasias mais frequentemente associadas a complicações trombóticas são as localizadas em 
pulmão, pâncreas (principalmente corpo e cauda), estômago, intestinos, ovário e próstata. 
• Os eventos trombóticos são descritos tanto em território venoso como em arterial, podendo ocorrer anos 
antes do surgimento da neoplasia, ou mesmo ser o seu primeiro sinal. 
→ A Síndrome de Trosseau caracteriza-se por tromboflebite superficial migratória, envolvendo 
extremidades superiores e inferiores. Trata-se de quadro grave, não responsivo a warfarin, sendo 
necessário o uso de heparina. 
→ Outras manifestações, envolvendo episódios tromboembólicos em pacientes com neoplasia, são 
as endocardites trombóticas não bacterianas e a coagulação intravascular disseminada (CIVD). 
→ A endocardite trombótica não bacteriana corresponde a vegetações estéreis, mais frequentes em 
válvulas mitral e aórtica, formadas por plaquetas e fibrina. 
→ Episódios de embolização são comuns para baço, rim, extremidades, sistema nervoso central e 
coronárias. 
• CIVD: 
→ A CIVD tem sido diagnosticada em até 15% dos pacientes com neoplasias. 
→ Na leucemia promielocítica aguda (leucemia mielóide aguda M3), CIVD é observada em 
virtualmente 100% dos casos. A forma crônica de CIVD é a mais comum nos pacientes com 
neoplasia, que podem, portanto, ser assintomáticos e ter mínimas alterações laboratoriais. 
 
Nayara Brandão – MEDICINA UNIME – Perda de Sangue 
• A presença de fatores de risco, associados com a situação clínica do paciente, podem facilitar a ocorrência 
de fenômenos trombóticos. Como exemplos desses fatores podemos citar: implantação de cateter venoso, 
imobilização prolongada, quimioterapia, terapia hormonal, alteração na anatomia dos vasos pela massa 
tumoral e alteração qualitativa das plaquetas. 
• Os mecanismos responsáveis pela trombose em neoplasias ainda não foram totalmente esclarecidos. 
Estudos indicam que há, provavelmente, formação de substâncias procoagulantes pelas células 
neoplásicas. Essas substâncias funcionariam como fator tecidual ativador do fator VII ou proteases 
ativadoras do fator X. Também foi demonstrada atividade procoagulante de células mononucleares de 
pacientes com neoplasia de pulmão. Detecção de níveis elevados de fator de necrose tumoral (TNF) foi 
relatada em 50% dos indivíduos com neoplasia em atividade. O TNF age sobre as células endoteliais, 
facilitando a ativação da coagulação e dificultando a fibrinólise. 
GRAVIDEZ E PUERPÉRIO 
• Durante a gravidez, existe um risco seis vezes maior de ocorrência de tromboembolismo venoso, o qual 
constitui causa importante de morte entre gestantes. O risco de trombose é ainda maior no puerpério, 
ou seja, no período de seis semanas após o parto. 
• Alguns fatores de risco podem contribuir para a ocorrência da trombose na gravidez, por exemplo: idade 
avançada, cesárea, imobilização prolongada, obesidade, episódio de tromboembolismo prévio e 
trombofilia hereditária. 
• Os mecanismos fisiopatológicos, envolvidos na trombogênese, em mulheres grávidas, podem estar 
associados às alterações da hemostasia durante a gravidez. 
→ Níveis elevados de marcadores de ativação da coagulação, como complexos trombina-
antitrombina, são detectados a partir do final do primeiro trimestre. 
→ Nota-se, também, a elevação dos níveis de substâncias procoagulantes no final da gestação, 
principalmente o fibrinogênio. 
→ A ativação do sistema fibrinolítico diminui progressivamente ao longo da gravidez. 
→ A ativação e o “turnover” das plaquetas se intensificam, ocorrendo um maior consumo, o que 
resulta em leve trombocitopenia em até 10% das gestantes saudáveis. 
• A normalização do sistema hemostático ocorre dentro de quatro semanas após o parto, sendo mais rápida 
no sistema fibrinolítico, que tem sua atividade normalizada dentro de horas após a separação da placenta. 
→ Fatores mecânicos locais, como compressão vascular pelo útero gravídico, facilitam a estase venosa 
em membros inferiores e consequentemente a trombosevenosa. 
→ Outro fator local que poderia explicar a incidência três vezes maior de trombose em membro inferior 
esquerdo, em relação ao direito, é a compressão da veia ilíaca esquerda pela crossa da artéria ilíaca 
direita. 
→ Trauma das veias pélvicas, durante o parto via vaginal, e lesão tecidual, durante o parto cesárea, podem 
contribuir para trombose venosa no puerpério imediato. 
SÍNDROME NEFRÓTICA 
• Diversas doenças renais podem cursar com síndrome nefrótica, caracterizada pela presença de edema, 
hiperlipidemia, hipoalbuminemia e proteinúria. 
• Trombose venosa é complicação importante dessa síndrome, e manifesta-se com maior frequência em 
território de veias renais, embora outros sítios possam ser também acometidos. 
• Podem contribuir para a ocorrência de trombose, na síndrome nefrótica, a diminuição dos níveis 
plasmáticos de antitrombina, a elevação de fatores da coagulação (fatores V, VII, VIII, X e XIII), hiper-
reatividade plaquetária e hiperviscosidade sanguínea. 
 
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HIPERVISCOSIDADE 
• Hiperviscosidade sanguínea é causa adquirida de TEV e pode ocorrer em consequência de aumento de 
viscosidade do plasma, do número aumentado de eritrócitos ou leucócitos circulantes, ou de 
deformabilidade reduzida das células do sangue. 
• Viscosidade plasmática aumentada ocorre em casos de hipergamaglobulinemia (em pacientes com 
macroglobulinemia de Waldenström e mieloma múltiplo) ou hiperfibrinogenemia. 
• Hiperviscosidade aumentada, decorrente de eritrocitose e leucocitose, é observada em casos de doenças 
mieloproliferativas e leucemias agudas, com altas contagens de blastos. Finalmente, nas doenças 
falciformes, a presença de hemácias “falcizadas” contribui para aumento da viscosidade sanguínea e 
oclusão vascular. 
REFERÊNCIAS: 
REZENDE, S. M. Trombofilias Hereditárias. In: ZAGO, M. A. et. al. Tratado de Hematologia, São Paulo: 
ATHENEU EDITORA, 2014, p. 659-664. 
D´AMICO, E. A. et. al. Trombofilias Adquiridas. In: ZAGO, M. A. et. al. Tratado de Hematologia, São 
Paulo: ATHENEU EDITORA, 2014, p. 665-673. 
DUQUE, F. L. V. D. et. al. Trombogênese-Trombofilia. Jornal Vascular Brasileiro, vol. 2, n. 2, 2003. 
FRANCO, R. F. Trombofilias hereditárias. Medicina, Ribeirão Preto, p. 248-257, 2001. 
GARCIA, A. A. et. al. Trombofilias Adquiridas. Medicina, Ribeirão Preto, p. 258-268, 2001.