ED imuno 2

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Vicente Salgado Pires
ED 5
1 – Os linfócitos T apenas reconhecem antígenos proteicos apresentados via MHC pelas APC, existindo, ainda, a necessidade de MHC de classe I apresentar a T CD8 e MHC de classe II a T CD4. Esses antígenos apresentados pela APC aos linfócitos T podem ser processados pela via citosólica ou endocítica. Na primeira, o antígeno é processado nos proteassomos e é apresentado via MHC de classe I. Na segunda, o antígeno é processado no fagolisossomo e é apresentado via MHC de classe II. A ligação do TCR ao MHC é o primeiro sinal, de especificidade. O segundo sinal, de confirmação, consiste na ligação dos co-estimuladores, B7 na APC e CD28 no linfócito. Sem esse sinal, o linfócito T se torna anérgicas. O terceiro sinal depende das citocinas liberadas pela APC de acordo com a origem do antígeno, e vão definir o fenótipo do linfócito T.
2 – O segundo sinal é fornecido pelos co-estimuladores B7, na APC, e CD 28, no linfócito.T. Sem a ligação desse par de co-estimuladores, os linfócitos entram em apoptose ou anergia, estado de não responsibilidade. A ligação B7:CD28 também estimula fatores de sobrevivência e a produção de citocinas, como a IL-2, que promove a proliferação clonal, além da diferenciação de linfócitos naive em efetores ou de memória. 
3 – Th1, Th2 e Th17 são fenótipos possíveis de T CD4. Se o terceiro sinal fornecido pela APC for de IL-12, o fenótipo que será desenvolvido é o Th1, com perfil inflamatório. Se o terceiro sinal for de Il-4, será desenvolvido o perfil Th2, não inflamatório e importante na resposta a helmintos. Se o terceiro sinal for de TGF-β, Il-1 e Il-6, o perfil desenvolvido será inflamatório, associado a alergias e infecções por fungos. CTL é derivado da ativação de T CD8 pelas APC.
4 – A resposta do tipo Th1 é, essencialmente, pró-inflamatória. Os linfócitos Th1 secretam grandes quantidades de IFN-γ, que, junto com a interação CD40:CD40L, ativam macrófagos, aumentando sua capacidade fagocítica e de killing. Além disso, secretam Il-12, que estimulam a conversão de Th0 em Th1e Il-2, que estimula a proliferação de linfócitos T. Novos macrófagos são recrutados, pela liberação de TNF-α e da quimiocina CXCL2.
5 – A citocina de maior importância na resposta Th1 é o IFN-γ, que estimula a expressão de MHC pelas APC e a ativação de macrófagos. A ativação do macrófago representa o aumento de sua letalidade, por aumento na produção de ROS e NO. A Il-2 produzida por Th1 estimula o crescimento e proliferação de linfócitos T.
6 – Os macrófagos.
7 – Os macrófagos têm sua capacidade de killing ligada à síntese de ROS, mediada pela oxidase linfocitária, óxido nítrico, mediada pela oxido nítrico sintase, e enzimas proteolíticas. Quando o macrófago é ativado, o IFN-γ estimula o aumento na síntese desses produtos, podendo serem, as substancias tóxicas, liberadas aos tecidos adjacentes.
8 – Quando macrófagos ativados se mostram incapazes de eliminar o patógeno, pode-se formar uma estrutura que leva a uma inflamação crônica, o granuloma. Essa estrutura, frequentemente, apresenta uma padrão típico, com a formação de um sincício de macrófagos, circundado por linfócitos ativados.
9 – Os CTL, linfócitos T CD8 citotóxicos ativados, ajudam na eliminação de patógenos intracelulares, por meio da ativação dos mecanismos de apoptose da célula infectada. Essa ativação se dá, principalmente, pela liberação de proteínas citotóxicas, como as perforinas e granzimas, sobre a célula alvo. As perforinas abrem poros na membrana plasmática da célula, levando à lise. As granzimas ativam, na célula alvo, a via das caspases, que leva à apoptose da célula. Outro mecanismo é a ligação do receptor de morte da célula alvo, o Fas, ao seu ligante no CTL, o Faz-L. Essa ligação também estimula a via das caspases, levando à apoptose.
10 – O TCR das CTL reconhece peptídeos apresentados pela célula alvo via MHC de classe I. esse reconhecimento induz o agrupamento de receptores de membrana do CTL, como o TCR e o CD8, e de proteínas de membrana de adesão à célula alvo, como o ICAM-1. Forma-se, então, uma sinapse imunológica, e iniciam-se os sinais bioquímicos de ativação do CTL.
11 – O mecanismo de morte do Golpe letal, usado pelas CTL, consiste na liberação de grânulos citoplasmáticos de perforinas e granzimas. As perforinas abrem poros aquosos na membrana plasmática da célula, facilitando a entrada de granzimas, que ativam, na célula alvo, a via das caspases, que leva à apoptose da célula.
12 – O receptor Fas é chamado de “receptor de morte da célula”. A interação Fas:Faz-L, o Fas pertencendo à célula alvo e o Faz-L pertencendo ao CTL, induz a ativação da via das caspases (caspase-8 ou caspase-9) na célula alvo, que induz a morte por apoptose da mesma.
13 – O linfócito T auxiliar secreta Il-2, que promove a manutenção de CTL e linfócitos T de memória, Il-15 e Il-18, que aumentam a expansão clonal, sobretudo de linfócitos memória. Além disso, o IFN-γ aumenta a expressão de MHC, o que facilita o reconhecimento de antígenos por CTL.
14 – As células Treg são oriundas, principalmente, do reconhecimento de antígenos próprios no timo. Existe, no entanto, uma produção de Treg nos órgão periféricos secundários. A geração e sobrevivência dessa subpopulação depende da interação com TGF-β, Il-2 e a co-estimulação (B7:CD28). Ainda que o mecanismo da diferenciação em Treg ainda não esteja muito claro, o fator de transcrição FoxP3 se mostra crítico para desenvolvimento e função das Treg.
15 – As Treg naturais são derivadas de T CD4 que reconhecem antígenos próprios no timo ou órgãos linfoides secundários. A sua geração e sobrevivência dessa subpopulação depende da interação com TGF-β, Il-2 e a co-estimulação (B7:CD28), fatores fornecidos pelas APC durante a apresentação de antígenos.
Vicente Salgado Pires
ED 6
1 – Os Ags T-dependentes são proteicos, e dependem da interação de B2 com as células T, causando a hipermutação somática, maturação de afinidade e a troca da cadeia pesada. Os Ags T-independentes são lipídios e polissacarídeos, comumente com repetição múltipla de epítopos e são respondidos por B1 e BZM.
2 - 	Na ativação de B T-dependente, a interação do CD40 do linfócito B se liga ao CD40L do linfócito T, ativando o gene AID, que favorece a recombinação de genes relativos à porção variável da Ig. Nos centros germinativos, as FDCs selecionam os linfócitos B com maior especificidade para o antígeno apresentando, morrendo os com menor afinidade por apoptose ou entrando em anergia.
3 – Sim. Na resposta primária, há a ativação de B (pelo BCR) e de T (via DC), T e B proliferam, ativando a produção de anticorpos por B e T, promovendo troca de cadeia pesada, maturação de afinidade e hipermutação somática, Quando o antígeno é combatido, o agente infeccioso é eliminado, diminuindo a resposta inflamatória. A RI sustentava a proliferação de T e B, como ela cai, a proliferação também cai, isso é homeostase (já que o patógeno já está sendo eliminado, o número de células que combatem, não precisa crescer). Essa fase de queda é chamada de fase de contração ou refração.
Na reinfecção secundária, na qual ocorre a reinfecção pelo mesmo patógeno, temos uma resposta muito mais intensa, em questão de magnitude e qualidade, devido a ação de células de memória. Nessa resposta também há a fase de contração. 
4 – 
5 – Para a ativação adequada de linfócitos B, é necessário que haja a ligação cruzada de antígenos, prara que a transdução de sinal, feita pelos domínios ITAM de Igα e Igβ possam fosforilar Syk o suficiente para a ativação.
6 – O segundo sinal, na ativação de B, se dá pela interação B7:CD28 e permite a expressão de CD40L no linfócito T. Quando acontece a ligação de CD40 com CD40L, se intensifica a ativação de linfócitos T, com a formação de centros germinativos.
7 – 
12 – A formação de centros germinativos depende da interação de CD40:CD40L, entre linfócitos T e B. Esse tipo de interação só acontece nas reações timo dependentes, que acontecem somente quando o antígeno é proteico.
14 – Antígenosproteicos geram respostas T-dependentes, que, além de promover troca de cadeia pesada, maturação de afinidade e hipermutação somática, promove, também, a formação de linfócitos B de memória. Buscando essa resposta T-dependente, muitas vezes se associa um epítopo polissacarídico ou lipídico a um veículo proteico, onde o veículo estimula a resposta T-dependente e o epítopo é reconhecido pelo linfócito B. Esse tipo de vacina é chamada de conjugada.
Vicente Salgado Pires
ED 7
1 – O monômero de anticorpo é constituído por duas cadeias pesadas e duas leves, as leves contando com um domínio globular variável e um constante e as pesadas com um domínio variável e três ou quatro constantes. Essa estrutura garante que monômeros de imunoglobulina tenham dois sítios de ligação a antígenos.
2 – O tratamento de anticorpos com papaína resulta no isolamento da porção Fab do anticorpo da porção Fc. A primeira porção é responsável pela ligação do anticorpo ao antígeno. A segunda é a porção a qual o anticorpo deve seu mecanismo efetor, seja ele opsonizante, neutralizante ou promova a degranulação de neutrófilos e basófilos.
3 – 
4 – Domínios são regiões globulares, contendo pontes de sulfeto, com 110 resíduos de aminoácidos, na estrutura do anticorpos.
5 – O primeiro domínio de cadeias pesadas e leves é sempre variável, e tem função de reconhecimento e ligação ao antígeno. Os outros domínios, três na cadeia pesada e um na leve, são domínios constantes, e participam do mecanismo efetor do anticorpo, se ligando a macrófagos, no caso da opsonização, a C1q na ativação da via clássica do sistema complemento, dentre outros.
6 – Variabilidade antigênica entre proteínas relacionadas, encontradas em todos animais da mesma espécie. Pôr exemplo, as diferenças antígenicas entre subclasses de imunoglobulinas são isotípicas.
7 – Os isotipos de anticorpos são IgA, IgD, Ige, IgG e IgM.
8 – Alótipos são variações polimórficas de anticorpos dentro de uma mesma espécie.
9 – Idiotipos são as regiões específicas para o antígeno, contidos nas regiões hipervariáveis da Ig.
Vicente Salgado Pires
ED 8
1 – a) IgG1, IgG2, IgG3 ou IgM.
b) 
c) A C5-convertase formada nessa via é composta de C4b, ativado por C1q, C1r e C1s, e C2b, clivado por C4b em presença de Mg++.
d) 	A C3-convertase da via clássica se liga a um C3b, oriundo da clivagem de C3 pela C3-convertase, formando a C5-convertase.
e) Formação de C3b, que tem papel opsonizante, e formação do MAC, que pode levar à lise do patógeno. Além disso, os fragmentos C3a e C5a, liberados na cascata do sistema complemento, têm papel anafilotóxico.
f) A ativação da via alternativa independe da existência de anticorpos ligados ao patógeno, uma vez que o C3b é oriundo da hidrólise espontânea de C3. A via alternativa também independe de C1q, C1r e C1s.
2 – a) A via das lectinas do sistema complemento é iniciada de modo similar ao da via clássica. A diferença está no primeiro passo, em que o C1q da via clássica é substituído por lectina ligante a manose.
b) Ambas, ativam C4 e C2 em C4b e C2b, formando a C3-convertase. Todas as etapas posteriores a essa são iguais nas duas vias.
c) Ambas têm, como sítio de anexação do C6, o C5a. Todas as etapas posteriores na formação do MAC são similares nas duas vias.
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Vicente Salgado Pires
ED 9
1 – A bactéria extracelular pode promover uma pequena variação conformacional nos seus antígenos de superfície, diminuindo a afinidade dos receptores e anticorpos que se ligam a ele, podendo até impedir a ligação dos anticorpos a ele.
2 – Como a ação dos MAC é inibida pelos capsídeos, o melhor mecanismo para resposta é o de opsonização, via C3b e anticorpos IgG, e ativação de macrófagos pelo IFN-γ, secretado por linfócitos Th1 e células NK.
3 – O superantígeno não é processado pela APC, mas se liga externamente ao MHC de classe II e ao TCR, causando uma superativação do linfócito, causando a liberação excessiva de citocinas pró-inflamatórias. Essa resposta acarreta na sintomatologia da síndrome do choque tóxico, comum em infecções por Staphylococcus aureus.
4 – 
5 – De acordo com a fase da vida em que se encontram, os helmintos apresentam antígenos de superfície diferentes, de modo que os antígenos de um helminto adulto não estimulam células de defesa específicas para ovos. Outro possível mecanismo de escape é a secreção de antioxidantes de superfície, como superóxido dismutase e glutationa peroxidase.
6 – O fenótipo Th2 está envolvido na resposta a helmintos. Quando o organismo captura antígenos helmínticos, no intestino, pelas células M, a não ativação de TLR induz a expressão de Il-4. A presença dessa citocina promove a hiperplasia de mastócitos, diminuição dos receptor de Il-12 no linfócito T, diferenciação dos mesmos no perfil Th2 e mudança de classe de anticorpo dos linfócitos B para IgE. O fenótipo Th2 favorece a mudança de classe de anticorpo dos linfócitos B para IgE e libera Il-13, que induz o reparo celular e a produção de muco. A porção Fc das IgE se liga a mastócitos e basófilos, promovendo sua degranulação.
7 – Variação antigênica.
8 – O fenótipo Th1 é o mais importante na resposta a protozoários intravesiculares.
9 – Variação antigênica, que dificulta ativação e reconhecimento de antígenos virais, por estar em constante mutação, bloqueio de MHC do tipo I, que impede o reconhecimento de T CD8, portanto diminuindo a capacidade de resposta citotóxica e bloqueio da ativação do complemento, que impede a ação dessa via de resposta inata para opsonização ou destruição do vírus.
Vicente Salgado Pires
ED 10
1 - Hapteno é a menor porção do antígeno, que não causam inflamação, mas geram tolerância, pois há a apresentação de peptídeo sem inflamação. São moléculas tolerogênicas, não ativam a APC (por não ter inflamação na APC, não gerando os dois sinais) e causam anergia nas T, cortando a resposta imune. No corpo humano, temos vias de inoculação de antígenos que tendem a causar uma grande inflamação. A pele tem uma tendência a produzir boa reação inflamatória. Via IV e mucosa tem um perfil tolerogênico. A pele não produz nem pró e nem anti-inflamatórios, mas quando estimulada, tem grande tendência a produzir citocinas inflamatórias. A utilização de adjuvantes com antígenos não imunogênicos ajuda a ativar DC, pois induz a inflamação.
2 - Para evitar que as T morram por excesso de inflamação, há a expressão de CTLA-4, PD-1 ou Tim-3 em T ativados, isso acontece para evitar que essas células entrem em exaustão. É um mecanismo de regulação, em que expressando uma dessas moléculas, os linfócitos T entram em estado de anergia temporário. Essas moléculas se ligam a outras presentes na APC, são elas CD28 (para CTLA-4), PDL-1 (para PD-1) e galectina-9 (para Tim-3). Quando a APC está inflamada, além do peptídeo, ela expressa, de forma induzida, B7. O CD28 é constitutivo na T virgem. B7 se liga a CD28, que ativa uma cascata e o produto final é uma molécula que induz a expressão de CTLA-4, que se liga a B7, desativando T (T fica anérgica). O CTLA-4, por sua vez, ativa uma cascata cujo produto final induz a expressão de CD28, reativando T (T sai da anergia). Isso ocorre em respostas a agentes infecciosos. O CTLA-4 e o CD28 são moléculas concorrentes, pois possuem o mesmo sítio de ligação e o CTLA-4 é 100x mais afim de B7 do que CD28. Essas duas moléculas (CD28 e CTLA-4) vão trocando de lugar, regulando a proliferação, para que não haja muita citocina pró-inflamatória além do necessário. Quando o CTLA-4 se liga a B7, ao invés de ter um ITAM na cauda citoplasmática, tem um ITIM. A sequência de aminoácidos é parecida, mas o ITIM causa inibição, ativando a enzima SHP-2 (proteína tirosina fosfatase). SPH-2 ativa Lck e Fyn, e leva a remoção fosfatos de CD-3 e da cadeia ζ do complexo TCR.
A expressão excessiva de CTLA-4 acontece em pacientes com inflamações crônicas. O excesso de inflamação pode matar mais rápido do que o patógeno. Em alguns casos, o silenciamento via expressão de CTLA-4 é crucial para que o paciente leve suavida “normalmente” (exemplo: HCV). Regulação é a expressar essas moléculas (CTLA-4, Tim-3 E PD-1) por tempo determinado, depois deixar de expressa-las e voltar a ter resposta inflamatória. O linfócito T pode expressar CTLA-4, Tim-3 ou PD-1, a escolha da molécula ocorre de forma aleatória e seu mecanismo é desconhecido. Elas podem inclusive ser expressas concomitantemente.
3 – Normalmente, na vida fetal, não há inflamação, então não tem coestímulo (B7 ou CD40). Na recirculação, na vida fetal, as células T não encontram APCs ativadas com peptídeos self. A ausência de inflamação, portanto, é condição segura para evitar a ativação de clones autorreativos. Anergizar células T autorreativa que encontram peptídeos self via MHC é um dos mecanismos de regulação periférica.
Durante a vida, somos desafiados pelo meio ambiente. Para evitar que os fenótipos gerem autoimunidade, o organismo lança mão de mecanismos regulatórios no curso de uma reação inflamatória, como redução da RI associada à redução de estimulo antigênico e ativação de ITIM.
4 - Quando a célula B imatura através de IgM reconhece com grande afinidade células self, pode ter seu BCR reeditado. Isso significa: reativar as RAGs, Artemis, TdT, para fazer de novo outra cadeia leve, para evitar a apoptose. A reedição faz com que não haja a perda de tantos linfócitos B, tornando-os úteis para qualquer outra coisa. Enquanto houver V e J sobrando, ele pode tentar reeditar.
5 – Quando a APC está inflamada, além do peptídeo, ela expressa, de forma induzida, B7. O CD28 é constitutivo na T virgem. B7 se liga a CD28, que ativa uma cascata e o produto final é uma molécula que induz a expressão de CTLA-4, que se liga a B7, desativando T (T fica anérgica). O CTLA-4, por sua vez, ativa uma cascata cujo produto final induz a expressão de CD28, reativando T (T sai da anergia). Isso ocorre em respostas a agentes infecciosos. O CTLA-4 e o CD28 são moléculas concorrentes, pois possuem o mesmo sítio de ligação e o CTLA-4 é 100x mais afim de B7 do que CD28. Essas duas moléculas (CD28 e CTLA-4) vão trocando de lugar, regulando a proliferação, para que não haja muita citocina pró-inflamatória além do necessário.
Quando o CTLA-4 se liga a B7, ao invés de ter um ITAM na cauda citoplasmática, tem um ITIM. A sequência de aminoácidos é parecida, mas o ITIM causa inibição, ativando a enzima SHP-2 (proteína tirosina fosfatase). SPH-2 ativa Lck e Fyn, e leva a remoção fosfatos de CD-3 e da cadeia ζ do complexo TCR.
6 – O Fas é uma molécula de superfície de auto expressão. Quando o Fas, também chamado de CD95, liga-se ao seu ligante (Faz-L), ativa as caspases e induz a morte por apoptose. A expressão de Fas se dá pela alta atividade da célula, ou seja, as células que morrem por esse mecanismo são as que se encontram em alta atividade celular.
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8 –