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Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 1 AGONISTAS COLINÉRGICOS 1- CONCEITOS GERAIS 2- HISTÓRICO z HUNT (1900) - ações da ACh e outros estéres da colina z DIXON (1907) - alcalóide muscarina = estimulação do nervo vago z DALE (1914) - ações muscarínicas e nicotínicas - parassimpatomiméticos e esterases z OTTO LOEWI (1921) - evidência direta da mediação química do impulso nervoso. 3- TRANSMISSÃO COLINÉRGICA z síntese z armazenamento z liberação z degradação: Acetilcolinesterase (AChE) e Butirilcolinesterase (ButirilChE) Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 2 Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 3 4- RECEPTORES 4.1- CLASSIFICAÇÃO E SISTEMA DE TRANSDUÇÃO z MUSCARÍNICOS: M1 -M3 - M5: Prot Gq Æ Fosfolipase C-β Æ IP3 Æ Ç[Ca2+] Æ Diacilglicerol Æ Proteína quinase C M2 - M4: Prot Gi Æ inibição AC Æ abertura canais de K+ Æ ↓ probab. de abertura canais de Ca2+ z NICOTÍNICOS: nicotínico muscular (NM) nicotínico ganglionar (NG) Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 4 Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 5 4.2- LOCALIZAÇÃO: z M1 - SNC, gânglio, glândulas secretoras z M2 - SNC, miocárdio, músculo liso z M3 e M4 - SNC, músculo liso, glândulas secretoras z M5 – SNC 5- RESPOSTA DO ÓRGÃO EFETOR A ESTIMULAÇÃO PARASSIMPÁTICA ÓRGÃO RESPOSTA RECEPTOR OLHOS músc. do esfincter da íris músc. ciliar contração (miose) contração para a visão próxima M3, M2 M3, M2 CORAÇÃO nodo sinoatrial diminuição do ritmo (cronotropismo negativo) M2 >> M3 átrio diminuição da força de contração (inotropismo negativo) redução do período refratário M2 >> M3 M2 >> M3 nodo atrioventricular diminuição da velocidade de condução (dromotropismo negativo) M2 >> M3 ventrículo pequeno decréscimo da força de contração M2 >> M3 VASOS artérias dilatação veias dilatação endotélio Ativação de NO sintase M3 PULMÃO músculo bronquial contração (broncoconstrição) M2 = M3 glândulas bronquiais estimulação M3, M2 TRATO GASTRINTESTINAL motilidade e tônus aumento M3, M2 esfincter relaxamento M3, M2 secreção estimulação M3, M2 BEXIGA URINÁRIA detrusor contração M3 > M2 trígono e esfincter relaxamento M3 > M2 GLÂNDULAS sudoríparas, salivar, lacrimal, nasofaríngea secreção M3, M2 Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 6 6- CLASSIFICAÇÃO DOS AGONISTAS COLINÉRGICOS AÇÃO DIRETA z receptor muscarínico (receptor colinérgico) z receptor nicotínico AÇÃO INDIRETA z inibição reversível (inibição da colinesterase) z inibição irreversível MUSCARÍNICO: ÉSTERES DA COLINA: acetilcolina, metacolina, carbacol e betanecol ALCALÓIDES NATURAIS E SINTÉTICOS: muscarina, pilocarpina, oxotremorina, etc. NICOTÍNICO: acetilcolina, nicotina INIBIÇÃO REVERSÍVEL: carbamatos e aminas 4as e bis 4as INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL: organofosforados 7- EFEITOS FARMACOLÓGICOS z SCV z TGI z Trato urinário z olho z glândulas: salivares, brônquicas, lacrimais, digestiva, etc. ACh metacolina carbacol betanecol muscarina pilocarpina sensibilidade a AChE +++ + - - - - Ações Muscarínicas SCV ++ +++ + ± ++ + TGI ++ ++ +++ +++ +++ +++ Bexiga ++ ++ +++ +++ +++ +++ Olho (tópico) + + ++ ++ ++ ++ antagonismo atropina +++ +++ + +++ +++ +++ Ativ. nicotínica ++ + +++ - - - Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 7 8- USOS TERAPÊUTICOS z atonia intestinal (pós-cirurgia e neurogênica). z retenção urinária (pós-cirurgia e pós-parto) e não-obstrutiva (funcional). z refluxo esofágico z glaucoma z xerostomia, síndrome de Sjogren’s (cevimelina – novo agonista M3) 9- CONTRA-INDICAÇÕES z asma z Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) z obstrução do trato urinário ou gastrintestinal z hipertireoidismo z insuficiência coronariana z úlcera péptica Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 8 ANTI-COLINESTERÁSICOS 1- CONCEITOS GERAIS 2- TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 3- MECANISMO DE AÇÃO 4- CLASSIFICAÇÃO 4.A- QUÍMICA: z aminas quaternárias e bis-quaternárias (ex: edrofônio, ambenônio e demecário) z carbamatos (ex: fisostigmina (eserina), neostigmina, piridostigmina, carbaril) z organofosforados (ex: paration, malation, DFP, ecotiofato, sarin, soman, etc) 4.B- DURAÇÃO DE AÇÃO: z CURTA AÇÃO: edrofônio z INTERMEDIÁRIA: neostigmina, fisostigmina (eserina) z LONGA AÇÃO: organofosforados 4.C- CARACTERÍSTICA DOS INIBIDORES DA COLINESTERASE: REVERSÍVEL IRREVERSÍVEL z agentes terapêuticos z agentes tóxicos z pobre absorção z alta lipossolubilidade z alguns são agonistas nicotínicos Gases dos nervos: tabun, sarin e soman: Estão entre as toxinas sintéticas mais potentes. São letais em animais de laboratório em nanograma. Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 9 EFEITOS FARMACOLÓGICOS TECIDOS OU SISTEMA EFEITOS PELE sudorese OCULAR lacrimejamento, miose, visão borrada, espasmo acomodativo. DIGESTIVO salivação, ↑ das secreções gástrica, pancreática e intestinal, ↑ do tônus e da motilidade (cólicas abdominais, vômitos, diarréia e defecação). URINÁRIO incontinência urinária. RESPIRATÓRIO MÚSCULO ESQUELÉTICO broncoconstrição, ↑ das secreções brônquicas. fraqueza e paralisia dos músculos respiratórios. CARDIOVASCULAR bradicardia, ↓ do rendimento cardíaco, hipotensão, ações ganglionares. SNC tremor, ansiedade, inquietação, concentração e memória rompida, confusão, distúrbios do sono, convulsões, coma, depressão circulatória e respiratória. 6- USOS CLÍNICOS z No glaucoma (forma de colírio): demecário, ecotiofato, fisostigmina, z Na miastenia grave: ambenônio, edrofônio e neostigmina z Reversão do bloqueio neuromuscular competitivo (anestesia): neostigmina, edrofônio e piridostigmina. 7- INTOXICAÇÃO 8- REGENERADORES DA ACETILCOLINESTERASE Wilson (1955): z pralidoxima e obidoxima z diacetil monoxima (cruza a barreira hematoencefálica) Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 10 DROGAS ANTI-COLINÉRGICAS 1- CONCEITOS GERAIS 2- CLASSIFICAÇÃO z AMÔNIO TERCIÁRIO: atropina, escopolamina, homatropina z AMÔNIO QUATERNÁRIO: ipratrópio, tiotrópio, metantelina, propantelina, clidínio z SELETIVOS: z M1 - pirenzepina, telenzepina z M2 - AF-DX 116, metoctramina z M3 - hexaidrosiladifenidol, 4-DAMP z M4 - himbacina 3- MECANISMO DE AÇÃO 4- FARMACOCINÉTICA 5- EFEITOS FARMACOLÓGICOS TECIDOS OU SISTEMA EFEITOS Pele inibição da sudorese Ocular ciclopegia (relax. musc. ciliar), midríase (relax. musc. esfíncter pupilar), ↑ da resist. no fluxo aquoso (↑ da pressão intra-ocular em muitos casos de glaucoma. Digestivo ↓ da salivação, ↓ do tônus e da motilidade do TGI; ↓ das secreções: gástrica, pancreática, intestinal e biliar estimulada pelo vago. Urinário retenção urinária (relax. do detrusor e contração do esfíncter interno); relaxamento do ureter. Respiratório broncodilatação e diminuição das secreções. Cardiovascular ↓ doses bradicardia (M1) e ↑ doses taquicardia (M2). SNC ↓ da concentração e memória, sonolência,sedação, excitação, ataxia, assinergia, alucinações, coma, etc. Prof. Dr. Almir G. Wanderley – Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE. 11 6- USOS CLÍNICOS z SCV: infarto do miocárdio (reversão de focos ectópicos ventriculares). z Oftalmológico: exame fundoscópico de olho (midríase e ciclopegia). z Neurológico: doença de Parkinson (↓ atividade colinérgica). z Respiratório: asma brônquica (↓ broncoconstrição e secreções). z Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) (↓ broncoconstrição). z Gastrintestinal: úlcera gástrica (↓ secreção gástrica e motilidade). z Urinário: incontinência urinária, enurese (↑ capac. da bexiga e ↓ PI Vesical). z Intoxicações por anti-ChE ou Amanita muscaria: reversão da intoxicação. 7- CONTRA-INDICAÇÕES z atonia intestinal z retenção urinária z hipertrofia prostática z uso oftalmológico contra-indicado em idosos e em pacientes com ângulos estreitos.