Doença hemolítica perinatal

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A doença hemolítica perinatal (DHPN), ou 
eritroblastose fetal e do recém-nascido, é uma 
afecção generalizada, acompanhada de anemia, 
destruição das hemácias e aparecimento de suas 
formas jovens ou imaturas (eritroblastos) na 
circulação periférica, com atividade persistente e 
anômala de focos extramedulares de 
hematopoese. 
Decorre, originariamente, de 
incompatibilidade sanguínea maternofetal. Os 
anticorpos da gestante, específicos para antígeno 
localizado nas hemácias do concepto, intervêm 
como elementos desencadeantes. 
Em 98% dos casos de DHPN, a 
incompatibilidade entre a mãe e o feto é atribuída 
aos sistemas Rh e ABO. 
A incompatibilidade pelo sistema ABO é 
responsável pela maioria dos casos de DHPN; 
todavia, como são de pequena gravidade clínica, 
esses casos tendem a passar despercebidos. À 
discordância de Rh atribui-se contingente 
expressivo de conceptos seriamente afetados. 
Apesar da prevenção com a 
imunoglobulina Rh, a DHPN continua sendo um 
grave problema global, sendo a maior causa de 
anemia fetal. 
Estão relacionados com a ocorrência de 
doença hemolítica os seguintes fatores: 
 Incompatibilidade sanguínea maternofetal; 
 Aloimunização materna; 
 Passagem de anticorpos da gestante para o 
organismo do feto; 
 Ação dos anticorpos maternos no concepto. 
 
INCOMPATIBILIDADE SANGUÍNEA MATERNOFETAL 
A DHPN é decorrente de incompatibilidade 
sanguínea maternofetal. Nesse caso, o concepto 
apresenta fator hemático de herança paterna, 
ausente no organismo da gestante e capaz de 
imunizá-la, produzindo anticorpos específicos ao 
referido fator. 
 Os antígenos do sistema Rh são 
codificados por genes. A principal 
característica molecular do indivíduo Rh-
negativo é o fato de o gene D ter sido 
deletado; ou seja, os indivíduos D são 
considerados Rh-positivos e os 
desprovidos de D, Rh-negativos. 
ALOIMUNIZAÇÃO MATERNA 
Na DHPN, a aloimunização materna é ocasionada: 
• Pela administração de sangue incompatível 
produzida por hemotransfusão, o que há de 
danoso e altamente condenável é o 
desconhecimento do fator Rh da receptora antes 
da aplicação do sangue. 
• Subsequente à gestação de produtos Rh-
discordantes, sendo determinada pela passagem 
de hemácias fetais, que são as únicas células com 
antígeno Rh, durante a gestação ou no momento 
do parto. 
Hemorragias fetomaternas espontâneas 
ocorrem com frequência e volumes crescentes 
durante a evolução da gravidez. Na maioria dos 
casos, a carga antigênica do antígeno D das 
hemácias fetais é insuficiente para estimular o 
sistema imunológico materno. 
Todavia, no caso da hemorragia 
fetomaterna do parto ou, excepcionalmente, 
vigente grande hemorragia fetomaterna antenatal, 
os linfócitos B maternos passam a reconhecer o 
antígeno D. A produção de anti-D materno é 
inicialmente de IgM, de curta duração, com rápida 
mudança para a resposta IgG. 
A memória dos linfócitos B, então, espera 
nova exposição antigênica que ocorrerá na 
gravidez subsequente. Se estimulados pelo 
antígeno D das hemácias fetais, esses linfócitos 
rapidamente se proliferam e produzem anticorpos 
IgG que elevam os títulos maternos. 
Cerca de metade das mulheres sensibiliza-
se na primeira gravidez e 1/3 na segunda gestação. 
Em 20% dos casos, a sensibilização ocorre após 28 
 DOENÇA HEMOLÍTICA PERINATAL (DHPN) 
semanas da gestação e em 80% dos casos no pós-
parto. 
 
PASSAGEM DE ANTICORPOS DA GESTANTE PARA O 
ORGANISMO FETAL 
Os anticorpos dos vários sistemas de 
grupos sanguíneos que se encontram na fração IgG 
atravessam a placenta. Os IgM e IgA não passam 
para o organismo fetal. 
 
Figura A. Mãe Rh- e feto Rh+. 
Figura B. Passagem da hemácia fetal Rh+ e 
produção de anticorpos pela mãe. 
Figura C. Passagem do anticorpo para o feto e 
reação com a hemácia fetal. 
OBS: A transferência de anticorpos da mãe para o 
filho é feita pela placenta e pelo IgG. Quando 
decorre de incompatibilidade com o sistema ABO, 
a DHPN tem como anticorpos responsáveis os IgG 
anti-A e IgG anti-B. 
 
 
AÇÃO DOS ANTICORPOS MATERNOS NO 
ORGANISMO FETAL 
Os anticorpos maternos que passam para o 
feto, em virtude da reação específica antígeno-
anticorpo, irão produzir hemólise de suas hemácias 
e, depois, a das hemácias do recém-nascido e, 
segundo a subclasse de IgG e a intensidade do 
fenômeno, condicionam os diferentes quadros 
clínicos da doença. 
Esses anticorpos maternos, quando 
ingressam no organismo do feto, combinam-se 
com suas hemácias; os macrófagos do sistema 
reticuloendotelial (SRE) esplênico reconhecem o 
anticorpo na hemácia e a fagocitam, o que gera 
bilirrubina. 
Sabe-se que as formas clínicas da DHPN 
(ictérica, anêmica e hidrópica) decorrem da 
intensidade do processo de destruição e formação 
das hemácias. 
DIAGNÓSTICO ANTEPARTO 
Na gravidez, a incompatibilidade pelo 
sistema Rh poucas vezes acomete o primeiro filho 
(5%), exceto se houver referência à 
hemotransfusão sem o conhecimento prévio do 
fator Rh. 
O histórico de um ou dois filhos normais, 
seguidos de recém-nascidos com icterícia grave e 
persistente manifesta nas primeiras horas de vida, 
anemia e morte nos casos de maior agravo clínico 
sugerem aloimunização Rh. Em outros casos, há 
natimortos e hidrópicos que se repetem, 
encerrando gravidezes de curso normal. 
Em mulheres com história clínica de um 
natimorto por incompatibilidade Rh, a 
probabilidade de se reproduzir o acidente é de 
75%, que ascende para 90% quando o histórico é 
de dois natimortos. 
DIAGNÓSTICO PÓS-PARTO NO RECÉM-NASCIDO 
Verifica-se que na incompatibilidade Rh, 10 a 15% 
de todos os casos são hidrópicos; outros 10 a 15% 
estão constituídos de formas leves, sem 
sintomatologia (eritroblastose de laboratório); 
finalmente, 70 a 80%, formas icteroanêmicas, têm 
gravidade variável e exigem tratamento. 
HIDROPISIA FETAL 
Os recém-nascidos com esta condição 
apresentam-se muito deformados pela infiltração 
edematosa que lhes invade o corpo inteiro. O 
abdome de batráquio, condicionado pela ascite, 
caracteriza-se por fígado e baço enormes. 
A sobrevivência desses bebês era exceção, 
sendo comum muitos natimortos. Atualmente as 
transfusões intrauterinas têm impedido a morte de 
muitos bebês hidrópicos. 
 A hidropisia fetal 
geralmente ocorre 
quando a HbF é < 7 
g/dℓ ou o hematócrito 
< 20%. 
 
 
 
 
 ICTERÍCIA GRAVE 
Pode-se observar icterícia, instalada 
precocemente, nas primeiras horas de vida. O 
aumento de volume do fígado e do baço é pontual. 
A sonolência brutal seria patognomônica 
do kernicterus, a icterícia nuclear, quando estão 
associados à DHPN distúrbios nervosos centrais, 
decorrentes da impregnação dos núcleos da base 
pela bilirrubina não conjugada. Os sinais aparecem 
muitas horas depois do surgimento da icterícia. 
No período de estado, há hipertonia 
generalizada (opistótono), com predileção pela 
musculatura da face (riso sardônico). A icterícia 
nuclear é de prognóstico sombrio, em função das 
sequelas neurológicas, muito prejudiciais, que 
eclodem ao fim do primeiro ano. 
ANEMIA GRAVE 
É a modalidade de DHPN menos expressiva 
clinicamente; há hepatoesplenomegalia, extrema 
palidez e anemia, com descoramento intenso das 
mucosas visíveis. O exame de sangue é 
fundamental. A icterícia, em geral presente, 
mascara a identificação dos sinais clínicos. 
OBS: Diferente da incompatibilidade Rh, a 
incompatibilidade ABO, raramente apresenta 
essas formas de gravidade, raramente 
apresentando hidropsia ou feto natimorto,anemia 
grave e/ou tardia. 
A icterícia e hepatoesplenomegalia na ABO é de 
uma +/4 enquanto que em Rh é de +++/4. Ainda 
temos que o teste de Coombs direto (bebê) na 
incompatibilidade ABO pode ser negativo ou 
positivo e os AC maternos não são detectáveis, já 
na Rh o Coombs será sempre positivo e os 
anticorpos sempre presentes. 
 Portanto, os critérios usuais para a 
hemólise neonatal por incompatibilidade ABO são: 
 Mãe do grupo O e feto A, B ou AB; 
 Icterícia que se desenvolve nas primeiras 24 h; 
 Vários graus de anemia, com reticulocitose e 
esferocitose (A doença ABO é invariavelmente 
muito mais leve do que a aloimunização D e 
raramente determina anemia significante); 
 Teste de Coombs direto positivo, mas nem 
sempre; 
 Exclusão de outras causas de hemólise no bebê. 
 
ACOMPANHAMENTO NA GRAVIDEZ 
A anamnese deve ser minuciosa. São 
fundamentais a história das gestações anteriores, 
o desfecho de cada uma delas e os possíveis 
eventos hemoterápicos. 
A assistência processa-se em três fases: 
 Evidenciação da incompatibilidade sanguínea 
entre o casal; 
 Determinação da possível aloimunização 
materna. Se presente, deve-se monitorar seu 
comportamento durante a gestação atual; 
 Avaliação das condições do concepto pela 
dosagem da bilirrubina no líquido amniótico e 
por ultrassonografia, Doppler e cordocentese. 
POSSÍVEL ALOIMUNIZAÇÃO MATERNA (TESTE DE 
COOMBS) 
À primeira consulta da gestante Rh-negativa 
(com marido Rh-positivo), deve-se realizar 
pesquisa de anticorpos anti-Rh. Resultado negativo 
obriga à repetição do teste com 28 semanas. 
 Os anticorpos anti-Rh são identificados por 
meio de exame imunohematológico no período 
pré-natal (teste de Coombs indireto). 
 Considera-se o título do teste de Coombs 
anormal quando associado a risco elevado 
de determinar hidropisia fetal. Esse valor 
varia, mas em geral se situa entre 1:16 e 
1:32. 
Se os teores dos anticorpos aumentam em 
cada determinação, é provável que esteja sendo 
gerado um feto Rh-positivo, que sofrerá de DHPN. 
Se o título é ≤ 1:8 até o final da gravidez, 
praticamente se exclui a possibilidade de nati ou 
neomorto. Nessas condições, o teste de Coombs é 
repetido mensalmente. 
ULTRASSONOGRAFIA A ultrassonografia é 
extremamente importante para o seguimento fetal 
na DHPN. Além de possibilitar o monitoramento de 
procedimentos invasivos, a ultrassonografia pode 
orientar a identificação dos fetos mais gravemente 
atingidos por anemia hemolítica, o que possibilita 
assentar o grau de seu comprometimento. 
O aumento da espessura placentária 
(maior que 4 cm), perda de sua arquitetura e maior 
homogeneidade parecem ser os primeiros 
indicadores da doença. 
Polidrâmnio e aumento da circunferência 
abdominal do feto, medida seriadamente, 
correspondem ao agravamento do processo 
hemolítico. 
Através da ultrassonografia tem sido 
proposta uma classificação biofísica do feto na 
DHPN. Sua hidropisia é subdividida em leve, grave 
e terminal. 
 
Parâmetros ultrassonográficos ou 
cardiotocográficos jamais se correlacionaram 
adequadamente com o prognóstico fetal. A 
hidropisia fetal pode ser diagnosticada facilmente 
pela USG, mas é sinal tardio de anemia, indicativo 
de nível de hemoglobina de mais de 7 g/dℓ abaixo 
do valor médio para a idade da gravidez. 
OBS: Diante da ausência de hidropisia do concepto, 
na fase compensada do seu comprometimento, 
outros sinais sonográficos têm muito menor 
importância. 
CORDOCENTESE A cordocentese promove o 
acesso direto à circulação fetal, especialmente 
para detectar o seu grau de anemia. Como o 
procedimento está relacionado com 1 a 2% de taxa 
de óbito fetal, sua indicação está reservada. 
Utilizado nesse contexto, o sangue fetal com 
hematócrito < 30% (Hb < 10 g/dℓ) é indicativo de 
Transfusão Intravascular (TIV). 
É considerada o método de eleição para 
determinar o hematócrito, a hemoglobina e o 
grupo sanguíneo fetal, porém, a cordocentese tem 
sido substituída pelo Doppler da artéria cerebral 
média (ACM) do concepto.  Professora disse que 
só é feita em hidropsias graves, aumento 
significativo do Coombs e quando há indícios de 
que o feto está grave. 
DOPPLER Método não invasivo atualmente 
consagrado na avaliação do grau de anemia fetal. 
A avaliação da anemia fetal na DHPN é feita pelo 
Doppler da Artéria Cerebral Média do feto. Valores 
da velocidade sistólica máxima (VSmáx) acima de 
1,5 múltiplo da mediana (MoM) são indicativos de 
anemia fetal. 
As medidas da ACM podem ser iniciadas já 
a partir de 18 semanas da gravidez e são repetidas 
a intervalos de 1 ou 2 semanas. Como a 
VSmáx varia de acordo com a evolução da gravidez, 
os dados são apresentados em curvas 
padronizadas. Após 35 semanas de gestação, há 
taxa elevada de resultados falso-positivos. Por isso, 
na gestação tardia, apenas os valores normais 
podem ser considerados e repetidos; um valor 
elevado é indicativo de interrupção da gravidez ou 
de amniocentese. 
 
DOSAGEM ESPECTROFOTOMÉTRICA DA 
BILIRRUBINA 
Com o uso alargado do Doppler seriado da 
ACM, a dosagem espectrofotométrica da 
bilirrubina para diagnosticar a anemia fetal ficou 
relegada a segundo plano. 
 PROTOCOLO DE ACOMPANHAMENTO 
O protocolo de acompanhamento do feto 
na DHPN baseia-se na história materna e no 
resultado dos exames. Como regra geral, a 
primeira gravidez sensibilizada envolve risco 
mínimo fetal/neonatal; gestações subsequentes 
estão associadas à piora do grau de anemia fetal. 
PRIMEIRA GESTAÇÃO AFETADA 
Estando a grávida sensibilizada, o teste de 
Coombs é repetido mensalmente. Atingido o título 
> 1:8, a partir de 24 semanas de gestação dá-se 
início ao Doppler da ACM, que será repetido a cada 
1 a 2 semanas. Valor da ACM > 1,5 MoM em 
qualquer época entre 24 e 35 semanas é indicação 
para cordocentese, determinação do hematócrito 
fetal e TIV, se necessário. Valores da ACM ≤ 1,5 
MoM possibilitam o prolongamento da gravidez 
até 38 semanas e sua interrupção ao atingir essa 
data. Valores > 1,5 MoM após 35 semanas não são 
confiáveis e sugere-se interromper a gestação. 
GESTAÇÃO ANTERIOR COM FETO/BEBÊ AFETADO 
Nessa eventualidade, o teste de Coombs 
materno é desnecessário, pois não é mais 
preditivo do grau de anemia fetal. A maioria dos 
centros especializados indica o Doppler seriado da 
ACM após 18 semanas e a sua repetição a cada 1 a 
2 semanas. Nos casos raros que não necessitam de 
TIV, o acompanhamento é o mesmo utilizado para 
a primeira gravidez afetada. 
DETERMINAÇÃO DO RH FETAL 
 Em mulher Rh-positiva, com o teste de 
Coombs > 1:8, é útil conhecer o Rh fetal, não sem 
antes determinar a zigotia paterna. Se o pai é Rh-
negativo, nada deve ser feito porque todos os 
conceptos serão Rh-negativos. Se a zigotia paterna 
revelar marido homozigoto para antígeno D, não é 
necessário determinar o Rh fetal, pois todos os 
conceptos serão Rh-positivos. Apenas na 
eventualidade de o marido ser heterozigoto para o 
antígeno D pode-se optar pela avaliação do Rh 
fetal. 
Técnicas recentes de PCR-DNA podem 
determinar o grupo sanguíneo do concepto por 
meio do DNA livre fetal no sangue materno – teste 
pré-natal não invasivo (NIPT). Por certo, o NIPT do 
Rh fetal está indicado em grávidas Rh-negativas 
não sensibilizadas. Assim, mulheres Rh-negativas 
com fetos também Rh-negativos não necessitariam 
da profilaxia pela imunoglobulina Rh com 28 
semanas de gestação. 
A genotipagem do grupo sanguíneo fetal 
substituiu com vantagens a avaliação por PCR 
(DNA) no líquido amniótico e a maioracurácia do 
teste ocorre no 1° trimestre da gravidez, o que 
sugere ser esta a época ideal para a sua utilização. 
 Mulheres Rh-negativas não sensibilizadas, 
com maridos Rh-positivos heterozigotos, 
deverão obrigatoriamente fazer o NIPT a 
partir de 9 semanas, pois 50% dos fetos 
serão Rh-positivos e apenas nesses casos 
estará indicada a prevenção, assim como o 
acompanhamento pré-natal. 
OBS: Se o NIPT for realizado corretamente no 
1o trimestre da gravidez, a sensibilização poderia 
ser evitada em 50% dos casos, pela profilaxia anti-
D de rotina com 28 semanas da gestação. 
PROVAS IMUNOEMATOLÓGICAS NO RECÉM-
NASCIDO 
São indispensáveis: a determinação do 
grupo sanguíneo e do fator Rh e o teste de Coombs 
direto. 
TESTE DE COOMBS DIRETO 
Avalia a sensibilização das hemácias do 
recém-nascido pelos anticorpos maternos. Deve 
ser feito, sistematicamente, no sangue do cordão 
umbilical dos bebês nascidos de mulher Rh-
negativa, com ou sem aloimunização, e mesmo se 
ausente história sugestiva de DHPN. 
As reações negativas não afastam, 
definitivamente, a doença; nos tipos clínicos 
ocasionados pelo sistema ABO, elas costumam ser 
negativas. Se houver incompatibilidade ABO, é 
comum a ocorrência de esferocitose. 
SUBSÍDIO ANATOMOPATOLÓGICO 
Os focos de hematopoese extramedular 
(eritroblastos), encontrados em muitos órgãos 
(fígado, baço, placenta), são da maior relevância. 
Hepatoesplenomegalia está sempre presente. 
No icterus gravis os núcleos da base do 
cérebro podem tornar-se amarelo-esverdeados, o 
que constitui a icterícia nuclear ou kernicterus. 
PREVENÇÃO 
A imunoprofilaxia anti-D tornou a 
eritroblastose fetal determinada pela 
sensibilização ao antígeno D uma doença 
previnível, de modo que a mortalidade perinatal 
pela aloimunização diminuiu. 
IMUNOGLOBULINA ANTI-D 
A imunoglobulina anti-D é um produto 
sanguíneo que contém títulos elevados de 
anticorpos que neutralizam o antígeno RhD das 
hemácias fetais e, assim, é efetiva na prevenção da 
aloimunização RhD. A via de administração usual é 
a intramuscular (IM). Após a administração da anti-
D, o rastreamento para anticorpos apresenta 
resultado fracamente reativo, com título baixo. O 
anti-D atravessa a placenta e se liga às hemácias 
fetais, sem causar hemólise, anemia ou icterícia. 
PROFILAXIA PÓS-PARTO 
Se a mulher Rh-negativa não receber 
profilaxia IgG anti-D no pós-parto após o 
nascimento de bebê Rh-positivo, a incidência de 
sensibilização na vigência de nova gravidez será de 
12 a 16%, em comparação com 1,6 a 1,9% se tiver 
havido a prevenção. 
OBS: Devem ser utilizados 300 μg de IgG anti-D 
dentro de 72 h do parto para mulheres Rh-
negativas não sensibilizadas, com bebês Rh-
positivos. Se o anti-D IgG não tiver sido utilizado 
dentro de 72 h do parto ou de qualquer evento 
potencialmente sensibilizante, ele poderá ser 
empregado em até 28 dias com algum efeito 
protetor. 
RECOMENDAÇÕES 
 Após abortamento ou gravidez ectópica, 
há indicação para o anti-D em mulheres 
Rh-negativas não sensibilizadas: 120 μg até 
12 semanas e 300 μg após esse período. 
 
TRATAMENTO 
TRANSFUSÃO INTRAVASCULAR (TIV). 
As hemácias para TIV são do grupo O, Rh-
negativas, citomegalovírus-negativas e coletadas 
nas últimas 72 h. O local ótimo de punção da veia 
umbilical é próximo da sua inserção na placenta. 
Muitos utilizam agente curarizante 
(bloqueador neuromuscular) para paralisar a 
movimentação fetal. Ao início da TIV, determina-se 
o hematócrito fetal e, como já se disse, o valor < 
30% (Hb < 10 g/dℓ) é indicação para o tratamento. 
A quantidade de sangue a ser transfundido 
depende desse hematócrito inicial, do peso 
estimado fetal e do hematócrito do doador. 
Procura-se atingir hematócrito final de 40 
a 50%, e declínio de cerca de 1% por dia do 
hematócrito pode ser antecipado após a TIV. 
No concepto extremamente anemiado, em 
especial no hidrópico, o hematócrito não deve ser 
acrescido em mais de 4 vezes para não 
sobrecarregar o sistema cardiovascular fetal pelo 
aumento agudo da viscosidade sanguínea. A TIV 
deve ser repetida após 48 h para normalizar o 
hematócrito. Após atingido o hematócrito de 40 a 
50%, nova TIV deve ser programada para depois de 
14 dias. 
A última TIV deve ser realizada com 35 
semanas de gestação e o parto deve ser antecipado 
para 37 a 38 semanas. Essa prática possibilita o 
amadurecimento do pulmão e do fígado fetal, 
virtualmente eliminando a necessidade de 
exsanguinotransfusão neonatal. 
FENOBARBITAL 
A administração de fenobarbital oral à mãe 
(30 mg, 3 vezes/dia) pode ser considerada nos 
últimos 7 a 10 dias antes do parto com o objetivo 
de induzir a maturidade hepática e, por 
conseguinte, melhorar a conjugação da bilirrubina. 
TRANSFUSÃO NEONATAL 
A supressão da eritropoese não é incomum 
após diversas TIV. Esses fetos nascem com possível 
ausência de reticulócitos, com suas hemácias 
quase inteiramente constituídas de células do 
doador. Durante o período de 1 a 3 meses o recém-
nascido pode necessitar de várias transfusões 
complementares. O hematócrito e a contagem de 
reticulócitos neonatais devem ser realizados 
semanalmente, e o hematócrito < 30% no bebê 
sintomático ou < 20% no assintomático é indicação 
de transfusão. 
FOTOTERAPIA 
A molécula da bilirrubina, fotossensível, 
quando exposta à luz, transforma-se na atóxica 
biliverdina, tendo o emprego da superiluminação 
como recurso para o tratamento das 
hiperbilirrubinemias do recém-nascido. 
Prognóstico 
As séries mais encorpadas relatam sobrevida de 
quase 90%; no hidrópico a sobrevida é pior, menor 
que 80%, e especialmente na hidropisia grave, de 
somente 55%. O prognóstico tardio pode estar 
onerado pela ocorrência de paralisia cerebral ou de 
comprometimento no neurodesenvolvimento, 
mas 90% dos bebês apresentam-se normais.