Aloimunização materna e Doneça Hemolítica Perinatal

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ALOIMUNIZAÇÃO MATERNA E DOENÇA HEMOLÍTICA PERINATAL
A doença hemolítica perinatal (DHPN), também conhecida como eritroblastose fetal, caracteriza-se pela destruição das hemácias fetais por anticorpos eritrocitários maternos produzidos pela incompatibilidade sanguínea materno-fetal.
SISTEMA ABO
· Forma mais comum (25-30% das gestações)
· Anti-A ou Anti-B
· Sem necessidade de contato prévio
· Hemólise branda
· Protege o feto contra incompatibilidade Rh
SISTEMA RH
· Antígenos D, C e E
· Formas graves de DHPN
· Formação de Ac necessita de contato prévio
VARIANTE DU
· Expressão fraca do antígeno D
· Rh negativo, funciona como Rh positivo
ANTÍGENOS ATÍPICOS
· Não Rh ou ABO
· 2% dos casos
· Associado a hemotransfusão
· Maioria não produz DHPN
Quando o feto apresenta hemácias com antígenos eritrocitários (sangue +), e a gestante não apresenta tais antígenos (sangue -), pode ocorrer a produção de anticorpos anti-eritrocitários maternos, caso haja a passagem de sangue fetal para a corrente sanguínea da gestante.
A essa produção de anticorpos anti-eritrocitários maternos pela exposição aos antígenos eritrocitários não compatíveis é chamada de aloimunização materna.
O sangramento feto-materno é a principal causa de passagem de sangue não compatível para a corrente sanguínea materna, com consequente aloimunização materna. Isso ocorre, principalmente, no momento do parto, mas também pode acontecer durante a gestação, especialmente no terceiro trimestre, época em que encontramos taxa de sangramento feto-materno em 45% das gestações. 
Ademais, algumas complicações na gestação podem ocasionar hemorragia feto-materna, levando à produção de anticorpos anti-eritrocitários maternos (aloimunização materna). São elas:
· Abortamento
· Gestação ectópica
· Mola hidatiforme
· Procedimentos invasivos intrauterinos
· Morte fetal
· Trauma abdominal
· Descolamento prematuro de placenta
· Inserção baixa de placenta
· Versão cefálica externa
Além disso, a gestante pode ter contato com sangue não compatível (levando a aloimunização materna) por meio de transfusão sanguínea, uso de drogas ou realização de transplantes.
Aloimunização materna:
1º - produção de anticorpos IgM que não ultrapassam a barreira placentária, devido ao alto peso molecular.
2º - Com o tempo, ocorre a produção de anticorpos IgG que conseguem atravessar a barreira placentária, uma vez que têm baixo peso molecular.
3º - Os anticorpos IgG aderem aos antígenos das hemácias fetais, desencadeando uma destruição eritrocitária importante (hemólise fetal) que leva à DHPN. 
A quantidade de anticorpo IgG varia de acordo com a frequência de exposição, ou seja, quanto maior e mais frequente a exposição materna ao sangue fetal não compatível (sangue positivo), maior a produção de anticorpos IgG maternos. Por isso, a gravidade da DHPN intensifica-se nas gestações sucessivas, apesar de isso não ser uma regra.
Não é uma regra, mas geralmente não observamos doença hemolítica perinatal na primeira gestação, visto que o sangramento materno-fetal ocorre, na maioria das vezes, no momento do parto.
Na segunda gestação, a gestante já terá anticorpos antieritrocitários IgG que irão atravessar a barreira placentária e destruir as hemácias fetais caso o feto tenha hemácias com antígenos (sangue positivo), desencadeando a DHPN.
QUADRO CLÍNICO:
· Anemia fetal
· Eritropoiese extramedular (hepatoesplenomegalia)
· Diminuição da viscosidade sanguínea
· Hipercinesia
· Hidropsia (perde para o 3º espaço: ascite, derrame pleura, edema subcutâneo)
· Óbito fetal
Na DHPN, a destruição eritrocitária (hemólise) ocorre no baço fetal. Os produtos da hemólise são metabolizados no fígado, que fica sobrecarregado, ocasionando insuficiência hepática, além de hiperbilirrubinemia, que pode ser encontrada, inclusive, no líquido amniótico.
A hemólise desencadeia também a ativação da eritropoiese fetal para compensar a anemia, com isso, há a liberação de grande quantidade de eritrócitos jovens na corrente sanguínea fetal, motivo pelo qual essa doença foi inicialmente chamada de eritroblastose fetal.
Com a evolução da doença, a hemólise intensa leva à anemia fetal grave, culminando em: hipóxia e insuficiência cardíaca fetal, responsáveis pelo quadro de hepatoesplenomegalia, ascite, derrame pericárdico e pleural, alteração da circulação placentária e, por fim, óbito fetal.
Quando há acúmulo de líquido em duas ou mais cavidades, o feto apresenta hidropisia fetal.
A DHPN pode ocorrer por incompatibilidade dos sistemas Rh, ABO e outros sistemas menores (Kell, Duffy, MNS, P). A incompatibilidade do sistema Rh leva à aloimunização materna principalmente pela presença do antígeno D e é a principal causa de DHPN, sendo responsável por 95% a 98% dos casos.
A aloimunização RhD caracteriza-se pela produção de anticorpo anti-D (anticorpos anti-eritrocitários contra o antígeno D) em mulheres com sangue RhD negativo que tiveram contato com o antígeno D, presente nas hemácias de fetos com sangue RhD positivo. Se os anticorpos anti-D ultrapassarem a barreira placentária, ocorre destruição das hemácias do feto com sangue RhD positivo ocasionando a DHPN
Outros antígenos do sistema eritrocitário também podem levar à aloimunização materna em decorrência da formação de outros anticorpos que não o anticorpo anti-D, sendo responsáveis por 2%-5% dos casos de DHPN. Alguns desses anticorpos podem causar doença hemolítica perinatal por ultrapassarem a barreira placentária (Kell, Duffy, MNS, RhC, RhE, ABO), ao passo que outros não causam doença hemolítica perinatal por não ultrapassarem a barreira placentária de maneira efetiva (Lewis, P1, I).
DIAGNÓSTICO
Para o rastreamento de aloimunização materna, a tipagem sanguínea e a pesquisa de anticorpos irregulares (PAI) ou coombs indireto devem ser solicitados para todas as gestantes no início do pré-natal.
O exame de coombs indireto ou PAI identificam a presença de anticorpos anti-eritrocitários no plasma da gestante e sua titulação é utilizada para guiar a conduta na aloimunização materna. 
Gestantes Rh positivas não têm risco de aloimunização Rh e por isso não precisam de acompanhamento com coombs indireto. Por outro lado, gestante Rh negativo tem chances de sofrer aloimunização se tiver contato com antígenos eritrocitários não compatíveis, sendo assim, deve-se pesquisar a tipagem do pai do bebê. 
Se o pai do bebê também for Rh negativo, não há risco de DHPN, mesmo que a gestante tenha sido aloimunizada em gestação anterior ou por outras situações (transfusão sanguínea ou uso de drogas), pois o feto será obrigatoriamente Rh negativo. Caso o pai do bebê seja Rh positivo, a gestante Rh negativo deve ser acompanhada com pesquisa de PAI ou coombs indireto mensalmente a partir de 16 semanas até o termo. Quando não é possível investigar a tipagem sanguínea do pai do bebê, a gestante deve ser acompanhada igualmente com coombs indireto mensal a partir de 16 semanas. 
A genotipagem RhD do pai do bebê pode ser solicitada para ajudar na conduta de gestantes Rh negativo. Caso o pai seja homozigoto, todos os filhos serão Rh positivo e, se for heterozigoto, as chances de o filho ser Rh negativo ou Rh positivo são iguais, isto é, 50% de probabilidade. Nos casos em que o pai é heterozigoto, pode ser realizada pesquisa do Rh fetal por meio da análise do DNA fetal no sangue materno no primeiro trimestre de gestação, porém esse exame apresenta custo elevado e no Brasil é feito apenas em laboratórios particulares.
*repetir exame pós-parto o coombs indireto
A presença de anticorpos anti-eritrocitários (PAI ou coombs indireto positivo) mostra que a gestante foi aloimunizada e o feto corre risco de desenvolver DHPN, portanto a gestante deve continuar o acompanhamento mensal do PAI ou coombs indireto com a titulação dos anticorpos quando positivo. Os títulos de anticorpos determinam se o feto tem maior risco de desenvolver a doença, mas não determinam sua gravidade.
Se gestante aloimunizada (coombs indireto positivo) com título ≤ 1/8: repetir o exame mensamente
A maioria dos serviços usa o ponto de corte ≥1/16 para rastrear para anemia fetal
AVALIAÇÃO DA ANEMIA:
Dopplervelocimetria da ACM:
Uma vez que a gestante foi aloimunizada (coombs indireto positivo) e os títulos de anticorpos são ≥ 1:16 maior risco de o feto desenvolver DHPN, dessa forma, ela deve ser encaminhada para o pré-natal de alto risco e realizar avaliação indireta da anemia fetal. Essa avaliação é feita por meio da USG obstétrica com doppler e medida do pico de velocidade sistólica da artéria cerebral média (PVSACM) a cada 1 a 2 semanas.
A velocidade máxima da artéria cerebral média aumenta com a idade gestacional e tem correlação inversa com os níveis de hemoglobina e hematócrito, ou seja, quanto maior o PVSACM, menores os níveis de hemoglobina e hematócrito e maior a chance de anemia.
Sendo assim, quando o PVS-ACM está acima de 1,5 múltiplos da mediana (MoM) ou acima de 1,5 desvios-padrão, considera-se que o feto apresenta anemia fetal grave e deve receber tratamento.
Conduta para a gestante com aloimunização Rh:
Espectrofotometria do LA coletado por amniocentese: exame que foi bastante utilizado para avaliar indiretamente a concentração de bilirrubina no líquido amniótico e estimar a anemia fetal em gestantes com aloimunização e coombs indireto acima de 1:16. Porém, por tratar-se de um método invasivo e que necessita ser repetido diversas vezes para conseguir avaliar progressivamente a anemia fetal, esse exame não é mais utilizado de rotina, dando preferência à medida do PVS-ACM pela dopplervelocimetria.
Cordocentese: Padrão-ouro, invasivo. Dosagem da hemoglobina. Permite terapêutica. Indicado quando há alteração do Doppler ou hidropisia fetal.
A cardiotocografia pode ser utilizada para acompanhamento dos fetos com risco de anemia a fim de avaliar o bem-estar fetal durante o acompanhamento ultrassonográfico e para monitorização fetal após as transfusões intrauterinas. O padrão sinusoidal na cardiotocografia é característico de fetos com DHPN e anemia grave ou hidropsia, apesar de metade dos fetos com anemia fetal grave apresentarem cardiotocografia com padrão reativo.
TRATAMENTO NA GESTAÇÃO
O tratamento para fetos com anemia grave (PVS-ACM > 1,5 MoM) ou hidropisia por DHPN é feito por cordocentese. Por meio desse exame é possível coletar sangue fetal para avaliar a concentração de hemoglobina fetal e a necessidade de transfusão sanguínea fetal intraútero.
Se a avaliação da hemoglobina confirmar anemia fetal, se deve fazer a transfusão fetal intra-útero de concentrado de hemácias tipo O Rh negativo de sangue irradiado. O ideal é fazer a transfusão fetal intravascular, caso não seja possível, pode ser feito intraperitoneal.
É importante saber que os valores de hemoglobina e hematócrito variam conforme a idade gestacional, considerando anemia fetal quando esses valores estão dois desvios padrões abaixo do esperado para a idade gestacional ou hematócritos abaixo de 30%. Geralmente, fetos com hidropisia fetal apresentam déficit de hemoglobina de pelo menos 7 g/dl abaixo da média para a idade gestacional. 
A sobrevida fetal aumenta consideravelmente após transfusão intrauterina, sendo em torno de 90% nos fetos não hidrópicos e 75% nos fetos hidrópicos. Sendo assim, a transfusão intrauterina é indicada entre 18 a 34 semanas.
A partir 34 semanas, os riscos da transfusão superam os riscos da prematuridade e a melhor conduta é a resolução da gestação.
PREVENÇÃO DA ALOIMUNIZAÇÃO MATERNA E DHPN
A prevenção de aloimunização materna pelo antígeno D modificou a história natural da DHPN, visto que a profilaxia com imunoglobulina anti-D diminuiu para menos de 1% o risco de aloimunização Rh. 
Para a prevenção da aloimunização materna pelo antígeno D, todas as gestantes Rh negativas devem ser acompanhadas desde o início do pré-natal com o coombs indireto, exame que determina a presença de anticorpos anti-D no sangue materno.
Todas as gestantes Rh negativas com coombs indireto negativo devem receber profilaxia para aloimunização materna com imunoglobulina anti-D se forem expostas ou tiverem risco alto de exposição a sangramento feto-materno. 
A dose recomendada de imunoglobulina anti-D é de 300 mcg intramuscular. Quando se deseja utilizar dose extra ou na suspeita de hemorragia feto-materna abundante, deve-se fazer o teste de Kleihauer, método padrão para a detecção de hemorragia fetomaterna, que permite diferenciar as hemácias fetais (HbF) das maternas, por meio da resistência à eluição ácida que as hemácias fetais apresentam.
Sendo assim, todas as gestantes RhD negativo com coombs indireto negativo devem receber imunoglobulina anti-RhD nas seguintes situações:
· Com 28 semanas de gestação (não é obrigatório – em muitos locais não é feito – imunoglobulina é cara);
· Até 72h pós-parto, se o recém-nascido for Rh positivo;
· Após complicações na gravidez que possam levar ao sangramento maternofetal (ex: hemorragias)
· Procedimento invasivo fetal (amniocentese, condocentese)
Após a aplicação da imunoglobulina anti-D, o coomba indireto ficara positivo, mas com títulos baixos nas primeiras 12 semanas.
Mesmo que a paciente tenha feito a imunoglobulina anti-D durante o parto, deve ser feita no pós-parto também de bebê RH+.
Após o nascimento, o recém-nascido de mãe Rh negativo deve fazer tipagem sanguínea e coombs direto. No momento em que o recém-nascido apresenta tipagem sanguínea Rh positivo e teste de coombs direto negativo, a puérpera deve receber imunoprofilaxia em até 72 horas. 
O teste de coombs direto no recém-nascido, quando positivo, identifica a presença de anticorpos anti-eritrocitários aderidos às hemácias fetais que contêm os antígenos, confirmando que esse recém-nascido recebeu anticorpos anti-eritrocitários maternos. Nesses casos, não há indicação de profilaxia materna com imunoglobulina anti-D, pois a puérpera já foi aloimunizada e o recém-nascido deve receber acompanhamento para doença hemolítica perinatal. 
Como dito anteriormente, as complicações que podem ocasionar sangramento materno-fetal são: abortamento, gestação ectópica, mola hidatiforme, procedimentos invasivos intraútero, morte fetal, trauma abdominal, descolamento prematuro de placenta, inserção baixa de placenta, versão cefálica externa e morte fetal. Caso a gestante tenha recebido imunoglobulina há menos de 30 dias, não é necessário fazer nova dose.
Se a tipagem sanguínea do pai biológico do feto for RhD negativo, a imunoglobulina anti-D não é necessária. Vale lembrar também que, se o Coombs indireto estiver positivo por causa de um anticorpo que não o anti-D, a gestante deve receber a imunoglobulina anti-D, conforme as indicações habituais, pois ela não foi aloimunizada contra o antígeno D. 
Por outro lado, uma vez que a gestante Rh negativo foi aloimunizada pelo antígeno D, ou seja, apresenta coombs indireto positivo às custas de anticorpo anti-D, a imunoglobulina anti-D não é mais efetiva para evitar ou reduzir a severidade da doença hemolítica perinatal, por isso não deve ser administrada e a gestante é encaminhada para seguimento fetal da doença hemolítica perinatal.
Geralmente, os títulos de anticorpos ficam positivos por 12 semanas após administração da imunoglobulina anti-D. Diante disso, gestantes que receberam imunoglobulina com 28 semanas de gestação podem manter o coombs indireto positivo em títulos baixos até o parto, sendo considerado coombs indireto falso-positivo e a profilaxia pós-parto deve ser mantida.
Caso a gestante apresente parto ou sangramento materno-fetal com menos de 30 dias da administração da imunoglobulina, não há necessidade de repetir a profilaxia.
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