FARMACOLOGIA DO TRATO GASTRINTESTINAL

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FARMACOLOGIA DO TRATO GASTRINTESTINAL
Prof. Esp. Daniel Castro da Costa
FUNÇÃO
Além de sua principal função na digestão e absorção dos alimentos, o trato gastrintestinal é um dos principais sistemas endrócrinos do corpo.
 Possui também sua própria rede neuronal integrativa, o sistema nervoso entérico, que contém aproximadamente o mesmo número de neurônios da medula espinhal.
FUNÇÃO
As principais funções do trato gastrintestinal que são importantes do ponto de vista farmacológico são:
- secreção gástrica;
- vômito;
- motilidade do intestino e expulsão das fezes;
- formação e excreção de bile.
TGI
Os principais hormônios secretados pelo trato gastrintestinal são:
- A gastrina, que possui como função principal estimular a secreção de ácido gástrico pelas células parietais. Além disso, aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio (que é o responsável, juntamente com o HCl, pela digestão de proteínas) e estimula o fluxo sanguíneo e a motilidade gástrica. A secreção de gastrina é inibida quando o pH do conteúdo gástrico vai para 2,5 ou menos.
TGI
A histamina, que estimula as células parietais através dos receptores H2. A histamina provém dos mastócitos localizados nas células parietais. Ocorre liberação basal uniforme de histamina, que aumenta sob a ação da gastrina e da acetilcolina.
- A acetilcolina, um neurotrasmissor, estimula receptores muscarínicos específicos presentes na superfície das células parietais e na superfície das células que contêm histamina.
TGI
O estômago secreta pepsinogênio, ácido clorídrico e fator intrínseco, provenientes das células principais e parietais.
O muco é secretado por células especializadas localizadas entre as células superficiais por toda a mucosa gástrica.
Íons bicarbonato também são secretados e aprisionados no muco, criando um gradiente de pH de 1 – 2 na luz e 6 – 7 na mucosa. 
O álcool e a bile podem destruir a camada protetora.
As prostaglandinas PgE2 e PgI2 produzidas localmente estimulam a secreção de muco e de bicarbonato, e inibem a secreção de ácido clorídrico.
TGI
O ácido clorídrico é secretado pelas células parietais gástricas por uma bomba de prótons (K+/H+-ATPase).
Os estímulos principais para a secreção de ácido clorídrico são a gastrina, a histamina e a acetilcolina.
PRODUÇÃO DE HCl NAS CÉLULAS PARIETAIS
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
As principais condições patológicas nas quais é útil reduzir a secreção ácida são:
 A ulceração péptica (provavelmente causada por H. pylori e pelo desvio no equilíbrio entre mecanismos protetores e mecanismos agressores da mucosa gástrica).
A esofagite de refluxo (lesão do esôfago provocada por suco gástrico).
 E a Síndrome de Zollinger-Éllison (tumor produtor de gastrina).
ÚLCERA PÉPTICA
ESOFAGITE DE REFLUXO
Síndrome de Zollinger-Éllison
A terapia anti-secretória da úlcera péptica e da esofagite de refluxo envolve a diminuição da secreção de ácido com antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da bomba de prótons e/ou a neutralização do ácido secretado com antiácidos. 
Todavia o tratamento da úlcera péptica deve incluir a erradicação do H. pylori com o emprego de antimicrobianos, tais como a amoxicilina e metronidazol, além da administração do omeprazol e quelato de bismuto como protetor da mucosa gástrica.
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
1) Inibidores H2 (cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina)
Os antagonistas dos receptores H2 inibem competitivamente as ações da histamina em todos os receptores H2, porém sua principal aplicação clínica consiste na sua atuação como inibidores da secreção de ácido gástrico.
Inibem a secreção gástrica estimulada pela histamina e pela gastrina e reduzem a secreção ácida estimulada pela acetilcolina. 
Esses agentes reduzem a secreção ácida basal e estimulada por alimentos, além de promoverem a cicatrização das úlceras duodenais.
ANTAGONISTA H2
MECANISMO DE AÇÃO
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
Efeitos indesejáveis:
São raros. A cimetidina inibe o citrocromo P450 e pode retardar o metabolismo (e assim potencializar a ação) de anticoagulantes orais, fenitoína, carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e antidepressivos tricíclicos.
Pode causar confusão no indivíduo idoso.
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
2) Inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lanoprazol e pantoprazol).
Esses fármacos agem através da inibição irreversível da H+/K+-ATPase (bomba de prótons – ela é a responsável pela troca do K+ por H+ no processo de formação de HCl), que constitui a etapa final na via da secreção ácida.
Apesar de ter meia-vida de cerca de uma hora, a administração diária de uma dose única afeta a secreção ácida durante 2-3 dias, devido a seu acúmulo nos canalículos.
MECANISMO DE AÇÃO
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
3) Drogas que protegem a mucosa (quelato de bismuto, sucralfato e misoprostol).
O quelato de bismuto é usado em esquema de combinação no tratamento da infecção por H. pylori na úlcera péptica.
 O fármaco possui efeito tóxico contra o bacilo, impede sua aderência à mucosa, inibe as enzimas proteolíticas da bactéria, reveste a base da úlcera, adsorve a pepsina, potencializa a síntese local de prostaglandinas.
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
O misoprostol é um análogo estável da prostaglandina E1. Inibe a secreção ácida gástrica, tanto basal quanto a que ocorre em resposta a alimentos, à histamina, pentagastrina e cafeína através de uma ação direta sobre a célula parietal.
Mantém o aumento do fluxo sanguíneo da mucosa e aumenta também a secreção de muco e de bicarbonato.
É utilizado na prevenção da lesão gástrica que pode ocorrer com o uso crônico de AINES.
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
Com uma posologia diária, verifica-se um efeito antisecretório crescente por um período de até cinco dias, quando se atinge um platô.
Os efeitos indesejáveis não são comuns. Incluem cefaléia, diarréia e erupções cutâneas.
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
4) Antiácidos (hidróxido de magnésio, trissilicato de magnésio, gel de hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio e alginatos).
Os antiácidos atuam ao neutralizar o ácido gástrico, elevando, assim o pH gástrico. Isso só tem por efeito inibir a atividade péptica, que praticamente cessa com um valor de pH de 5.
Os antiácidos de uso comum consistem em sais de magnésio e de alumínio, que formam cloretos de magnésio e cloretos de alumínio.
Os sais de magnésio causam diarréia, enquanto os sais de alumínio provocam constipação, razão pela qual podem ser utilizadas misturas desses dois sais para preservação da função intestinal normal.
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
Apesar de o bicarbonato de sódio elevar rapidamente o pH para 7, ocorre liberação de dióxido de carbono. 
O CO2 estimula a secreção de gastrina (o CO2 é encontrado em abundância nos refrigerantes) e pode resultar em elevação secundária da secreção ácida.
Como ocorre absorção de algum bicarbonato de sódio no intestino, o uso de grandes doses ou administração freqüente pode causar alcalose.
Terapia farmacológica do vômito
As classes mais importantes de antieméticos são: 
- antagonistas dos receptores H1;
- antagonistas dos receptores muscarínicos;
- antagonistas da serotonina;
- fenotiazinas;
- metoclopramida;
- canabinóides;
- esteróides.
Terapia farmacológica do vômito
1) Antagonistas dos receptores H1
Esses fármacos exercem pouca ou nenhuma atividade contra os vômitos produzidos por substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ (zona do gatilho quimioreceptora), porém são eficazes na cinetose e contra vômitos causados por substâncias que atuam localmente no estômago.
Os exemplos incluem a cinarizina, a ciclizina, dimenidrinato e a prometazina.
Os antagonistas dos receptores H1 são mais eficazes se forem administrados antes do início da náusea e dos vômitos.
CINARIZINA
Terapiafarmacológica do vômito
2) Antagonistas dos receptores muscarínicos.
Esses fármacos antagonizam a acetilcolina nos receptores muscarínicos localizados na zona do vômito.
A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos de origem labiríntica e contra os vômitos causados por estímulos locais no estômago, porém é ineficaz contra substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ.
Ela é o agente mais potente disponível para prevenção da cinetose, embora seja menos útil uma vez instalada a náusea. 
Sua ação antiemética torna-se máxima 1 – 2 horas após sua ingestão. Pode causar sonolência e ressecamento da boca.
Terapia farmacológica do vômito
3) Antagonistas da serotonina.
A serotonina, que é liberada no SNC ou no intestino (ZGQ e aferentes viscerais do TGI), atua como importante transmissor no vômito. Antagonistas seletivos dos receptores da serotonina, por exemplo a ondansetrona e a tropisetrona, são utilizados na prevenção e no tratamento dos vômitos causados por agentes citotóxicos. 
Os efeitos indesejáveis consistem em cefaléia e distúrbios gastrintestinais
Terapia farmacológica do vômito
4) Antagonistas dos receptores dopaminérgicos.
A metoclopramida, assim como as fenotiazinas antipsicóticas (clorpromazina, proclorperazina e a trifluoperazina) são antagonistas dos receptores dopaminérgicos, que atuam na ZGQ.
Efeitos indesejáveis
Estão relacionados com o bloqueio de outros receptores dopaminérgicos no SNC, e incluem distúrbios dos movimentos, sonolência, fadiga, torcicolo espasmódico, crises oculógiras.
A metoclopramida também possui ações periféricas, aumentando a motilidade do estômago e do intestino, sem estimulação concomitante da secreção ácida gástrica, o que contribui para seu efeito antiemético, podendo ser usada na terapia de distúrbios gastrintestinais.
Terapia farmacológica do vômito
5) Canabinóides
A nabilona, derivado sintético do canabinol, diminui os vômitos provocados por agentes que estimulam a ZGQ, provavelmente através dos receptores opióides. 
Seus efeitos indesejáveis consistem em sonolência, tonteira e ressecamento da boca. Alguns pacientes sofrem alucinações e reações psicóticas, lembrando o efeito de outros canabinóides.
Atualmente, alguns países como os EUA, vêm liberando o uso da maconha (Cannabis sativa) com o objetivo de aliviar os efeitos indesejáveis da quimioterapia no tratamento do câncer.
Terapia farmacológica do vômito
6) Outros agentes antieméticos.
Os antipsicóticos não fenotiazínicos, haloperidol e droperidol produzem bons resultados contra agentes citotóxicos fortemente eméticos (por exemplo, a cisplatina).
A domperidona, um antagonista dos receptores D2 da dopamina, também é utilizada como agente antiemético nos vômitos pós-operatórios e contra agentes antineoplásicos moderadamente emetogênicos.
Farmacologia nos distúrbios da motilidade gastrintestinal
Os fármacos que aumentam os movimentos incluem os purgativos, que aceleram a passagem do alimento através do intestino, e os agentes que aumentam a motilidade do músculo liso gastrintestinal, sem causar purgação.
Os principais agentes que reduzem os movimentos são os antidiarréicos e os antiespasmódicos.
Farmacologia nos distúrbios da motilidade gastrintestinal
1) Purgativos
O trânsito do alimento através do intestino pode ser acelerado por vários métodos diferentes:
- Aumentando-se o volume dos resíduos sólidos não absorvíveis com laxativos de bolo fecal;
- Aumentando-se o conteúdo de água com laxativos osmóticos;
- Alterando-se a consistência das fezes com emolientes fecais;
- Aumentando-se a motilidade e a secreção (purgativos estimulantes).
Farmacologia nos distúrbios da motilidade gastrintestinal
1.1 – laxativos formadores de bolo fecal
Os laxativos formadores de bolo fecal incluem a metilcelulose e certas resinas vegetais, como por exemplos estercúlia, agar, farelo e casca de ispaghula. 
Esses agentes são polímeros de polissacarídios, que não são degradados pelos processos normais da digestão. Atuam em virtude da sua capacidade em reter água na luz intestinal, promovendo assim o peristaltismo.
Farmacologia nos distúrbios da motilidade gastrintestinal
1.2 – laxativos osmóticos
Esses agentes mantêm por osmose um volume aumentado de líquido na luz do intestino, o que acelera a transferência do conteúdo intestinal através do intestino delgado, resultando na chegada de um volume inusitadamente grande no cólon.
Isto provoca distensão e conseqüente purgação em cerca de uma hora.
Os principais sais utilizados são o sulfato de magnésio e o hidróxido de magnésio.
São praticamente insolúveis;
Permanecem na luz e retêm a água, aumentando o volume das fezes.
Farmacologia nos distúrbios da motilidade gastrintestinal
1.3 – emolientes fecais
O docusato de sódio é um composto tensoativo, que atua no trato gastrintestinal de modo semelhante a um detergente, produzindo fezes de consistência mais mole.
Farmacologia nos distúrbios da motilidade gastrintestinal
1.4 – purgativos estimulantes
O sene possui atividade laxativa, visto que contém derivados do antraceno (emodina) em combinação com açúcares, formando glicosídios.
A droga passa de modo inalterado para o cólon, onde as bactérias hidrolisam a ligação glicosídica, liberando os derivados de antracenos livres, que são absorvidos e exercem efeito estimulante direto sobre o plexo mioentérico, resultando em atividade da musculatura lisa e, portanto, defecação.
Farmacologia nos distúrbios da motilidade gastrintestinal
2) Drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal
As drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal são a domperidona (cujo mecanismo de ação é desconhecido), a metoclopramida que exerce um efeito estimulante local significativo sobre a motilidade gástrica, causando acentuada aceleração do esvasiamento gástrico.
Ela mostra-se útil no tratamento do refluxo gastroesofágico e em distúrbio do esvaziamento gástrico, porém é ineficaz no íleo paralítico.
A cisaprida estimula a liberação de acetilcolina no plexo mioentérico, no trato gastrintestinal superior. Isto eleva a pressão do esfíncter esofágico e aumenta a motilidade intestinal. 
A cisaprida é utilizada na esofagite de refluxo e nos distúrbios do esvasiamento gástrico. 
Não exerce ação antiemética.
FÁRMACOS ANTIDIARRÉICOS
DIARRÉIA:
A diarréia refere-se à eliminação freqüente de fezes líquidas. Existem várias causas, incluindo agentes infecciosos, toxinas, ansiedade, drogas, etc. A diarréia envolve tanto o aumento da motilidade do trato gastrintestinal, juntamente com aumento da secreção, quanto a redução da absorção de líquidos e conseqüente perda de eletrólitos (Na+) e água. 
Existem três abordagens para o tratamento da diarréia aguda grave:
 - manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico;
 - uso de agentes antiinfecciosos;
 - usos de agentes antidiarréicos não antimicrobianos. 
A manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico através de reidratação oral constitui a primeira prioridade.
No íleo, assim como em certas partes do néfron, ocorre o co-transporte de Na+ e de glicose através da célula epitelial; por conseguinte, a glicose potencializa a absorção de sódio e, dessa maneira, a captação de água.
 O soro caseiro é muito útil nesse sentido. É composto de uma pitada de sal e três pitadas de açúcar em um copo de água filtrada e fervida, sendo administrado à vontade, a cada 20 minutos, e após cada evacuação líquida. 
A administração de agentes antiinfecciosos não é geralmente necessária na gastroenterite simples, visto que as infecções são, em sua maioria, de origem viral, e as que são de origem bacteriana geralmente sofrem resolução sem qualquer terapia antibacteriana. Os casos graves podem exigir o uso de eritromicina ou ciprofloxacina. A quimioterapia pode ser necessária em alguns tipos de enterite (febre tifóide, disenteria amebiana e cólera). 
Os agentes antidiarréicos não microbianos incluem agentes antimotilidade (opiáceos e antagonistas dos receptores muscarínicos), os adsorventes (caulim, pectina, greda, carvão ativado,metilcelulose e salicatos de magnésio e alumínio). Os adsorventes atuam, provavelmente, ao adsorver microrganismos e toxinas, ao alterar a flora intestinal ou ao revestir e proteger a mucosa intestinal. Os principais opiáceos utilizados na diarréia são a codeína, o difenoxilato e a loperamida.