FARMACOLOGIA DO TRATO GASTROINTESTINAL

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FARMACOLOGIA DO TRATO GASTROINTESTINAL (TGI)
Objetivo: entender como os fármacos que afetam as funções de secreção e motilidade gástrica apresentam seus efeitos farmacológicos.
Trato gastrointestinal
Inervação e hormônio do TGI
Controle neural
-Plexo miontérico e plexo submucoso (S.N. entérico)
-Interconectados e inervados por fibras parassimpáticas pré-ganglionares do vago, colinérgicos e excitatórias (algumas inibitórias) e fibras simpáticas que inibem a secreção de Ach.
-Secretam além da acetilcolina e norepinefrina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), prurinas, óxido nítrico e vários peptídeos farmacologicamente ativos.
Controle hormonal
-Os hormônios do TGI incluem secreções encdócrinas e parácrinas.
-Secreções endócrinas, peptídeos sintetizados por células endócrinas na mucosa.
Ex: gastrina e a colecistoquinina.
-Secreções parácrinas, peptídeos reguladores liberados de células especiais encontradas em toda a parede do trato.
Ex: histamina
Secreção gástrica:
-Regulação da secreção células parietais e ECS (enterocromaffim-simile)
Histamina
Gastrina ESTIMULADORES
Acetilcolina
Prostaglandinas
Somatostatina INIBIDORES
Coordenação dos fatores que regulam a secreção ácida
Fármacos que agem no TGI
· Inibidores/neutralizadores da secreção de ácido gástrico
Antagonistas dos receptores H2 (usados no tratamento de úlceras gástricas). 
Inibidores da bomba de prótons
Antiácidos
*Geralmente usados para erradicar o H. pylori em casos de úlcera péptica e esofagite de refluxo. 
· Protetores de mucosa
Quelato de bismuto
Sucralfato
Misoprostol
· Antieméticos
Antagonistas dos receptores H1
Antagonistas de receptores muscarínicos
Antagonistas dos receptores 5-HT3
Antagonistas da dopamina
· Purgativos
Osmóticos
Emolientes
Laxativos
· Aceleradores da motilidade gastrointestinal
Domperidona
· Antidiarreicos
Espamolíticos
Adsorventes
· Fármacos que afetam a função biliar
Inibidores/neutralizadores da secreção de ácido gástrico
· Antagonistas dos receptores H2
Inibem as ações da histamina nos receptores H2
Principais fármacos usados: 
-Cimetidina
-Ranitidina
-Nizatidina
-Famotidina
Poucas diferenças entre eles (potência)
Administrados por VO
· Antagonistas dos receptores H2
Efeitos adversos: diarreia, tonturas, dores, musculares, alopecia, rashes transitórios, confusão em idosos e hipergastrinemia.
Em homens, a cimetidina ocasionalmente provoca ginecomastia e, raramente, diminuição da função sexual.
Tambem inibe o citocromo P450 e pode retardar o metabolismo de vários fármacos, incluindo anticoagulantes orais e antidepressivos tricíclicos (antagonismo farmacocinético). 
· Inibidores da bomba de prótons (IBP)
Primeiro inibidor da bomba de prótons foi o omeprazol.
Inibe irreversivelmente a H+/K+1ATPase (bomba de prótons), ou seja, a etapa terminal na via secretora de ácido, reduzindo as secreções de ácido gástrico basal e a estimulada por alimentos.
É uma base fraca, acumula-se nos canalículos da célula parietal estimulada, onde é convertido em uma forma aquiral tornando-se capaz de reagir com a ATPase e inativa-la.
Outros inibidores da bomba de prótons:
-Esomeprazol
-Lansoprazol
-Pantoprazol
-Rabeprazol
Os inibidores da bomba de prótons geralmente são indicados em casos de ulcera péptica, esofagite de refluxo, como componente da terapia na infecção pelo Helicobacter pylori, na síndrome de Zollinger-Ellison (tumores secretores de gastrina); 
O omeprazol é adm por VO, se degrada rapidamente em Ph baixo, então é administrado em capsulas. 
Sua meia-vida é de cerca de 1h, uma dose diária única afeta a secreção de acido por 2-3 dias, em parte porque se acumula nos canalículos e em parte porque inibe a H-K-ATPase irreversivelmente. 
Efeitos adversos: cefaleia, diarreia e rashes, tonturas, sonolência, confusão mental, impotência, ginecomastia e dores musculares e articulares.
Cuidado: pacientes com hepatopatia ou em mulheres que estejam grávidas ou amamentando.
Cuidado: uso desses fármacos pode “mascarar” os sintomas de câncer gástrico.
 
Antiácidos
Tratamento simples dos sintomas da secreção excessiva de HCl
Neutralizam diretamente o ácido, inibem a atividade das enzimas pépticas, que praticamente cessa em pH 5.
Podem fechar as úlceras duodenais, mas são menos eficazes para úlceras gástricas.
Sais de magnésio (causam diarreia)
Sais de alumínio (constipação)
-suas misturas podem ser usadas para preservar a função normal do intestino
-cuidado: pacientes sob dieta com restrição de sódio. 
O hidróxido de magnésio é um pó insolúvel que forma cloreto de Mg no estomago. Não produz alcalose sistêmica porque o Mg2- é pouco absorvido no intestino. Outro sal, o trissilicato de Mg, é um pó insolúvel que reage lentamente com o suco gástrico, formando cloreto de Mg e sílica coloidal. Esse agente tem um efeito antiácido prolongado e também adsorve pepsina. O carbonato de Mg também é usado.
O gel de hidróxido de alumínio forma cloreto de alumínio no estômago; quando este chega ao intestino, o cloreto é liberado e reabsorvido. O hidróxido de alumínio eleva o pH do suco gástrico para cerca de 4 e também adsorve pepsina. Sua ação é gradual e seu efeito continua por várias horas.5 O hidróxido de alumínio coloidal combina-se com fosfatos no trato gastrointestinal, e o aumento de eliminação de fosfato que ocorre nas fezes resulta em diminuição da eliminação de fosfato através do rim. Esse efeito tem sido usado para tratar pacientes com insuficiência renal crônica (Cap. 29). Outras preparações, como a hidrotalcita, contêm misturas de sais de alumínio e magnésio.
Como tratar infecção por helicobacter pylori: esquema de 1 ou 2 semanas de “terapia tríplice”, compreendendo um inibidor da bomba de prótons combinado aos antibacterianos amoxicilina e metronidazol ou claritromicina. 
PROTETORES DE MUCOSA
Quelato de bismuto
Uso:
Tratamentos combinados para tratar H. pylori
Tratamento de sintomas gastrointestinais leves
Ações
Pode atuar sobre o H. pylori tendo efeitos tóxicos sobre o bacilo e também pode impedir sua aderência a mucosa ou inibir suas enzimas proteolíticas bacterianas.
Proteção das mucosas, por mecanismos que não são claros.
Absorvido muito pouco, mas se a eliminação renal for comprometida, as concentrações plasmáticas elevadas de bismuto poderão resultar em encefalopatia.
Efeitos adversos: náuseas, vômitos e escurecimento da língua e das fezes.
Sucralfato
Complexo de hidróxido de alumínio e sacarose sulfatada que libera alumínio em presença de ácido (administração de antiácidos reduz sua eficácia)
Pode formar géis complexos com o muco, levando a degradação deste pela pepsina e limita a difusão de ions H+. 
Inibe a ação da pepsina e estimula a secreção de muco, HCO3- e prostaglandinas pela mucosa gástrica (protetor da mucosa).
Reduz a absorção de antibióticos fluorquinolonas, teofilina, tetraciclina, digoxina e amitriptilina.
Como exige ambiente acido para ativação, os antiácidos administrados concomitantemente ou antes de sua administração reduzem sua eficácia 
Efeitos adversos (poucos):
-constipação (+ comum), formação de bezoar gástrico, xerostomia, náuseas, vômitos, cefaleia e rashes (menos comuns).
Misoprostol
É um análogo estável da prostaglandina E1.
Administrado por via oral
Uso: promover a cicatrização de ulceras ou para prevenir lesão gástrica (uso crônico de AINEs)
Exerce ação direta sobre a célula ECS
Inibe a secreção basal de HCl em resposta a alimentos, pentagastrina e cafeína.
Aumenta o fluxo sanguíneo na mucosa e aumenta a secreção de muco e de bicarbonato.
Efeitos adversos: diarreia e cólicas abdominais; também podem ocorrer contrações uterinas, de modo que o fármaco não deve ser usado durante a gravidez (a menos que deliberadamente para induzir abortamento terapêutico). 
Antieméticos
Existem três centros importantes localizados na medula. A zona do gatilho quimiorreceptora (ZGQ), o centro dos vômitos e o núcleo vestibular. O centro dos vômitos recebe estímulos da ZGQ, do trato GI (através de conexões aferentes vagais) e dos centros corticais superiores, e coordena oato físico da êmese. Os aferentes vagais vindos do trato GI também se juntam diretamente à ZGQ, bem como aos estímulos do núcleo vestibular, que por sua vez recebe estímulos do labirinto. 
O centro do vômito também recebe sinais diretamente dos aferentes vagais, bem como transmitidos através da ZGQ. Além desses, recebe estímulos de centros corticais superiores, explicando o porquê das visões ou odores desagradáveis ou repulsivos, ou estímulos emocionais fortes, poderem, por vezes, induzir náuseas e vômitos.
Os principais neurotransmissores envolvidos nesse neurocircuito são a acetilcolina, histamina, 5-HT, dopamina e a substância P, e os receptores para esses transmissores foram demonstrados nas áreas relevantes. Levanta-se a hipótese de que as encefalinas também estejam implicadas na mediação do vômito, atuando, possivelmente, em receptores opioides dos tipos δ (ZGQ) ou μ (centro do vômito). Também pode estar envolvida a substância P, atuando nos receptores de neurocinina-1 na ZGQ, e os endocanabinoides.
A neurobiologia das náuseas é muito menos bem compreendida. As náuseas e a êmese podem ocorrer juntas ou separadamente e podem servir a diferentes funções fisiológicas. Do ponto de vista do farmacologista, é mais fácil controlar a êmese do que as náuseas, sendo que muitos antieméticos eficazes (p. ex., antagonistas 5-HT3) são muito menos eficazes a esse respeito.
· Antagonistas dos receptores H1
Cinarizina, ciclizina e prometazina
Eficazes contra náuseas e vômitos causados por cinetose e a presença de irritantes no estomago.
Não é muito eficaz contra substancias que atuam diretamente sobre ZGQ (CTZ, ZQD, QQRD).
A prometazina é usada para náuseas matinais da gravidez (estados nauseosos graves) e pela NASA na cinetose do espaço
ZGQ: zona do gatilho quimiorreceptora, essa área recebe estímulos do labirinto no ouvido interno, através do núcleo vestibular (o que explica o mecanismo de cinetose) e de aferentes vagais vindos do trato GI; Além disso ele detecta sustâncias químicas tóxicas na corrente sanguínea, logo, ele é o principal local de ação de muitos fármacos eméticos e antieméticos. 
Usado para náuseas matinais da gravidez e pela NASA para o tratamento da cinetose do espaço.
Efeitos adversos: sonolência e sedação, conquanto possivelmente contribuindo para a eficácia clinica. 
· Antagonistas de receptores muscarínicos
Hioscina (escopolamina)
Uso: empregada principalmente para profilaxia e tratamento de cinetose.
Administrada por via oral ou em adesivo transdérmico.
Efeitos adversos: xerostomia, visão embaçada, secura de boca e sonolência. 
Possuem menos ação sedativa que os anti-histamínicos devido a fraca penetração no sistema nervoso central. 
· Antagonistas dos receptores 5-HT3
Granisetrona, ondansetrona e palonosetrona
Uso: prevenção e tratamento de vômitos e, em menor proporção, de náuseas, comumente observados no pós-operatório ou naqueles causados por radioterapia ou administração de fármacos citotóxicos como a cisplatina.
Ação diretamente na ZGQ
Podem ser administrados por via oral ou parenteral
Efeitos adversos: cefaleia e desconforto gastrointestinal.
· Antagonistas da dopamina
Metaclopramida (antagonista do receptor D2)
Atua centralmente sobre a ZGQ e perificamente sobre o próprio trato gastrointestinal, aumentando a motilidade do esôfago, do estomago e do intestino.
Efeito antiemético, redução do refluxo gastroesofágico e distúrbios hepáticos e biliares.
Efeitos adversos: distúrbios do movimento (mais comuns em crianças e adultos jovens), cansaço, inquietação motora, torcicolo espasmódico (torção involuntária do pescoço) e crises oculógiras. – devido bloquear também os receptores de dopamina em outras regiões do SNC
Estimula a liberação de prolactina (galactorreia) e distúrbios menstruais. 
Domperidona (antagonista do receptor D2)
Fármaco semelhante a metoclopramida, usado para tratar vômitos causados por citotóxicos, bem como sintomas gastrointestinais.
Diferentemente da metoclopramida, não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e, consequentemente, tem menos propensão a produzir efeitos colaterais centrais. 
Fármacos que alteram a motilidade do TGI
Fármacos que alteram a motilidade do trato gastrointestinal incluem:
-purgativos, aceleram a passagem de alimentos através do intestino;
-agentes que aumentam a motilidade da musculatura lisa gastrointestinal sem causar purgação;
-antidiarreicos, que diminuem a motilidade;
-antiespasmódicos, que diminuem o tônus da musculatura lisa.
Purgativos
· Laxativos formadores de volume
Metilcelulose e certos extratos de plantas, como sterculia, ágar, farelo e palha de ispaghula
São polímeros polissacarídeos que não são digeridos na parte alta do trato gastrointestinal
Formam uma massa hidratada volumosa no lúmen intestinal, promovendo o peristaltismo e melhorando a consistência fecal.
Não tem efeitos adversos graves
· Laxativos osmóticos
Solutos pouco absorvidos (purgativos salinos) e a lactulose
Purgativos: sulfato de magnésio e o hidróxido de magnésio
Produzem uma carga osmótica resultando em volume anormalmente grande que entra no colon, causando distensão e purgação em cerca de 1 hora
Podem ocorrer cólicas abdominais
Devem ser evitados em crianças pequenas e em pacientes com função renal comprometida, nos quais podem causar bloqueio cardíaco, bloqueio neuromuscular ou depressão do sistema nervoso central.
-Lactulose
-Dissacarideo semissintético de frutose e galactose
-Pouco absorvida e produz um efeito semelhante ao de outros laxativos osmóticos
-Efeitos adversos, vistos com altas doses, incluem flatulência, cólicas, diarreia e desequilíbrio eletrolítico.
· Emolientes
Decusato de sódio 
Composto tensioativo que atua no TGI de maneira semelhante a um detergente e produz fezes mais ácidas
Modesto efeito estimulante laxativo
Outros agentes que proporcional o mesmo efeito incluem o óleo de amendoin, administrado na forma de enema, e a parafina liquida, esta ultima raramente usada na atualidade.
· Laxativos estimulantes
Bisacodil
Aumentam a secreção de eletrólitos, consequentemente, de agua pela mucosa e também aumentam o peristaltismo. 
Efeitos adversos: cólicas abdominais.
Estimula a mucosa retal, induzindo defecação em 15-30min
Usado em preparação para cirurgia intestinal ou colonoscopia
Sena e dantrona
Laxativos do tipo antraquinona
Estimula diretamente o plexo mioentérico, causando aumento do peristaltismo e, desse modo, a defecação
Geralmente é suado apenas em pacientes terminais
Os laxativos de qualquer tipo não devem ser usados quando há obstrução intestinal
Uso exagerado pode levar a atonia de colón
Risco de dependência para defecar
Aceleradores da motilidade gastrointestinal
· Domperidona
Usada, primariamente, como antiemético
Também aumenta a motilidade gastrointestinal (mecanismo desconhecido)
Clinicamente, aumenta a pressão no esfíncter esofágico inferior (desse modo, inibindo o refluxo gastroesofagico), aumenta também o esvaziamento gástrico e o peristaltismo duodenal.
Útil em distúrbios do esvaziamento gástrico e no refluxo gástrico crônico
· Antidiarreicos
Os principais agentes farmacológicos que diminuem a motilidade são os opioides, e antagonistas dos receptores muscarinicos. 
A ação da morfina sobre o trato alimentar:
-aumenta o tônus e as contrações rítmicas do intestino, mas diminui a atividade propulsora. Os esfíncteres pilóricos, ileocolico e anal ficam contraídos, e o tônus do intestino grosso aumenta acentuadamente. Seu efeito global é constipante.
Principais opioides usados para alivio sintomático de diarreia:
-codeina (um congênere da morfina)
-difenoxilato e loperamida (congêneres da petidina)
Espamolíticos
Efeitos adversos: constipação, cólicas abdominais, sonolência e tonturas. Pode ocorrer também a perda completa da motilidade intestinal (íleo paralitico).
Não devem ser usados em crianças (com menos de 4 anos de idade).
Loramida
Fármaco de primeira escolha para a diarreia do viajante e é componente de vários antidiarreicos patenteados.
Tem uma ação relativamente seletiva sobre o TGIe sofre recirculação enterro-hepática significativa
Reduz a frequência das cólicas abdominais, diminui a eliminação de fezes e abrevia a duração da doença.
· Agonistas dos receptores canabinoides
Também reduzem a motilidade intestinal em animais, muito provavelmente diminuindo a liberação de acetilcolina dos nervos entéricos.
Tem havido relatos esporádicos de um efeito benéfico da cannabis contra disenteria e cólera
Os fármacos que reduzem a motilidade gastrointestinal também são uteis na síndrome do intestino irritável e na doença diverticular.
· Antagonistas dos receptores muscarinicos
-atropina, hioscina, propantelina e dicicloverina
-efeito colateral antimuscarinicos, como secura de boca, visão embaçada e retenção urinaria.
Mebeverina
Derivado da reserpina tem ação relaxante direta sobre o musculo liso gastrointestinal
Poucos efeitos adversos
· Adsorventes
-os adsorventes são usados no tratamento sintomático de alguns tipos de diarrea, embora não tenham sido realizados ensaios apropriadamente controlados para provar sua eficácia.
-Caolim, pectina, greda, carvão, metilcelulose e atapulgita ativada (silicato de alumínio e magnésio).
-Sugere-se que esses agentes possam atuar adsorvendo microrganismos ou toxinas, alterando a flora intestinal ou revestindo e protegendo a mucosa intestinal, mas não há evidencias solida sobre isso. 
Fármacos que afetam a função biliar
-afecção patológica mais comum do trato biliar é a colelitíase por colesterol formação de cálculos biliares com um alto conteúdo de colesterol.
-a cirurgia, em geral, é a opção preferida.
-fármacos ativos por via oral que dissolvem cálculos biliares de colesterol não calcificados, “radiolúcidos”.
-ácido ursodesoxicólico
-efeito adverso: diarrea
-morfina ou buprenorfina aliviam a dor com eficácia
-atropina comumente empregada para aliviar o espasmo biliar porque tem ação antiespasmódica e pode ser usada em conjunto com a morfina
-trinitrato de glicerila pode produzir acentuada queda de pressão intrabiliar e pode ser usado para aliviar o espasmo biliar.
ESTUDO DIRIGIDO
Quais os mecanismos de ação e aplicação clínica dos seguintes fármacos utilizados nos distúrbios do TGI:
Ranitidina
Omeprazol
Hidróxido de alumínio
Prometazina
Hioscina
Metoclopramida
Ondansetrona
Loperamida
Quais os efeitos adversos dos inibidores de bomba de prótons e dos antagonistas D2?