Farmacologia do trato gastrointestinal (TGI)

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Farmacologia do trato gastrointestinal (TGI)
Autor: Pedro V.F. Medrado
Princípios básicos do sistema GI
O trato gastrointestinal (TGI) é um dos principais sistemas endócrinos do corpo com sua própria rede neural integradora, o sistema nervoso entérico.
 Há dois plexos intramurais principais no TGI: 
(1) plexo mioentérico (plexo de Auerbach): entre a camada muscular mais externa e a média predominantemente no controle do peristaltismo.
(2) plexo submucoso (plexo de Meissner): no lado luminal da camada muscular circular predominantemente no controle da secreção gastrointestinal e no fluxo sanguíneo.
 Possuem duas características essenciais:
(1) São interconectados
(2) Respondem a estímulos mecânicos e químicos
 Esses plexos recebem inervação do nervo vago (X), fibras parassimpáticas pré-ganglionares. Mas algumas fibras pós-ganglionares simpáticas terminam nesses plexos e inibem a secreção de acetilcolina.
 Além da acetilcolina e da norepinefrina, os plexos liberam: 5-hidroxitriptamina (5-HT), purinas, óxido nítrico e outros peptídeos ativos.
Controle hormonal
 Secreções endócrinas e parácrinas
 Endócrinas: Gastrina e Colecistoquinina (CCK)
 Parácrina: Histamina
 Os principais componentes exócrinos são pró-enzimas, como pró-renina e pepsinogênio, elaboradas pelas células principais ou pépticas. Bem como, o ácido clorídrico e o fator intrínseco secretados pelas células parientais ou oxínticas.
 Dentre os mecanismos protetores, destaca-se a camada de muco e bicarbonato, que é estimulado pela secreção de prostaglandinas, e pode ser rompida por álcool e bile. Dentre as patologias que promovem um desequilíbrio, estão: úlcera péptica, DRGE e lesões por AINES.
Como é a produção e secreção de ácido clorídrico?
O Cl- é transportado ativamente para canalículos nas células que se comunicam com a luz das glândulas gástricas, e, portanto, com o estômago. Esse processo é acompanhado pela secreção de K+ que é trocado com o H+ no interior da célula (bomba de prótons). E dentro da célula a enzima anidrase carbônica catalisa a formação de H2CO3 (ácido instável) que logo se dissocia em bicarbonato (HCO3-) e H+. O bicarbonato é trocado (por um antiporte) com o Cl- do plasma.
Extraído do: Rang & Dale
Principais hormônios
Histamina
 Secretada pelas células enterocromafimsímiles (ECS) que se localizam próxima as células parietais.
 Atua de forma parácrina nos receptores H1 das células parietais, aumentando AMPC intracelular.
Gastrina
 Sintetizada pelas células G do antro gástrico e secretado no sangue porta, atuando de forma endócrina.
 Estimula a secreção de ácido pelas células ECS, com ação dos receptores de gastrina/CCK, aumentando o Ca2+ intracelular.
 Possui 4 ações conhecidas, pois estimula: a secreção de HCl (células parietais), secreção de histamina, motilidade gástrica, fluxo sanguíneo local e secreção de insulina. Além da atividade trófica.
PS: aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio, devido à secreção de ácido.
Acetilcolina
 É liberada por neurônios colinérgicos pós-ganglionares, e estimula receptores muscarínicos (M3) das células parietais, aumentando o Ca2+ intracelular e liberação de prótons.
 Inibe a liberação de somatostatina das células D, potencializando a ação sobre a secreção de ácido pelas células parietais.
Prostaglandinas
 Exerce efeitos “citoprotetores” em muitos aspectos da função gástrica, incluindo aumento da secreção de bicarbonato, aumento da liberação de mucina protetora, redução da produção de ácido gástrico e previne a vasoconstrição (menor dano à mucosa).
Somatostatina
 Liberado pelas células D.
 Exerce efeitos inibitórios parácrinos sobre a (1) liberação de gastrina pelas células G, sobre a (2) liberação de histamina pelas células ECS e diretamente sobre a (3) produção de ácido pelas células parietais.
Vias de ação (eixo gastrina-ECS-célula parietal): inibidores e estimuladores.
Extraído: Rang & Dale – 8ªED
 A estimulação vagal pode provocar a secreção de ácido através da liberação de acetil colina (via receptores M3), isso fundamenta as chamadas “úlceras de estresse”.
Fármacos usados para redução da acidez
Antiácidos
 São bases fracas que reagem com o ácido clorídrico gástrico, formando sal e água, reduzindo a acidez intra gástrica.
 O bicarbonato de sódio reage rapidamente com o HCl produzindo CO2 (eructações e distensão gástrica) e NaCl. Pode causar alcalose metabólica em grandes doses.
 Carbonato de cálcio é menos solúvel e reage com mais lentidão do que o bicarbonato de sódio, e forma CO2 e CaCl2. Pode causar eructações e alcalose metabólica.
 As formas de Hidróxido de magnésio ou Hidróxido de alumínio reagem lentamente com o HCl, formando cloreto de magnésio ou cloreto de alumínio e água. O benefício aqui é a não produção de eructações, além de ser pouco comum a alcalose metabólica.
 Podem ser usados clinicamente para: dispepsia e alívio sintomático na úlcera péptica ou (alginato) refluxo esofágico.
Antagonistas dos receptores de H2
 Os antagonistas do receptor H2 da histamina inibem, competitivamente, as ações da histamina em todos os receptores H2, mas seu principal uso clínico é como inibidores da secreção de ácido gástrico.
 São fármacos altamente seletivos, e suprimem a secreção ácida tanto basal como estimulada pela refeição.
 Os principais fármacos usados são: cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina.
 Podem ser usados clinicamente para: úlcera péptica e esofagite de refluxo.
 São em geral administrados por via oral e são bem absorvidos, embora possam ser administrados via intramuscular e intravenoso (exceto a damotidina).
 Os efeitos adversos são raros, mas podem ter casos de diarreia, tonturas, dores musculares, alopecia, rashs transitórios, confusão em idosos e hipergastrinemia.
Inibidores da bomba de prótons
 Inibe irreversivelmente a H+-K+-ATPase (a bomba de prótons), ou seja, inibem a via terminal secretora de ácido gástrico. 
 Reduzem as secreções de ácido basal e a estimulada por alimentos.
 Os principais fármacos disponíveis para uso clínico são: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol e pantoprazol.
 Podem ser usados clinicamente para: úlcera péptica, esofagite de refluxo, componente da terapia de infecção de H. pylori e síndrome de Zollinger-Ellison (tumores secretores de gastrina).
 São em geral administrados via oral, embora haja algumas preparações injetáveis. 
 O omeprazol, por exemplo, administrado por cápsulas via oral se degrada em pH baixo, e é absorvido no Intestino Delgado e passa do sangue para dentro das células parietais e depois para os canalículos onde exerce seus efeitos.
 Efeitos adversos: são incomuns, mas pode aparecer cefaleia, diarreia e rashes.
 O uso desses fármacos pode mascarar os sintomas de câncer gástrico.
Fármacos protetores da mucosa
Sucralfato
 É um sal de hidróxido de alumínio e sacarose sulfatada que libera alumínio em presença de ácido ou água, e um complexo residual com forte carga negativa que se liga a grupos catiônicos proteicos e glicoproteíco, formando géis complexos com muco.
 O muco formado diminui a degradação pela pepsina e limita a difusão do H+. Além de poder inibir essa enzina e estimula a secreção de mais muco fisiológico, bicarbonato e prostaglandinas pela mucosa gástrica.
 Sua ação é essencialmente protetora da mucosa.
 Dependem de um ambiente ácido para sua ativação. Ou seja, a utilização de antiácidos administrados concomitante ou antes reduzem a eficácia.
 É administrado por via oral, e por produzir uma crosta obstrutiva (bezoar) reduz a absorção de outros fármacos, como a teofilina, tetraciclina, digoxina e amitriptilina.
 Efeitos adversos: são poucos, mas é comum a constipação. Às vezes boca seca, náuseas, vômitos, cefaleia e rashes.
 Bezoar gástrico: é o acúmulo de material parcialmente ou não digerido que comumente ocorre no estômago, formando uma crosta obstrutiva. Ver radiografia.
Análogos das prostaglandinas (Misoprostol)
 É um análogo metílico da PGE1, tem ação protetora no trato gastrointestinal ao atuar de forma direta sobre as células ECS inibindo a secreçãobasal de ácido gástrico em resposta a alimentos, pentagastrina e cafeína.
 Podem atuar sobre as células parietais, ou oxíntícas, do estômago.
 Aumenta o fluxo sanguíneo na mucosa e aumenta a secreção de muco e de bicarbonato.
 Facilita a cicatrização de úlceras ou previne lesões gástricas que podem ocorrer devido ao uso crônico de AINES.
 Administração oral, excretado pela urina (porém não há necessidade de reduzir a dose em pacientes com IR).
 Efeitos adversos: diarreia, cólicas abdominais e em grávidas podem induzir aborto (aumentar as contrações uterinas).
Compostos de bismuto
 Aceita-se que o bismuto recobre as úlceras e as erosões, criando uma camada protetora contra o ácido e contra a pepsina. Além de estimular a secreção de prostaglandinas, muco e de bicarbonato.
 O bismuto exerce efeitos antimicrobianos diretos e liga-se às enterotoxinas, benefício no tratamento da diarreia do viajante.
 Subsalicilato de bismuto: diminui a frequência de evacuações e as evacuações líquidas na diarreia infecciosa aguda, devido à inibição da secreção intestinal prostaglandinas e cloreto pelo salicilato.
 Os compostos do bismuto apresentam atividade antimicrobiana contra o H. pylori, inibi enzimas proteolíticas bacterianas.
 Pacientes com DRC é contraindicado o uso, visto que caso a eliminação renal seja comprometida, as concentrações elevadas de bismuto podem resultar em encefalopatia.
 Efeitos adversos: náuseas e vômitos e escurecimento da língua e fezes.
Fármacos antieméticos
Conceitos básicos
 O “centro do vômito” é uma região localizada na porção lateral do bulbo, ou medula oblonga, que coordena o ato do vômito por interações.
 A interação e coordenação dessa área é feita sobretudo com os nervos cranianos VIII (vestíbulo-coclear) e X (vago) e redes neurais do núcleo do trato solitário, que controlam os centros respiratório da salivação e vasomotor.
 O ato de vomitar é um mecanismo defensivo com objetivo de livrar o organismo de material potencialmente tóxico, ou mesmo irritante.
 Existem quatro importantes fontes de influxo aferente para o centro do vômito:
1) Zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ): localizada na área postrema, recebe estímulos do labirinto do ouvido interno através do núcleo vestibular e de fibras aferentes vindos do trato GI. Detecta substâncias tóxicas da corrente sanguínea devido à permeabilidade relativa da BHE da área. É rica em receptores D2 dopaminérgicos e opioides, e possivelmente receptores 5-HT3 de serotonina e NK1.
2) Sistema vestibular: recebe estímulos do labirinto e envia para a ZGQ (NC VIII). Uma importante aplicação cotidiana é a cinetose, que é incompatibilidade entre a sensação do movimento e o que se enxerga, ou os enjoos ao andar de carro. É uma área rica em receptores M1 muscarínicos e H1 histamínicos. 
3) Aferentes vagais: transmitem sinais do intestino para o tronco encefálico (ZGQ e centro do vômito), então irritação da mucosa TGI por quimioterapia ou gastrenterite infeciosa, p.ex., determina a liberação de serotonina da mucosa para ativação dos receptores 5-HT3.
4) Centros corticais superiores (SNC): envia sinais para o centro do vômito. Isso explica o porquê visões, odores desagradáveis ou repulsivos, ou estímulos emocionais fortes, podem induzir náuseas e vômitos. Exacerbado por transtornos psiquiátricos, estresse e antes de quimioterapias.
Extraído: Rang & Dale – 8ªED
Antagonistas de receptores H1 (anti-histamínicos)
 São eficazes contra náuseas e vômitos, incluindo cinetose e a presença de irritação no estômago. 
 Não são tão potentes, e não são eficazes contra substâncias cujo alvo é a ZGQ.
 Os principais são: cinarizina, ciclizina e prometazina.
 A prometazina é usada tanto para náuseas matinais, como para tratamento da cinetose.
 O uso é limitado devido aos efeitos colaterais, tais como a tontura, sedação, confusão, boca seca, cicloplegia e retenção urinária.
Antagonistas de receptores muscarínicos (anti-colinérgicos)
 São anticolinérgicos empregados na profilaxia e tratamento da cinetose.
 É administrado via oral ou em adesivo transdérmico.
 A hioscina (escopolamina) é o representante desse grupo.
 Efeitos adversos: secura da boca, visão embaçada e sonolência. Possuem menos ação sedativa que os anti-histamínicos, pois penetram menos no SNC.
Antagonistas de receptores 5-TH3
 São fármacos com ação potente (são seletivos), por um bloqueio nos receptores no centro do vômito e na ZGQ, mas principalmente nos receptores 5-HT3 periféricos das vias aferentes vagais.
 Os principais são: granisetrona, ondansetrona e a palonosetrona.
 São usadas na prevenção e tratamento do vômito, e em menor proporção de náuseas comumente obeservados em pós-operatório, em pós-radioterapia ou devido a administração de cisplatina.
 Administração via oral ou parenteral, quando náuseas já estiverem presentes.
 Efeitos adversos (são bem tolerados e possuem excelente perfil de segurança): cefaleia, tontura e desconforto gastrointestinal são incomuns.
Antagonistas da dopamina (Fenotiazinas, butirofenonas, metoclopramida e domperidona)
Fármacos fenotiazínicos
 Clorpromazina, perfenazina, proclorperazina e trifluoperazina podem ser úteis devido suas potentes propriedades antieméticas e sedativas.
 São eficazes para tratamento de náuseas e vômitos associados a câncer, radioterapia, citotóxicos, opioides, anestésicos e outros fármacos.
 São antagonistas de D2 na ZGQ (antiemética), mas podem bloquear receptores de histamina e muscarínicos (sedação).
 Efeitos adversos: sedação (em especial a clorpromazina), hipotensão e sintomas extrapiramidais (distonias e discinesia tardia).
Butirofenonas
 Os fármacos antipsicóticos, como o haloperidol, droperidol e levomepromazina atuam no bloqueio dopaminérgico central na ZGQ
 Droperidol, via intramuscular ou intravenosa, era muito utilizado para náuseas e vômitos pós-operatórios, em associação com opiáceos e benzodiazepínicos.
 Efeitos adversos: efeitos extrapiramidais, hipotensão e possivelmente arritmias (Síndrome do QT prolongado, taquicardia ventricular incluindo torsade de pointes).
 O droperidol não deve ser administrado em pacientes com prolongamento do intervalo QT.
Metoclopramida
 A Metoclopramida é um antiemético, antagonista de receptor de D2, atuando centralmente sobre o ZGQ e tendo ação periférica no TGI.
 Aumenta a motilidade do esôfago, estômago e do intestino, podendo ser utilizado para tratamento da DRGE, distúrbios hepáticos e biliares.
 A metoclopramida pode ser administrado via oral ou intravenoso. 
 Por não ser tão seletivo, possui como efeito adverso: distúrbios do movimento, cansaço, inquietação motora, torcicolo espasmódico e crises oculógiras. Em homens causa galactorreia, e em mulheres distúrbios menstruais (liberação de prolactina).
Domperidona
 É um fármaco antagonista de receptor D2, semelhante à metoclopramida.
 É usado para tratar vômitos causados por citotóxicos, bem como para sintomas gastrointestinais.
 É administrado via oral.	
 Não é tão permeável na BHE como a metoclopramida, então tem menos efeitos adversos em outros sistemas.
Antagonista dos receptores de neurocinina (NK1)
 Bloqueio central na área postrema (ZGQ) e no centro do vômito.
 O aprepitano, via oral, é um antagonista altamente seletivo dos receptores NK1, e permissivo à BHE. O fosaprepitanto é um pró-farmaco do aprepitano, porém via intravenosa, e em 30 minutos é convertido em aprepitano.
 São usados em associação com anti-histamínicos e corticosteroides na prevenção de náuseas e vômitos tardios e agudos em consequência de quimioterapia muito emetogênica.
 Efeitos colaterais: fadiga, tontura e diarreia. Como é metabolizado pela CYP3A4, pode inibir o metabolismo de outros fármacos metabolizados pela via da CYP.
Corticosteroides (Dexametasona e Metilprednisolona)
 São fármacos que aumentam a eficácia dos antagonistas dos receptores 5-HT3 para prevenir náuseas e vômitos agudos em pacientes submetidos a esquemas de quimioterapia moderada.
 São administrados por via intravenosa (antes da quimioterapia – a dexametasona) ou oral (durante 2 a 4 dias – dexametasona).Benzodiazepínicos
 Lorazepam ou Diazepam são utilizados antes do início de tratamento quimioterápico para reduzir vômitos antecipatórios, ou vômitos por ansiedade (centro corticais superiores).
Canabinoides
 O Dronabinol (é o THC) é um fármaco psicoativo usado como estimulante do apetite e como antiemético, usado na prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia. É administrado via oral, e seus efeitos adversos são: euforia, disforia, sedação, alucinações, boca seca e aumento do apetite.
 A Nabilona (análogo do THC) diminui a ação de agentes eméticos no ZGQ. É administrado via oral, e seus efeitos adversos são: sonolência, tontura e boca seca, além de alteração do humor, alucinações, reações psicóticas e hipotensão postural.
Fármacos que estimulam a motilidade gastrintestinal
Conceitos básicos
 O peristaltismo é uma atividade integrada dependente do sistema nervoso entérico (SNE). 
 A distensão local libera serotonina (5-HT), pelas células enterocromafins, a qual estimula os neurônios sensoriais que estimula os neurônios aferentes primários intrínsecos (NAPI) da submucosa que por sua vez tem ligação com o SNE.
 A 5-HT liberada estimula receptores dos nervos aferentes extrínsecos (para o SNC), estimulando a ocorrência de náusea, vômito ou dor abdominal. 
 Os interneurônios miontéricos são importantes no controle do refluxo peristáltico, promovendo a liberação de mediadores excitatórios proximal (motilina) e inibitórios distal (dopamina).
 Os fármacos macrolídeos, como a eritromicina, estimula os receptores de motilina do TGI e promove o início de um complexo motor migratório. É mais usado para esvaziar o sangue da HDA aguda.
 A dopamina é um neurotransmissor inibitório no TGI, diminuindo a intensidade das contrações esofágica e gástricas.
Extraído: Katzung – 13ªED
 A respeito do peristaltismo, os neurônios colinérgicos causam contração do musculo liso proximal ao bolo, e relaxamento distal ao estímulo. Isso é mediado por neurotransmissores.
- Direção retrógada – neurônios liberam substância P e acetilcolina – contração proximal ao bolo alimentar.
- Direção anterógrada – neurônios liberam NO e VIP – relaxamento distal ao estímulo.
 Os fármacos que alteram a motilidade do TGI são:
- Purgativos: aceleram a passagem de alimento pelo intestino.
- Não purgativos: aumentam a motilidade da musculatura lisa, mas sem causar purgação.
- Antidiarreicos: diminuem a motilidade
- Antiespasmódicos: diminuem o tônus da musculatura lisa.
Purgativos
São compostos pelos: laxativos formadores de volume, laxativos osmóticos, laxativos estimulantes e emolientes fecais.
Laxativos formadores de volume
 São fármacos como a metilcelulose, sterculia, ágar, farelo e palha de ispaghula (extratos de plantas).
 São polímeros polissacarídeos que não digeridos na parte alta do TGI, e desse modo formam uma massa hidratada volumosa no lúmen intestinal, promovendo o peristaltismo e melhorando a consistência fecal. Leva alguns dias para produzir algum efeito.
 A digestão bacteriana das fibras vegetais no interior do cólon pode resultar em aumento da distensão e flatulência. Mas no geral, poucos, ou quase nenhum, efeitos adversos. 
Laxativos osmóticos
 São compostos solúveis, não absorvíveis, que resultam em um aumento na liquefação das fezes. Isso ocorre, porque a água fecal é isotônica em todo extensão do colón (colón não dilui).
 Os principais sais em uso são: sulfato de magnésio e o hidróxido de magnésio.
 Aceleram a transferência do conteúdo intestinal pelo delgado, resultando em um volume grande que entra no cólon, causando distensão e purgação em 1 hora.
 Os sais devem ser evitados em pacientes com função renal comprometida e crianças, pois tem como efeitos adversos: bloqueio cardíaco, bloqueio neuromuscular ou depressão do SNC, e mesmo vômito (soluções hipertônicas).
 A lactulose é um dissacarídeo pouco absorvida que promove efeito semelhante aos laxativos, assim como o macrogol um polímero inerte do etilenoglicol.
Laxativos estimulantes
 São fármacos que estimulam diretamente o SNE e a secreção colônica de eletrólitos e líquido, aumentando o peristaltismo.
 O bisacodil é administrado via oral, ou em supositório, e induz a defecação em 15-30 minutos.
 O picossulfato de sódio é administrado via oral para preparação de cirurgia intestinal.
 Sena e dantrona (folha de sena) estimula diretamente do plexo miontérico, causando peristaltismo.
 A dantrona é carcinogênico, por isso é reservado em pacientes terminais.
 Contraindicação: obstrução intestinal, ou diminuição da atividade propulsora natural, pode causar atonia de cólon (de modo exagerado, sobretudo).
Emolientes fecais
 O docusato de sódio é um composto tensoativo que atua no TGI como um detergente, e produz fezes mais lubrificadas, facilitando a evacuação.
 Outros agentes surfactantes são: o óleo de amendoim (via enema) e a parafina líquida (raramente usada).
Fármacos que aumentam a motilidade intestinal (não purgativos)
 A domperidona, usada como um antiemético, aumenta a motilidade gastrointestinal, aumenta a pressão no esfíncter esofágico inferior (usado para refluxo gástrico), aumenta o esvaziamento gástrico e o peristaltismo duodenal.
 A metoclopramida aumenta a motilidade gástrica, acelerando o esvaziamento gástrico, além de ser útil para refluxo gastroesofágico, mas ineficaz para íleo paralítico.
 A prucaloprida é um agonista seletivo do receptor 5-HT4, e é usada quando se falha outros tipos de tratamento laxativos.
Antidiarreicos
 Durante episódio de diarreia há um aumento da motilidade do TGI, com secreções e diminuição da absorção de líquidos.
 As toxinas bacterianas produzem aumento de secreção de eletrólitos e de líquido por ativação irreversível das proteínas G que acoplam os receptores de superfície das células da mucosa à adenilil ciclase.
 Na diarreia aguda grave há três abordagens: manter o equilíbrio hidroeletrolítico (reidratação oral é a prioridade), uso de anti-infeciosos (infecções por E.coli, Salmonella e Shigella, p.ex) e o uso de espasmolíticos ou outros antidiarreicos.
 No geral a diarreia do viajante é algo comum leve e autolimitada, como causa temos a produção de enterotoxina por E. Coli por exemplo. Exige reposição oral de líquido e sal.
Agonistas opioides
 “São fármacos que aumentam a atividade de segmentação fásica do cólon por meio da inibição dos nervos colinérgicos pré-sinápticos nos plexos submucoso e miontérico, e resultam em aumento do tempo de trânsito colônico e absorção de água fecal.” – Katzung.
 A morfina aumenta o tônus e as contrações rítmicas do intestino, porém diminui a atividade propulsora. O efeito global é a constipação.
 A loperamida é o opioide, de venda livre, de primeira escolha para tratar a diarreia do viajante. Não atravessa a BHE e não exibe nenhum potencial analgésico e de vício.
 O difenoxilato, é opioide de prescrição, em doses altas exerce efeito no SNC potencialmente viciante.
 Os opioides endógenos regulam a secreção intestinal, o rececadotril p.ex. é um inibidor da encefalinase, reduzindo a secreção intestinal em excesso, é usado em combinação com a reidratação.
Antagonistas dos receptores muscarínicos
 São a atropina, hioscina, propantelina e dicicloverina (relaxamento adicional do músculo liso).
 Não são empregados em terapia primária para diarreia devido suas ações sobre outros sistemas.
 Muitas vezes são usados em associação, como pequenas doses de atropina combinado com difenoxilato.
 Reduzem a motilidade gastrointestinal e são uteis para síndrome do intestino irritável e para doença diverticular.
 Efeitos adversos antimuscarínicos: boca seca, visão embaçada e retenção urinária.
Adsorventes
 São: Caolim, pectina, greda, carvão, metilcelulose e atapulgita ativada (silicato de alumínio e magnésio).
 São usados para absorver micro-organismos ou toxinas, alterando a flora intestinal ou mesmo revestindo e protegendo a mucosa.
Fármacos para doença intestinal crônica
 Os fármacos a serem comentados serve para tratamento da síndrome do cólon irritável (SII) e para as doenças inflamatórias intestinais.A SII é um distúrbio redicivante crônico e idiopático, caracterizado por desconformo abdominal (dor, distensão ou cólicas) em associação com alterações dos hábitos alimentares (diarreia, constipação ou ambos).
 As doenças inflamatórias intestinais incluem: a retocolite ulcerativa e a doença de Crohn. Tratam-se de distúrbios inflamatórios autoimunes que podem ser graves e progressivos.
Extraído: Katzung – 13ªED
Glicocorticoides
 Os fármacos anti-inflamatórios de escolha são a prednisolona ou budesonida (potente análogo sintético da prednisolona).
 Administrados via oral ou localmente no intestino por supositórios ou enemas.
 Úteis para crises agudas de doenças inflamatórias intestinais, não são ideais para tratamento a longo prazo.
Aminossalicilatos
 São fármacos que inibem a síntese de prostaglandinas pela inibição da cicloxigenase, inibe a atividade do NF-kB e inibe as funções celulares das células natural killer dos linfócitos da mucosa e dos macrófagos.
 Portanto: reduz a inflamação, inibe a produção de leucotrienos e prostaglandinas, diminuição da quimiotaxia dos neutrófilos e da geração de superóxidos.
 As principais formulações: sulfassalazina, a olsalazina, a balsalazida e formas da mesalazina.
 Efeitos adversos: diarreia, hipersensibilidade dos salicilatos e nefrite intersticial.
Metotrexato
 O metotrexato é um antimetabólico que exerce efeitos benéficos em doenças inflamatórias crônicas, e inclusive na doença de Crohn e na artrite reumatoide.
 É um inibidor da di-hidrofolato redutase, uma enzima importante para produzir timidina e purinas.
 Interfere nas ações inflamatórias da interleucina-1, estimula liberação de adenosina e estimula apoptose de linfócitos T ativados.
 Em altas doses é usado como anti-neoplásico. Mas em baixa, é usado para tratamento da DII.
 Em altas doses os efeitos adversos são: depressão da medula óssea, anemia megaloblástica, alopecia e mucosite. Em baixas, isso é incomum.
Análogos de purina: azatioprina e 6-mercaptopurina
 São fármacos anti-metabólitos da purina, com propriedades imunossupressoras.
 São agentes importantes na indução e na manutenção da remissão da retocolite ulcerativa e na doença de Crohn.
 Efeitos adversos (dose-dependente): náuseas, vômitos, depressão da medula óssea (levando ao desenvolvimento de leucopenia, macrocitose, anemia ou trombocitopenia) e hepatotoxicidade
Antifator de necrose tumoral
 São o infliximabe e o adalimumabe, e são anticorpos monoclonais direcionados contra o fator de necrose tumoral (TNF-a)
 São usados para doença de Crohn moderada e grave não responsiva a glicocorticoides ou imunomoduladores.
Fármacos que afetam o sistema biliar
Ácido ursodesoxicólico
 A colelitíase é a principal afecção patológica do trato biliar, com formação de cálculos biliares com alto conteúdo de colesterol.
 O principal agente que “dissolve os cálculos” biliares é o ursodiol (ácido ursodesoxicólico).
 É administrado via oral.
 O ursodiol diminui o conteúdo de colesterol da bile ao reduzir a secreção hepática de colesterol, além de estabilizar as membranas canaliculares do hepatócito.
 Efeito adverso: diarreia (o principal).
Alívio da dor e espasmo
 Para alivio da cólica biliar, a morfina alivia a dor com eficácia, mas pode gerar uma elevação na pressão do ducto biliar (por constrição do esfíncter de Oddi).
 A buprenorfina é preferível para cólica biliar.
 A petidina relaxa os músculos lisos, como do ureter, e tem ação semelhante para alívio da dor.
 A atropina é empregada para alívio do espasmo biliar, e pode ser usada em conjunto com a morfina.
 O trinitrato de glicerina é usado para aliviar o espasmo biliar, devido seu efeito na acentuada queda da pressão intrabiliar.
Referências
KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. (Orgs.). Farmacologia básica e clínica. 13 ed.
Rang, H.P; Dale, M.M. Editora Elsevier, 8aedição, 2016. Farmacologia Clínica. Fuchs, F.D.; Wannmacher, L. Editora Guanabara Koogan, 4ªedição, 2010.