1. Carcinogenese Prof. Andrea Motoyama

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Carcinogênese
Profa Dra Andréa Barretto Motoyama
Universidade de Brasilia
IV Curso de Verão de Toxicologia -2015
Estrutura da Apresentação
• Conceitos iniciais
• Abordagem histórica do conhecimento da 
carcinogênese
• Etapas da carcinogênese
• Características importantes do processo 
carcinogênico
• A carcinogênese do ponto de vista celular
• Como detectar o processo carcinogênico e predizer 
sua evolução clínica
Câncer
• Denominação antiga, porque crescimento 
tumoral lembrava a forma de um caranguejo 
(“cancer”)
• Doença complexa que envolve o desbalanço
entre o crescimento/proliferação celular e a 
morte celular em um determinado tecido
Câncer vs Tumor
•Tumores sao massas teciduais que crescem de 
uma forma mais ou menos desordenada. 
•Tumores podem ser benignos (se o crescimento 
e lento e contido) ou malignos (se o crescimento 
e rápido, descontrolado, levando a invasão de 
outros órgãos)
Primeiras observações
Varredores/Limpadores de 
chaminé – Mary Poppins
Câncer de Escroto 
Ligaçao entre profissao 
e doença Museu de Patologia 
de Barts
Queen Mary 
University of
London – Percivall
Potts
Primeiras Lições
•Câncer ocorre em múltiplos estágios
•A extensão da exposição ou potência do 
carcinógeno determina o período de latência
•O desenvolvimento do tumor não requer 
exposição contínua aos agentes carcinogênicos –
dose subtumorigênica pode causar efeitos 
permanentes.
Carcinogênese Viral
Richard Shope 
CARCINOGÊNESE VIRAL:
 Os oncogenes foram reconhecidos como genes
celulares que eram adquiridas por retrovírus.
 Participam em diferentes tipos de tumores e
podem estar envolvidos em diferentes niveis da
carcinogênese.
RETROVÍRUS:
 RNA de fita simples.
 Sintetizam DNA por meio da 
transcriptase reversa.
Influência de Retrovirus nas Células
Exemplos de Oncogenes Ativados 
por Inserção Viral
Inserção de Fragmento Viral 
nas Células Hospedeiras
Oncogenes Identifiados por 
Transformação Retroviral
Oncogenes Humanos
Adenovírus
HERPES VÍRUS:
 DNA.
1º vírus identificado como carcinógeno (EBV).
 As proteínas EBNA 2 e LMP 1 são responsáveis pela 
imortalização das células.
 O carcinoma nasofaríngeo e a doença de Hodgkin estão 
associadas ao EBV.
PAPILOMAVÍRUS
 Vírus DNA de cadeia dupla circular.
Tropismo seletivo para epitélio escamoso.
Induz tumores malignos em sinergia com 
carcinógenos externos.
Proteínas Virais Sequestram 
Proteínas Celulares Envolvidas 
no Controle do Ciclo Celular
Diferenças entre células 
cancerosas e normais
Células Tumorais Células Normais
• Perda de inibição de contato
• Secreção aumentada de fatores de 
crescimento
• Aumento na expressão de 
oncogenes
• Perda da expressaão de genes 
supressores de tumor. 
• Expressão rara (ou 
controlada) de oncogenes
• Secreção intermitente e/ou 
coordenada de fatores de 
crescimento
• Presença e integridade de genes 
supressores de tumor.
• Presence of tumor suppressor
• genes
Etapas da Carcinogênese
• Promoção do tumor
• Iniciaçao do tumor
• Progressão do tumor
Iniciação
 Consequência da exposição das células a um
agente carcinogênico (iniciador).
 Os agentes carcinogênicos genotóxicos se
unem irreversivelmente ao DNA.
 Pode haver a ativação de um oncogene ou a
inativação de um supressor de tumor.
Esta alteração resulta em uma célula com 
potencial de se transformar em uma célula 
maligna. 
A célula iniciada pode responder de forma 
alterada a seu micro-ambiente. 
** Hoje acredita-se que o micro-ambiente
pode ter grande influência no 
desenvolvimento tumoral.
 A iniciação se caracteriza por ser 
irreversível e parece depender tanto da 
dose quanto do tempo de exposição ao 
carcinógeno. 
Promoção
 Fase do desenvolvimento neoplásico que se
caracteriza por:
 Expansão reversível da população “iniciada”
 Alteração reversível da expansão genética.
As células pré-neoplásicas parecem depender de
um promotor para o desenvolvimento tumoral.
A promoção de tumorigênese é específica para
um tecido e pode depender tanto da concentração
quanto da exposição contínua ao promotor.
Promotores podem ser:
 Agentes físicos.
 Agentes químicos.
 Agentes microbiológicos (vírus e 
bactérias)
Os efeitos dos agentes de promoção não se dão
por união ao DNA, mas sim, por seus respecitvos
receptores que podem ser enzimas, proteínas
regulatórias, proteínas do ciclo celular, entre
outras.
 Por se ligar a proteínas (efetores) causam efeitos
iniciais a nível epigenético.
 Os promotores derivados dos ésteres de
forbol se unem e activam as enzimas
proteína-quinases.
Os promotores agem em:
 Transdução de sinal intracelular. 
 Controle de cresciminto e diferenciação.
 Como mediadores da ação de fatores de 
crescimento.
 A instabilidade cariotípica que é resultado 
de:
 A acumulação de mutações no DNA. 
 A ação dos carcinógeneos capazes de 
causar danos ao DNA. 
 Alteração na função de p53. 
São os responáveis por esta fase. 
CARCINOGÊNESE E 
HEREDITARIEDADE
 Alguns cânceres mostram um pequeno fator de
risco familiar.
 Em algumas famílias existe um risco aumentado
para diversos tipos de neoplasias.
 Nessas famílias , somente é maior o risco 
para um determinado tipo de câncer. 
Em algumas o risco está aumentado para 
vários tipos de tumor.
 As neoplasias determinadas 
geneticamente tendem a aparecer em 
idades mais jovens.
A predisposição genética ao câncer pode 
se manifestar de diversas formas:
 Mutação herdada.
 Herdar mutação em gene que evita 
mutações adicionais no DNA.
 Angelina Jolie
 É possível herdar uma susceptibilidade 
que exponha o portador a uma maior 
quantidade de agente crítico. 
__Explicar melhor 
 Retinoblastoma.
 Tumor de Wilms.
 Neuroblastoma.
 Poliposis colónica familiar.
 Síndrome de cáncer familiar.
 Câncer de mama.
 Câncer gástrico (tipo difuso).
TUMORES COM COMPONENTE 
HEREDITÁRIO DEMOSTRADO
CARCINOGÊNESE QUÍMICA:
 As substâncias químicas ambientais podem ser 
carcinógenas.
Na atualidade, considera-se que as substâncias 
químicas sejam responsáveis por En la actualidad
se les considera responsables de:
• 5% dos tumores na população em geral. 
• 30% entre os trabalhadores que os manipulam.
Os tumores induzidos por substâncias
químicas presentam características
comuns:
• Aparecem após exposição prolongada e
repetida.
• Período de latência mais longo
• Maior incidência em homens
Genotóxicos.- atuam interagindo diretamente 
com o DNA. 
Epigenéticos.- facilitam o crescimento das 
células neoplásicas 
MECANISMOS DE AÇÃO DOS 
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
 Quando um produto químico reage diretamente
com o DNA, induzindo mutações.
A maioria dos carcinógenos humanos são
genotóxicos.
 Os agentes genotóxicos que alteram o DNA são 
mutagênicos. 
 Os carcinógenos não-genotóxicos atuam por 
meio de outros mecanismos, como a 
citotoxicidade, lesões e inflamações crônicas de 
tecidos e desequilíbrios hormonais e metabólicos. 
 Alguns carcinógenos não são ativos sem sua
forma nativa, precisando ser metabolizados,
transformando-se em substâncias eletrofílicas.
 Estas substâncias podem reagir com os ácidos
nucléicos o com proteínas (neste caso, em geral
no retículo endoplasmático, com a ação de
enzimas do complexo citocromo p 450).
 A união do carcinógeno ao DNA irá produzir
mutações que alteram a expressãode genes da
célula.
 A interação crítica para a transformação
neoplásica se produz entre o carcinógeno e o
DNA.
 Nem todas as interações carcinógeno-
DNA favorecem o desenvolvimento
neoplásico, já que para que isso aconteça, a
interação carcinógeno-DNA deve ser
permanente.
CARCINÓGENOS QUÍMICOS NO SER HUMANO
Associados a hábitos:
Bebidas alcoólicas: 
 esôfago, fígado, 
orofaringe, laringe.
Fatores dietéticas: colon, mama, 
endométrio
 Tabaco e bebidas alcoólicas: 
aumento de risco de câncer de 
cabeça e pescoço
 Promiscuidade sexual/práticas 
sexuais – cérvix uterino
Associados a atividade 
laboral:
Arsênico: pulmão
Asbesto: pulmão.
Aminas aromáticas: bexiga
Benzeno: leucemia.
Exposição Física ou Química
Radiação UV: Pele e
melanoma.
Cromo: Pulmão
Níquel: Pulmão e seios
Associados a método de 
diagnóstico e tratamento:
Alquilantes: bexiga, 
leucemia.
Imunossupresores: linfomas e 
leucemias.
Hormônios femininos: ca de 
endomêtrio.
Combate da Carcinogênese
Química nos Seres Humanos.
 A dieta humana desempenha um papel importante:
 Inclusão (ingesta de e contato com) substâncias 
cancerígenas.
 Presença nos alimentos de substâncias capazes de 
inibir etapas do processo carcinogênico.
Entre os fatores da dieta que são capazes de inibir
a carcinogênese, estão:
Substâncias que reduzem la síntese endógena
de carcinógenos.
Substâncias que reduzem a absorção de
carcinógenos.
Substancias que alteram a promoção tumoral.
CARCINOGÊNESE FÍSICA:
 Agentes físicos capazes de produzir a 
carcinogênese:
Radiacões.
Fibras minerais.
Corpos estranhos
RADIAÇÕES IONIZANTES:
Se consideram radiações ionizantes aquelas 
que por sua elevada energia são capazes de 
ionizar os átomos do meio irradiado.
Umas se apresentam como ondas de energia e
outras como corpúsculos
A irradiação foi associada a una grande 
variedade de tumores, entre eles:
 Tumores da pele
 Pulmão
 Mama
 Tireóide.
 Ossos.
 Leucemias 
Tumores de fígado
 A carcinogênese por radiação tem as 
características:
 Apresenta um período de latência.
 É um fenómeno estocástico.
 O risco de apresentar um câncer induzido 
por radiação depende de vários fatores:
 Tipo de radiação
Dose
Nível da dose.
Fatores genéticos.
Idade e sexo.
RADIACION ULTRAVIOLETA:
Los rayos ultravioleta, de longitud de onda 
más corta ultravioleta B se relacionan con
carcinomas cutáneos.
La exposición intermitente esta más 
relacionada con un aumento del riesgo de 
melanoma.
La exposición acumulativa aumenta el
riesgo de carcinoma epidermoide y 
basocelular.
La fuente de radiación ultravioleta es la luz 
solar.
El ser humano dispone de dos 
mecanismos de protección contra las
lesiones producidas por RU:
La pigmentación.
El grosor de la piel.
Junto con el pelo, disminuyen la dosis
absorbida.
Obrigada!
andreabm@unb.br
Laboratório de Patologia
Faculdade de Medicina
Aos pacientes que mesmo em face da dor, 
decidem, com grandeza de alma, colaborar 
para o progresso da Ciência.