Mutação e Reparo

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Mutação Gênica, Mutação 
Cromossômica e Reparo de Danos 
Prof. Edmo Montes Rodrigues 
 
Juiz de Fora-MG 
2018 
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS 
DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA 
BIO102 – Genética Básica 
Genética Básica – BIO102 
Introdução 
 
• O que pode ser definido como mutação? 
 
 Mutação é uma alteração na sequência de DNA de um gene 
A doença hereditária autossômica 
recessiva xeroderma pigmentoso é 
causada por deficiência em uma de 
diversas proteínas que auxiliam a 
corrigir o DNA danificado. Essa 
deficiência enzimática leva à formação 
de cânceres de pele com a exposição da 
pele aos raios ultravioleta da luz solar. 
Durante toda a sua vida, ela estará propensa ao desenvolvimento de cânceres pigmentados de pele. 
Diversos genes diferentes podem ser mutados para gerar esse fenótipo de doença. Em uma pessoa sem a 
doença, cada um desses genes contribui para processos bioquímicos na célula que respondem a dano 
químico no DNA e o reparam antes que ele leve à formação de novas mutações. 
P.S. Incluem mudanças, no número de 
cromossomos (euploidia e aneuploidia), 
na estrutura cromossômica (aberrações 
cromossômicas) e alterações nos genes 
individuais 
Genética Básica – BIO102 
Introdução 
 
• Altas taxas de mutação em células germinativas  Extinção da espécie; 
 
• Altas taxas de mutação em células somáticas  Morte do indivíduo. 
 
A mutação é a base de toda a variabilidade genética, constituindo a matéria-prima para a evolução 
O que aproxima a mutação da recombinação 
gênica??? 
Genética Básica – BIO102 
Natureza das Mutações 
 
• Mutação  evento de ocorrência natural  mutações espontâneas  taxa 
varia de espécie para espécie (nível basal); 
 
• Agentes mutagênicos  compostos que induzem mutações; 
 
• Mutações induzidas  aquelas ocorridas em função da exposição a um agente 
mutagênico; 
 
 Muitos agentes mutagênicos atuam diretamente no 
DNA, devido a sua capacidade de atuar como base 
nitrogenada ou de incorporar-se à cadeia 
polinucleotídica. O efeito de um agente mutagênico 
é mensurado pelo grau em que ele aumenta a 
frequência de mutação acima do nível basal. 
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Natureza das Mutações 
 
• Mutação Pontual  modificação de um ou poucos pares de bases do DNA 
 
• Pode ocorrer por: 
1. Substituição; 
2. Adição ou Inserção; 
3. Deleção. 
 
 
 
• Resultado de: 
1. Mau funcionamento do sistema de replicação do DNA; 
2. Mau funcionamento do sistema de reparo de danos do DNA; 
3. Interferência química sobre as bases do DNA. 
 
 
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Transição é a 
substituição de uma 
base por outra base da 
mesma categoria 
química. Uma purina 
é substituída por uma 
purina (A por G ou G 
por A) ou uma 
pirimidina é 
substituída por uma 
pirimidina (C por T ou 
T por C). 
 
Transversão é o a 
substituição de uma 
base de uma categoria 
química por uma base 
da outra. Uma 
pirimidina é 
substituída por uma 
purina (C por A, C por 
G, T por A ou T por 
G) ou uma purina é 
substituída por uma 
pirimidina (A por C, A 
por T, G por C ou G 
por T). 
ou silenciosa 
Genética Básica – BIO102 
Genética Básica – BIO102 
Lesões espontâneas 
 
• Além dos erros de replicação, lesões espontâneas, danos no DNA de ocorrência natural, 
podem gerar mutações. 
 
• Duas das lesões espontâneas mais frequentes resultam da depurinação e desaminação. 
 
 
1. A depurinação, a mais comum das duas, é a perda de uma base purina. A depurinação 
consiste na interrupção da ligação glicosídica entre a base e a desoxirribose e a 
subsequente perda de uma guanina ou adenina do DNA. O arcabouço do DNA permanece 
intacto. 
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Lesões espontâneas 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. A desaminação da citosina produz uracila. 
Uma célula de mamífero perde de modo espontâneo aproximadamente 10.000 
purinas de seu DNA em um período de ciclo celular de 20 horas a 37°C. Se essas 
lesões persistissem, elas resultariam em um dano genético significativo, tendo em 
vista que, na replicação, os sítios apurínicos resultantes não conseguem 
especificar uma base complementar à purina original. 
Os resíduos de uracila não reparados irão parear-se com adenina na replicação, resultando na 
conversão de um par G · C em um par A · T (uma transição G · C → A · T). 
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Espécies ativas de oxigênio, tais como radicais superóxido (O2
–), peróxido de hidrogênio 
(H2O2) e radicais hidroxila (OH), são subprodutos do metabolismo aeróbico normal. 
 
Podem causar danos oxidativos ao DNA, bem como nos precursores do DNA (como GTP), 
resultando em mutação. 
 
Mutações por danos oxidativos foram implicadas em uma diversidade de doenças humanas. 
Lesões espontâneas 
 
3. Bases danificadas de modo oxidativo 
O produto da 8-oxo-7-hidrodesoxiguanosina (8-oxo dG ou GO) com frequência induz 
pareamento errôneo com A, resultando em um alto nível de transversões G · T. O produto 
timidina glicol bloqueia a replicação do DNA, se não reparado. 
 
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Mutações espontâneas em seres humanos | Doenças por repetições de 
trinucleotídios 
 
• Uma diversidade desses distúrbios humanos ocorre em virtude da duplicação de 
sequências curtas repetidas. 
 
• Um mecanismo comum responsável por uma diversidade de doenças genéticas é 
a expansão de uma repetição de três pares de bases. 
 
• Por esse motivo, elas são denominadas doenças por repetição de trinucleotídios. 
 
• Síndrome do X frágil: Essa doença é a forma mais comum de comprometimento 
mental hereditário, que ocorre em aproximadamente 1 de 1.500 homens e 1 de 
2.500 mulheres. 
 
• Ela se manifesta citologicamente por um sítio frágil no cromossomo X, que resulta 
em quebras in vitro (mas isso não leva ao fenótipo da doença). 
 
• A síndrome do X frágil resulta de mudanças no número de uma repetição de 
(CGG)n em uma região do gene FMR-1 que é transcrita, mas não traduzida 
Genética Básica – BIO102 
Ancestrais carreiam pré-mutações. As repetições nesses alelos pré-mutados não são suficientes 
para causar o fenótipo da doença, mas são muito mais instáveis (ou seja, facilmente expandidas) 
do que os alelos normais e, assim, levam a uma expansão ainda maior na sua descendência. (Em 
geral, quanto mais expandida a repetição, maior a instabilidade parece ser.) 
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Mecanismo proposto em relação à geração dessas repetições é o deslize na replicação, que 
ocorre no período da síntese de DNA 
Genética Básica – BIO102 
A doença de Huntington (morte de neurônios no cérebro), hereditária, autossômica dominante, 
causada por uma mutação genética no cromossomo 4 e a doença de Kennedy (também 
denominada atrofia muscular bulbar e espinal ligada ao X) resultam da amplificação de uma 
repetição de três pares de bases, CAG. 
 
Pessoas não afetadas apresentam uma média de 19 a 21 repetições CAG, enquanto os pacientes 
afetados apresentam uma média de aproximadamente 46. 
 
Na doença de Kennedy, que é caracterizada por fraqueza e atrofia muscular progressiva, a 
expansão da repetição de trinucleotídios está no gene que codifica o receptor de andrógeno. 
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Base molecular das mutações induzidas 
 
• A produção de mutações em laboratório por meio da exposição a mutágenos 
é denominada mutagênese e diz-se que o organismo é mutagenizado. 
 
• Os mutágenos induzem mutações por meio de no mínimo três mecanismos 
diferentes: 
 
1. Podem substituir uma base no DNA; 
 
2. Alterar uma base de modo que ela realize especificamente o 
pareamento errôneo com outra base; ou3. Danificar uma base de modo que ela não consiga mais parear com 
qualquer base sob condições normais. 
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Incorporação de análogos de bases 
 
• Alguns compostos químicos são suficientemente semelhantes às bases nitrogenadas 
normais do DNA, de modo que ocasionalmente eles são incorporados ao DNA em lugar 
das bases normais; os referidos compostos são denominados análogos de bases; 
 
 
• Após o seu posicionamento, esses análogos apresentam propriedades de pareamento 
diferentes àquelas das bases normais; portanto, eles podem produzir mutações ao causar a 
inserção de nucleotídios incorretos em oposição a eles na replicação; 
 
 
• O análogo de base original existe apenas em um único filamento, mas pode causar uma 
substituição de par de nucleotídios que é replicada em todas as cópias do DNA 
descendentes do filamento original; 
 
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Incorporação de análogos de bases 
 
• Um análogo de base amplamente utilizado em pesquisas é a 2-aminopurina (2-AP). Esse 
análogo da adenina consegue se parear com a timina, mas também consegue realizar o 
pareamento errôneo com a citosina quando protonado, portanto, quando a 2-AP é 
incorporada no DNA por meio do pareamento com timina, ela consegue gerar transições 
A · T → G · C por meio do pareamento errôneo com citosina nas replicações 
subsequentes. 
 
• Ou, se 2-AP for incorporada por meio do pareamento errôneo com citosina, então 
resultarão transições G · C → A · T quando ela parear com timina. 
Genética Básica – BIO102 
Malpareamento específico 
 
• Alguns mutágenos não são incorporados ao DNA, mas, em vez disso, alteram 
uma base, de modo que ela formará um malpareamento específico; 
 
• Determinados agentes alquilantes, tais como o etilmetanossulfonato (EMS) e a 
amplamente utilizada nitrosoguanidina (NG), operam por meio dessa via. 
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Agentes intercalares 
 
• Os agentes intercalares formam outra classe importante de modificadores de DNA. Esse 
grupo de compostos inclui a proflavina, a acridina laranja e uma classe de substâncias 
químicas denominadas compostos ICR; 
 
• Esses agentes são moléculas planares que mimetizam pares de bases e que conseguem 
inserir-se (intercalar-se) entre as bases nitrogenadas empilhadas no cerne da dupla-hélice de 
DNA; 
 
• Nessa posição intercalada, tal agente pode causar uma inserção ou uma deleção de um único 
par de nucleotídios. 
Genética Básica – BIO102 
Danos às bases 
 
• Um grande número de mutágenos danifica uma ou mais bases e, assim, nenhum pareamento 
de bases específico é possível; 
 
• O resultado é um bloqueio de replicação, tendo em vista que a síntese de DNA não 
prosseguirá além de uma base que não consegue especificar seu parceiro complementar por 
meio de pontes de hidrogênio; 
 
• Os bloqueios de replicação podem causar mutações adicionais; 
 
 
• A radiação ionizante resulta na formação de moléculas ionizadas e excitadas, que podem 
danificar o DNA; 
 
• Tal radiação pode causar a quebra da ligação N-glicosídica, levando à formação de sítios 
apurínicos ou apirimidínicos, e pode causar quebras de filamentos. 
 
• As quebras de filamentos são responsáveis pela maior parte dos efeitos letais da radiação 
ionizante. 
Genética Básica – BIO102 
• A luz ultravioleta normalmente causa danos às bases nucleotídicas na maior parte dos 
organismos, pois gera uma diversidade de tipos distintos de alterações no DNA, 
denominados fotoprodutos ; 
 
• Desses produtos, os que mais provavelmente levam a mutações são duas lesões diferentes que 
unem resíduos de pirimidina adjacentes no mesmo filamento. Esses fotoprodutos são o 
fotodímero pirimidina ciclobutano e o fotoproduto 6-4; 
Genética Básica – BIO102 
Genética Básica – BIO102 
• A aflatoxina B1 é um poderoso carcinógeno que se une à guanina na posição N-7 ; 
 
• A formação desse produto de adição leva à quebra da ligação entre a base e o açúcar, 
liberando, assim, a base e gerando um sítio apurínico; 
 
• A aflatoxina B1 é um membro de uma classe de carcinógenos químicos conhecidos como 
produtos de adição volumosos quando eles se ligam de modo covalente ao DNA. 
Danos às bases 
 
Genética Básica – BIO102 
Teste de Ames | Avaliação de mutágenos em nosso 
ambiente 
 
• A presença de diversos compostos utilizados por humanos levanta uma dúvida: 
Como responder tais questões??? 
Será que tais compostos são seguros para uso? Podem causar mutações? 
• Muitos compostos são possíveis agentes causadores de câncer (carcinógenos) e, assim, a 
apresentação de sistemas-modelo válidos, nos quais a carcinogênese dos compostos possa 
ser avaliada de modo eficiente e efetivo, é muito importante. 
 
• Entretanto, a utilização de um sistema-modelo de mamífero, tal como o camundongo, é 
muito lenta, consome muito tempo e é dispendiosa. 
Genética Básica – BIO102 
Teste de Ames | Avaliação de mutágenos em nosso 
ambiente 
 
• 1970 – Bruce Ames reconheceu uma forte correlação entre a capacidade dos 
compostos de causarem câncer e mutações; 
 
• A medição de taxas de taxas de mutação em sistemas bacterianos seria, 
portanto, eficaz para a avaliação desses compostos como possíveis 
carcinógenos; 
 
• Entretanto, nem todos os carcinógenos são carcinógenos por si só, pois 
dependem de metabólitos produzidos no fígado para que sejam convertidos em 
carcinógenos bioativos. 
Qual a solução para tal questão levantada? 
Genética Básica – BIO102 
Teste de Ames | Avaliação de mutágenos em nosso 
ambiente 
 
• Ames resolveu então, tratar linhagens especiais de Salmonella typhimurium com 
extratos de fígado de rato contendo enzimas metabólicas; 
 
• Tais linhagens apresentavam um dos vários alelos mutantes de um gene 
responsável pela síntese de histidina que sabidamente são conhecidos por 
“reverter” apenas por meio de determinados tipos de eventos mutacionais 
adicionais; 
 
• Exemplos: 
1. Alelo TA100  revertido para o tipo selvagem (sintetiza histidina) apenas 
por mutação de substituição de base; 
2. Alelos TA1538 e TA1535  revertidos apenas por mutações de adição ou 
deleção que resultam na mudança da fase de leitura da proteína; 
 
Genética Básica – BIO102 
• A ausência desse nutriente assegurou que apenas os indivíduos revertentes contendo a substituição 
de base apropriada ou mudança de matriz de leitura cresceriam. 
• Ele ainda está em uso atualmente como uma importante ferramenta para a avaliação da segurança de 
compostos químicos. 
Genética Básica – BIO102 
TA100, TA1538 e TA1535 são linhagens de Salmonella que contêm diferentes mutações 
auxotróficas de histidina. A linhagem TA100 é altamente sensível à reversão por meio 
da substituição de par de bases. As linhagens TA1535 e TA1538 são sensíveis à 
reversão por meio da mudança de matriz de leitura. Os resultados do teste demonstram 
que a aflatoxina B1 é um mutágeno potente que causa substituições de pares de bases, 
mas não mudanças de matriz de leitura. 
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Mecanismos Genéticos Associados à Infecção por HPV 
• Cerca de 180 sorotipos identificados expressam um tropismo característico. 1, 4, 5, 8, 
41, 48, 60, 63 e 65 são alguns dos sorotipos cutaneotrópicos, encontrados 
frequentemente em verrugas e lesões cutâneas; 
 
• Os sorotipos 6, 11, 13, 16, 18, 26, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 39, 42, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 
55, 56, 58, 59, 64, 66, 67, 68, 69, 70 e 73 são alguns dos que apresentam tropismo pela 
mucosa. Eles são encontrados em lesões neoplásicas e cancerosas não só do colo 
uterino, mas também da vagina, vulva, ânus e pênis e, ocasionalmente, também 
provocam lesões malignas na cavidadeoral, orofaringe, laringe e esôfago; 
 
• O grupo dos sorotipos 2, 3, 7, 10, 27, 28, 29, 40, 43, 57, 61, 62 e 72 são encontrados 
indistintamente em lesões cutâneas ou mucosas e a associação com lesões malignas 
está menos estabelecida 
• Vírus da família Papillomaviridae; 
• Icosaédrico sem envelope (~55 nm) 
• 8.000 pares de base 
• DNA circular de fita dupla, com oito regiões 
de leitura aberta e uma região regulatória 
Genética Básica – BIO102 
• 45 genótipos envolvidos em DST 
 27 genótipos de baixo risco (não oncogênicos) -> verrugas genitais 
 12 genótipos de alto risco (oncogênicos): HPV 16,18,31,33,35,45,58... 
 
 
 
Mecanismos Genéticos Associados à Infecção por HPV 
Genética Básica – BIO102 
• A infecção do trato genital pelo HPV está entre as DSTs mais comuns do 
mundo: grande impacto em saúde pública 
• 30 milhões de casos de verruga genital / ano. 
• 500.000 casos de câncer de colo de útero / ano 
• Infecções assintomáticas: 300 
 milhões de infectados. 
 
 
 
Mecanismos Genéticos Associados à Infecção por HPV 
Genética Básica – BIO102 
• 99% dos casos de câncer de cólon estão associados à infecção pelo HPV 
 
• Segunda causa de morte por câncer em mulheres 
 
• Incidência: 500.000 casos por ano / 250.000 óbitos (50% mortalidade) 
 
• 80% desses casos ocorrem em países pobres (India, México...) 
 
• Brasil: 15.000 casos / ano 
 4.000 mortes / ano (INCA, 2014) 
 
• Doença totalmente prevenível: detecção precoce = 100% cura 
 
 
 
Mecanismos Genéticos Associados à Infecção por HPV 
Genética Básica – BIO102 
 Transmissão por solução de continuidade (microlesões) 
 
 Célula-alvo: células epiteliais basais da pele e mucosas 
 
 
 
Mecanismos Genéticos Associados à Infecção por HPV 
Genes 
 iniciais 
E6 e E7 
Genes 
 L1 e L2 
Induzem a célula 
a entrar em 
mitose 
Ptnas de capsídeo: 
montagem e 
liberação das 
particulas virais 
Genética Básica – BIO102 
Colo Uterino 
 Normal 
Infecção pelo HPV Câncer Cervical 
 
DNA viral não 
se incorpora ao 
DNA celular 
Genética Básica – BIO102 
Integração do genoma viral 
 
 
• Papilomavírus de alto risco: integração do genoma viral ao DNA celular 
• Ruptura próxima ao gene E2: perda da função de E2 
 
E2 
E6 
E6 E6 
E6 
E7 
E7 
E7 
E7 
Divisão celular 
descontrolada 
Mecanismos Genéticos Associados à Infecção por HPV 
Genética Básica – BIO102 
E2 
• O gene E2 regula a expressão dos oncogenes virais E6 e E7: 
E2 
E2 E2 
E2 
E6 
E6 
E7 
E2 
E2 
E6 
E6 E6 
E6 
E7 
E7 
E7 
E7 
• Os oncogenes virais 
(E6 e E7) interagem 
com proteínas do 
ciclo celular e 
induzem a célula a 
entrar em mitose – 
ligação e degradação 
da p53 e pRB... Lesão benigna Carcinoma 
 DNA epissomal DNA integrado 
Mecanismos Genéticos Associados à Infecção por HPV 
Genética Básica – BIO102 
Mecanismo de ação das oncoproteínas virais dos HPV 
Célula normal: 
pRb se liga a E2F 
 
E2F 
pRb pRb 
E7 
E2F 
Progressão da 
divisão celular 
(indiscriminada) 
p53 
p53 
E6 
E6 
Proteossoma p53 Apoptose 
 
Supressores Tumorais 
p53: induz a apoptose 
pRb: proteína retinoblastoma que atua na parada do ciclo celular 
E2F: fator de transcrição que induz a progressão da fase G1 para a fase S quando desligada de pRb 
Mecanismos Genéticos Associados à Infecção por HPV 
Genética Básica – BIO102 
Mutação Cromossômica 
 
• Muitas mutações cromossômicas podem ser detectadas por microscopia, por 
análise genética ou molecular, ou por uma combinação de todas as técnicas; 
 
• Tais mutações estão mais bem caracterizadas em eucariotos (nosso foco); 
 
• As mutações cromossômicas são importantes a partir de diversas perspectivas 
biológicas: 
1º podem ser fontes de percepção sobre o modo como os genes atuam em 
conjunto em uma escala genômica; 
2º revelam diversas características importantes da meiose e da arquitetura 
cromossômica; 
3º constituem ferramentas úteis para a manipulação genômica experimental; 
4º são fontes de percepção a respeito dos processos evolutivos; 
 5º são observadas regularmente em seres humanos e algumas dessas 
 mutações causam doenças genéticas. 
Genética Básica – BIO102 
Genética Básica – BIO102 
• A maior parte das anormalidades tem origem em alterações no número ou na posição dos 
genes; 
 
• Em alguns casos, uma mutação cromossômica resulta da quebra do cromossomo. Se a 
quebra ocorre dentro de um gene, o resultado é a ruptura funcional daquele gene; 
 
 
• As alterações no número de cromossomos não estão associadas a alterações estruturais de 
quaisquer das moléculas de DNA da célula. Em vez disso, é o número dessas moléculas de 
DNA que está alterado e essa alteração no número é a base dos seus efeitos genéticos. 
 
• As alterações na estrutura cromossômica, por outro lado, resultam em novos arranjos de 
sequência em uma ou mais duplas-hélices de DNA. 
Mutação Cromossômica 
Genética Básica – BIO102 
Mutação Cromossômica 
Genética Básica – BIO102 
Euploidia aberrante 
• Os organismos com múltiplos do conjunto cromossômico básico (genoma) são 
denominados euploides; 
 
• Os organismos que apresentam mais ou menos do que o número normal do conjunto 
cromossômico são euploides aberrantes; 
 
• Os poliploides são organismos que apresentam mais de dois conjuntos de cromossomos, 
como os representados por 3n (triploide), 4n (tetraploide), 5n (pentaploide), 
6n (hexaploide) e assim por diante; 
 
• Um membro de uma espécie normalmente diploide que apresenta apenas um conjunto 
de cromossomos (n) é denominado monoploide, para que seja distinguido de um 
membro de uma espécie normalmente haploide (também n). 
Machos de abelhas, vespas e formigas são monoploides. 
 
A poliploidia é muito comum em plantas, porém é mais rara em animais. 
Genética Básica – BIO102 
Aneuploidia 
• A aneuploidia é a segunda maior categoria de aberrações cromossômicas na qual o 
número de cromossomos é anormal; 
 
• Um aneuploide é um organismo cujo número 
de cromossomos difere daquele do tipo selvagem 
em parte de um conjunto cromossômico; 
 
• A causa da maior parte das aneuploidias é 
a não disjunção no curso da meiose ou da mitose; 
 
• Disjunção é uma palavra para definir a segregação 
normal de cromossomos ou cromátides 
homólogas para polos opostos nas divisões 
meióticas ou mitóticas. 
 
• A não disjunção ocorre espontaneamente. Assim 
como a maior parte das mutações gênicas, 
ela é um exemplo de uma falha ao 
acaso de um processo celular básico. 
Genética Básica – BIO102 
Monossômicos (2n — 1) 
Aneuploidia 
• Ausência de uma cópia de um cromossomo; 
 
• Na maior parte dos organismos diploides, a ausência de uma cópia de um cromossomo de um par é 
deletéria; 
 
• Em seres humanos, os monossômicos em relação a 
qualquer dos autossomos morrem in útero; 
 
• Muitos monossômicos do cromossomo X também 
morrem in utero, mas alguns são viáveis; 
 
• Um complemento cromossômico humano de 44 
autossomos mais um único X produz uma condição 
conhecida como síndrome de Turner, representada como XO; 
 
• As pessoas afetadas apresentam um fenótipo característico: 
 elas são mulheres estéreis, de estatura baixa e com frequência 
apresentam uma frouxidão da pele que se estende entre o 
pescoço e os ombros; algumas de suas funções cognitivas 
específicas são defeituosas; 
 
• Aproximadamente 1 em 5.000 nascimentos do sexo 
feminino demonstraa síndrome de Turner. 
Genética Básica – BIO102 
Aneuploidia 
Trissômicos (2n + 1) 
• Os trissômicos contêm uma cópia extra de um cromossomo; 
 
• Em organismos diploides em geral, o desequilíbrio cromossômico da condição trissômica 
pode resultar em anormalidade ou morte; 
 
• Entretanto, existem muitos exemplos de trissômicos viáveis. Além disso, os trissômicos 
podem ser férteis. 
Genética Básica – BIO102 
Aneuploidia 
Trissômicos (2n + 1) 
XXY  síndrome de Klinefelter; 
Pessoas com essa síndrome são homens que 
apresentam constituições magras, um QI 
levemente comprometido e são estéreis. 
 
XYY  homens férteis; 
As meioses demonstram pareamento normal do 
X com um dos Y; o outro Y não pareia e não é 
transmitido para os gametas. Portanto, os 
gametas contêm X ou Y, nunca YY ou XY. 
 
XXX  são mulheres fenotipicamente normais 
e férteis. A meiose demonstra o pareamento de 
apenas dois cromossomos X; o terceiro não 
pareia. Portanto, os ovócitos apresentam apenas 
um X e, assim como aquela de homens XYY, a 
condição não é transmitida para a progênie. 
Genética Básica – BIO102 
Aneuploidia 
Trissômicos (2n + 1) 
• Das trissomias humanas, o tipo mais familiar é a síndrome de Down; 
 
• A frequência da síndrome de Down é de aproximadamente 0,15% de todos os 
nascimentos vivos. A maioria das pessoas afetadas apresenta uma cópia extra do 
cromossomo 21, causada pela não disjunção do cromossomo 21 em um genitor 
cromossomicamente normal; 
 
• Alguns tipos mais raros de síndrome de Down surgem 
a partir de translocações, que podem ser transmitidas 
 do genitor para o filho; 
 
• A expectativa de vida média é de aproximadamente 
17 anos e apenas 8% das pessoas com síndrome de 
Down sobrevivem até depois dos 40 anos de idade. 
Genética Básica – BIO102 
Aneuploidia 
Trissômicos (2n + 1) 
• A incidência da síndrome de Down está relacionada com a idade materna: mães mais 
velhas apresentam um risco muito elevado de ter um filho com síndrome de Down; 
 
• Com a idade, possivelmente o cromossomo homólogo apresenta menos probabilidade de 
permanecer unido durante a prófase I da meiose; 
 
• A parada meiótica dos ovócitos (meiócitos femininos) no final da prófase I é um 
fenômeno comum em muitos animais. Em mulheres, todos os ovócitos param no 
diplóteno antes do nascimento; 
 
• A meiose é retomada a cada período menstrual, o que significa que os cromossomos 
bivalentes (homólogos) devem permanecer adequadamente associados por até cinco ou 
mais décadas; 
 
• Essas associações apresentam uma probabilidade crescente de ruptura por acidente na 
medida em que o tempo passa, podendo aumentar a não disjunção materna com a idade. 
 
• Consistente com essa especulação, a maior parte das não disjunções relacionadas com o 
efeito da idade materna ocorre em virtude da não disjunção na anáfase I, não na anáfase 
II. 
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Os únicos outros trissômicos autossômicos humanos que sobrevivem até o nascimento são 
aqueles com a trissomia do cromossomo: 
 
• 13 (síndrome de Patau): expectativa de 130 dias de vida; 
• 18 (síndrome de Edwards): expectativa de vida de poucas semanas. 
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Alterações na estrutura dos cromossomos 
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Reparação de Danos 
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Reparação do DNA 
 
• Evolução da Vida  Dependência dos sistemas de reparo; 
 
• Ao menos 100 proteínas estão relacionadas no reparo do DNA desde bactérias 
até seres humanos; 
 
• Tanto DNA polimerases I quanto a III tem a função de exonuclease para remover 
bases malpareadas; 
 
• Uma célula tem vários mecanismos de reparo que podem ser atuantes em um 
mesmo momento. 
 
 
 
 
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Reversão direta de DNA danificado 
 
• O modo mais direto de reparar uma lesão é revertê-la diretamente; 
 
• Um caso é um fotodímero mutagênico causado pela luz UV  O dímero de 
pirimidina ciclobutano (CPD) pode ser reparado por uma enzima 
denominada CPD fotoliase; 
 
• A enzima se liga ao fotodímero e o divide para regenerar as bases originais; 
 
• Esse mecanismo de reparo é denominado fotorreativação, tendo em vista que a 
enzima necessita de luz para atuar; 
 
• São necessárias outras vias de reparo para remover danos de UV na ausência de 
luz do comprimento de onda apropriado (> 300 nm); 
 
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• Alquiltransferases podem remover grupos alquila da guanina e transferí-lo para seu 
próprio resíduo de cisteína, o que inativa a enzima, portanto, esse tipo de reparo pode 
se tornar saturado caso existe alto nível de alquilação no DNA. 
Reversão direta de DNA danificado 
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Reparo por excisão de base 
 
• Uma base ou um segmento mais longo de uma cadeia de DNA é 
removido e substituído por um segmento de nucleotídios recém-
sintetizado complementar ao filamento-molde oposto; 
 
• É realizado por DNA glicosilases que clivam as ligações base-açúcar, 
liberando, assim, as bases alteradas e gerando sítios apurínicos ou 
apirimidínicos (AP); 
 
• Uma endonuclease AP corta o filamento danificado upstream do sítio AP; 
 
• Uma desoxirribofosfodiesterase remove resíduos açúcar-fosfatovizinhos; 
 
• Uma DNA polimerase complemente o filamento e a DNA ligase sela o 
novo nucleotídeo. 
 
 
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Reparo por excisão de nucleotídeo (NER) 
• O mecanismo de excisão de base não consegue corrigir adições volumosas que distorcem 
a hélice do DNA, adições tais como os dímeros de pirimidina ciclobutano causados pela 
luz UV, nem corrigir dano a mais de uma base; 
 
• A DNA polimerase não consegue continuar a síntese de DNA após tais lesões e a RNA 
polimerase não consegue prosseguir com a transcrição; 
 
• Uma forquilha de replicação parada ou um complexo de transcrição parado podem 
causar a morte celular; 
 
• Duas doenças autossômicas recessivas em seres humanos, o xeroderma pigmentoso 
(XP) e a síndrome de Cockayne, são causadas por defeitos no reparo por excisão de 
nucleotídeo; 
 
• O xeroderma pigmentoso é caracterizado pelo desenvolvimento precoce de cânceres, 
especialmente câncer de pele e, em alguns casos, defeitos neurológicos; 
 
• Os pacientes com síndrome de Cockayne apresentam uma diversidade de distúrbios do 
desenvolvimento, incluindo nanismo, surdez e retardo. 
Por que uma via única de reparo defeituosa causa doenças com sintomas tão distintos?? 
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O processo de reparo pode ser dividido em quatro fases: 
 
1.Reconhecimento da(s) base(s) danificada(s). 
2.Montagem de um complexo multiproteico no sítio. 
3.Corte do filamento danificado diversos nucleotídios upstream e downstream do sítio 
danificado e remoção dos nucleotídios (aproximadamente 30) entre os cortes. 
4.Utilização do filamento não danificado como molde para a DNA polimerase, seguida 
pela ligação do filamento. 
Reparo por excisão de nucleotídeo (NER) 
Atualmente sabemos que um tipo de mecanismo de reparo, denominado reparo por 
excisão de nucleotídio genômico global (GG-NER), corrige lesões em qualquer local 
do genoma e é ativado por forquilhas de replicação paradas. Um segundo tipo repara as 
regiões a serem transcritas do DNA após a parada da RNA pol e é denominado, reparo 
por excisão de nucleotídio acoplado à transcrição (TC-NER). 
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E se as diferenças nos sintomas das doenças XP e 
síndrome de Cockayne ocorressem em virtude de 
mutações em diferentes classes de proteínas de 
reconhecimento? 
Pacientes com XP estão contidos em oitogrupos de 
complementação, que carreiam mutações em um dos oito genes 
que codificam as proteínas XPA a XPG; 
 
Pacientes com síndrome de Cockayne apresentam uma mutação 
em uma de duas proteínas denominadas CSA e CSB, que se 
acredita reconhecerem complexos de transcrição parados. 
Genética Básica – BIO102 
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Pacientes com XP  cânceres precoces. 
Pacientes com Cockayne  envelhecimento prematuro. 
 
Como não conseguem reparar o dano 
original em virtude de mutações em 
uma de suas proteínas XP, as mutações 
serão acumuladas nas células de 
pacientes com XP e, aumenta o risco 
de desenvolvimento de muitos tipos de 
câncer. 
Em uma pessoa saudável, a morte celular com 
frequência é preferível à propagação de uma 
célula que tenha sofrido dano persistente no 
DNA. 
O sistema de reparo dos pacientes com 
síndrome de Cockayne não consegue 
reconhecer complexos de transcrição parados. 
Uma consequência desse defeito é que a célula 
apresenta maior probabilidade de ativar a via 
suicida da apoptose. 
Pacientes com XP podem reconhecer os 
complexos de transcrição parados (eles 
apresentam proteínas CSA e CSB 
normais) e evitar a morte celular 
quando a transcrição é reiniciada. 
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Reparo pós-replicação | Reparo de malpareamento 
• Durante a replicação do DNA, a taxa de erro é de aproximadamente 10–5. A 
correção por meio da função de revisão 3′ para 5′ da polimerase replicativa reduz 
a taxa de erro para menos de 10–7; 
 
• A principal via que corrige os erros replicativos remanescentes é 
denominada reparo de malpareamento. 
 
• Essa via de reparo reduz a taxa de erro para menos de 10–9 ao reconhecer e 
reparar as bases malpareadas e as pequenas alças causadas pela inserção e pela 
deleção de nucleotídios (indels) no período da replicação. 
Ou seja, mutações que levam à perda da via 
de reparo de malpareamento poderiam 
aumentar a frequência de mutações em 100 
vezes 
Genética Básica – BIO102 
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• A perda do reparo de malpareamento também está associada a formas 
hereditárias de câncer de cólon; 
 
• Os sistemas de reparo de malpareamento devem realizar no mínimo três coisas: 
 1.Reconhecer pares de bases malpareados. 
 2.Determinar qual base é a incorreta no malpareamento. 
 3.Excisar a base incorreta e realizar a síntese de reparo. 
 
• O sistema de reparo de malpareamento humano já foi reconstituído em tubo 
de ensaio. A capacidade de estudar os detalhes da reação estimulará futuros 
estudos sobre a via humana; 
 
• Para estudar essa via, é melhor focar no sistema muito bem-caracterizado de E. 
coli 
Reparo pós-replicação | Reparo de malpareamento 
Genética Básica – BIO102 
Reparo pós-replicação | Reparo de malpareamento 
A primeira etapa no reparo de malpareamento é o reconhecimento do dano no DNA recém-
replicado pela proteína MutS; 
 
A ligação dessa proteína às distorções na dupla-hélice de DNA causadas por bases 
incompatíveis inicia a via de reparo de malpareamento ao atrair as proteínas MutL, MutH e 
UvrD; 
 
A MutH realiza a função crucial de cortar o filamento que contém a base incorreta; 
 
 
Em mamíferos as bases citosina com frequência são metiladas em eucariotos e essa marca 
epigenética é propagada do filamento parental para o filho logo após a replicação. O DNA de E. 
coli também é metilado, mas os grupos metil relevantes para o reparo de malpareamento são 
adicionados às bases adenina. Para distinguir o filamento-molde antigo do filamento recém-
sintetizado, o sistema de reparo bacteriano se aproveita de um atraso na metilação. 
 
No caso de um malpareamento, como o reparo 
de malpareamento distingue o filamento recém-
sintetizado do antigo? 
Genética Básica – BIO102 
Em organismos sem a 
maior parte da metilação do 
DNA, ou completamente 
desprovidos dela, tais como 
leveduras, Drosophila e C. 
elegans, um modelo popular 
propõe que a discriminação 
tenha por base o 
reconhecimento de 
extremidades livres 3′ que 
caracterizam os filamentos de 
replicação contínua e 
descontínua recém-
sintetizados. 
Genética Básica – BIO102 
• O câncer colorretal não polipose hereditário (HNPCC), apesar de sua 
denominação, não é propriamente um câncer, mas aumenta o risco de câncer. 
 
• A doença afeta uma em 200 pessoas no mundo ocidental. 
 
• Estudos demonstraram que o HNPCC resulta da perda do sistema de reparo de 
malpareamento, em grande parte em virtude de mutações herdadas em genes que 
codificam as contrapartes (e homólogas) humanas das proteínas MutS e MutL 
bacterianas. 
 
• A herança do HNPCC é autossômica dominante. 
 
• As células com uma cópia funcional dos genes de reparo de malpareamento 
apresentam atividade de reparo de malpareamento normal, mas as linhagens 
celulares tumorais têm origem em células que perderam uma cópia funcional e 
que, portanto, são deficientes do sistema de correção. 
 
Reparo pós-replicação | Reparo de malpareamento