Aula 07 QF Beta lactamicos

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 CONCEITO:
Substâncias químicas que exercem ação seletiva sobre os parasitos. Destroem seletivamente organismos infecciosos sem atacar, simultaneamente, o hospedeiro desses organismos.
USO:
Tratamento ou controle de moléstias causadoras por organismos ou células invasoras patogênicas.
QUIMIOTERÁPICO IDEAL!!
Ação irreversível-ligação covalente com seus receptores
1913 – Paul Ehrlich (pai da quimiot.)
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3. CLASSIFICAÇÃO:
Segundo o tipo do parasito ou invasores
Antihelmínticos
Antiprotozoários
Antifúngicos
Antibacterianos
Antivirais
Antineoplásicos
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Agente
invasor
Hospedeiro
Agente antimicrobiano
Efeito stático ou cida
Inativação, resistência
Reações Adversas
Biotransformação
Reações imunológicas
Infecção, Infestação
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EFEITO BIOLÓGICO:
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 cida: quando matam ou destroem organismos ou célula invasora. Ex: bactericidas
 stático: quando inibem o crescimento ou a multiplicação do organismos ou célula invasora. Ex: bacteriostáticos
Fatores que influenciam a ação biológica:
pH
Temperatura
Duração da ação
Fase metabólica em que se encontra o invasor
Presença de substancias interferentes
Concentração do fármaco
stático pode exercer ação cida desde que a dose seja elevada
Agem na parece celular, membrana celular
Agem sobre o DNA
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Quimioterápico Hospedeiro
 EFEITOS ADVERSOS 
Fatores que interferem:
Idade 
Hipersensibilidade
Problemas no SNC
Fatores genéticos
Gravidez
ÍNDICE TERAPÊUTICO:
dose máxima tolerada pelo hospedeiro
dose terapêutica mínima
Quimioterápico ideal
Possui toxicidade seletiva em relação ao parasito
Inócuo ao hospedeiro 
Indicação da eficiência e a segurança relativas de agente químico
>I.T. > segurança do quimioterápicos
200mg/100mg=2
300mg/100mg=3
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EXPLORAR:
A) DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS
 Utilização de sistemas enzimáticos essenciais pelo parasito ou célula invasora que não são utilizados pelo hospedeiro ou vice-versa
B) DIFERENÇAS CITOLÓGICAS
 Parede celular das bactérias, o homem não tem essa formação
C) DIFERENÇAS NA DISTRIBUIÇÃO
 Célula invasora pode ter um sistema de transporte super ativo que pode elevar a concentração de certas substancias no interior acima do nível das células normais.
Agente invasor QUIMIOTERÁPICO Hospedeiro
estudos
Metabólitos eficientes
Fosfofrutoquinase
Toxicidade seletiva dos b-lactamicos
Aumento da concentração de ácido fólico na célula invasora
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Lipid bilayer 
Peptideoglycan 
Porins 
Lipoarabinomanan (LAM) 
Mycolate 
Acyl lipids 
Arabinogalactan 
 Estrutura peculiar –responsável pela patogenicidade e virulência
 Vários antimicobacterianos de sucesso atuam inibindo a sínteseda parede celular
 
 PAREDE CELULAR MICOBACTÉRIAS 
b-lactâmicos (Penicilinas)
AÇÃO SELETIVA de antibióticos que agem na parece celular bacteriana (CIDAS)
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PLANEJAMENTO DE QUIMIOTERÁPICOS
A –Modificação molecular de quimioterápicosúteis;B –Variação estrutural de quimioterápicostóxicos oupouco eficazes;C –Isolamento de novos compostos;D –Técnicas de biotecnologia –modificação domicrorganismo produtor.
 
A- Modificação molecular de quimioterápicos úteis;
B – Variação estrutural de quimioterápicos tóxicos ou pouco eficazes;
C – Isolamento de novos compostos;
D – Técnicas de biotecnologia –modificação do microrganismo produtor.
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DEFINIÇÕES:
A. ANTIBIÓTICOS: substancias químicas específicas derivadas de organismos vivos ou produzidos por eles, bem como seus análagos estruturais obtidos por síntese capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentrações diminutas, sem séria toxicidade ao hospedeiro. 
Ex.: Penicilinas
B.POTENCIA: é um meio de garantir a uniformidade dos antibióticos em todo o mundo e facilitar o trabalho dos clínicos.
Quantas U.I. existem em 1 mg de antibiótico, basta dividir 1 pelo valor em mg da U.I. Por exemplo: Bacitracina tem 0,01351 mg = 1 U.I., 
portanto, 1/0,01351 = 74 U.I./mg. 
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Expressa em UNIDADE INTERNACIONAIS
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São substâncias capazes de destruir microorganismos ou de suprimir sua multiplicação / crescimento.
 Síntese
		
Natural (fungos filamentosos, bactérias)- geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários tipos de fungos filamentosos. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundário.
Química Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol, Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários.
Semi-sintéticos-são antibióticos naturais, modificados pela adição de grupamentos químicos, tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos microrganismos (ampicilina, carbencilina, meticilina)
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CONTRÁRIO A VIDA
Processo fermentativo
Bacillus, Pseudomonas, fungos, algas, liquens, plantas e animais
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1929: Fleming: descoberta da penicilina
1935: Domagk: efeito terapêutico do Prontosil 
1938: sulfapiridina: 1ª sulfa a ser comercializada
1939: Chain e Florey: obtenção 
da penicilina
1941: uso clínico da penicilina
Penicilium
Uso:
Infecções sistêmicas, circulatórias, respiratórias, geniturinárias, gastrintestinais, oftálmica, ósseas, tópicas
Profilaxia de infecções e Diagnóstico de câncer 
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CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS
A. BIOSSINTESE
Derivados de aminoácidos: penicilinas, cefalosporinas
Derivados de carboidratos: canamicina, lincomicina
Derivados de acetato e propionato: tetraciclinas
Diversos: vancomicina, rifamicinas
B. ESPECTRO DE ATIVIDADE
Amplo espectro b) Contra bactérias Gram +
c) Contra bactérias Gram - d) Contra micobactérias
Contra fungos f) Antiamebianos
g) Antineoplásicos
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CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS 
(YONEHARA, 1970)
C. ESTRUTURA QUÍMICA
Compostos Alifáticos
Compostos Alicíclicos
Compostos Aromáticos
Compostos Heterocíclicos
Glutarimidas
Derivados de Aminoácidos
Peptídeos
Sacarídeos
Glicosídios
Diversos
10 FAMÍLIAS
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CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS 
D. INTERESSE CLÍNICO
A) B-LACTÂMICOS B) CEFALOSPORINAS
CLORANFENICOL D) TETRACICLINAS
POLIPEPTÍDICOS F) AMINOGLICOSÍDEOS E AMINOCICLITÓIS
MACROLÍDEOS
IMPORTANTES
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E. MECANISMOS DE AÇÃO
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mais seletivos (TOXICIDADE SELETIVA)
apresentam um elevado índice terapêutico.
São: Penicilinas, Ampicilina e Cefalosporinas.
TOXICIDADE
 SELETIVA
Fungo Penicilium notatum
(bolor do pão)
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ESTRUTURA:
a) anel beta-lactâmico
b) Carboxila livre
c) Um ou mais grupos amino 
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A atividade das penicilinas dependem: 
Do anel β-lactâmico (A) ligado a um núcleo tiazolidínico (B); 
 Da carboxila livre; 
De um ou mais grupos amino substituídos na cadeia lateral; 
 
Outras informações: 
 Os anéis (β -lactâmico e tiazolidínico) são dobrados no eixo C-5 e N-4. 
A INTENSIDADE da atividade depende da estereoquímica da cadeia lateral. (L mais ativo, D menos ativo, DL ação intermediária = Feneticilina 
A molécula contém 3 centros quirais (23 = 8 isômeros opticamente ativos, sendo o isômero natural presumivelmente o mais ativo).
Intensidade da atividade 
antimicrobiana
6
3
C-6 ligado à amida = configuração L
C-3 ligado ao ac. carboxílico = configuração D
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Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas são relativamente ácidos fortes (pKa = 2,65). 
As que possuem grupo de natureza básica na cadeia lateral comportam-se como anfóteros. É o caso da ampicilina, cujo pKa é 7,4. 
São inativadas por hidrólise e também por ação catalítica de enzimas: acilases e β-lactamases
pK= 2,65
pK= 7,4
Estabilidade????
Ácido forte = Dissociação irreversível
Reação de descarboxilação
Empregadas na forma
de sais de sódio, potássio 
 Obtidas por fermentação
R= NH2
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Resistência ácida: conferida por potente grupo eletrófilo ligado a cadeia lateral aminada, impedindo o rearranjo ácido; 
Resistência a β -lactamase: conferida por grupo volumoso ligado a cadeia lateral aminada, o qual gera impedimento estérico no acoplamento enzima – antibiótico (meticilina). 
Resistência ácida e a β -lactamase: conferida por ambas as características supracitadas (oxacilina). 
Amplitude de espectro: conferida pela hidrofilicidade da cadeia lateral aminada ou ácida, ampliando o espectro contra bactérias gram (-) (amoxicilina e ampicilina). 
RADICAL:
 NH2
Grupo volumoso
OH
Estabilidade????
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No anel β -lactâmico, a ligação amida cíclica é a mais instável devido tensão do anel e reatividade, pois quebra: 
 Lentamente em água. 
Rapidamente em solução alcalina. 
Pela β -lactamase (amido- β -lactama hidrolase), em bactérias resistentes. 
Por proteínas, gerando conjugados antigênicos que causam alergia. 
Em taxa variável em solução ácida, dependendo do Radical da cadeia lateral. 
Ação hidrólise ou enzimática
Instabilidade do anel
B-lactâmico
CH2OH
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natural
 IV, IM
Sensível as b-lactamases
Semi-sintética
Incorporação do ácido fenoxiacético
VO
Sensível as b-lactamases
Resistentes as b-lactamases
ACIDO RESISTENTE
Grupo volumoso
- O -
ACIDO RESISTENTE
Grupo volumoso
- O -
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Amplo espectro de ação
HIDROFILICIDADE
H2N
OH
Amplo espectro de ação, resistentes ao suco gástrico (VO), mas sensíveis as b-lactamases
SEGUNDA GERAÇÃO
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As Penicilinas possuem semelhanças 
na estrutura em relação a enzima 
Tanspeptidase
Tanspeptidase
Formação da parede 
celular bacteriana
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Problemas com as 1as penicilinas 
(1ª Geração)
São sensíveis ao ácido gástrico
Inativas quando administradas por via oral
Não são ativas em bactérias gram negativas
As bactérias resistentes têm β -lactamases – enzimas que hidrolisam o grupo farmacofórico β -lactâmico
CH2OH
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Desenvolvimento de penicilinas mais estáveis
Foi colocado um grupo volumoso na cadeia lateral, para desativar a ação da β -lactamase.
Penicilinas penicilinases- resistentes
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Aumento da atividade das 
Penicilinas
β lactâmicos não clássicos
 Possuem estrutura diferente das penicilinas clássicas. 
 Os principais representantes são: 
ácido clavulânico, 
tienamicina, 
ácido olivânico 
nocardicina A. 
 A única característica essencial para a atividade é a presença do sistema anelar; 
 A cadeia lateral amídica pode estar ausente. 
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 bloqueia a ação das β-lactamases das bactérias Gram + e Gram -, de 
 maneira específica e irreversível.
 ANTIBIÓTICO SUICIDA
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