Imunologia Aula 3 Mediadores inflamatórios e antimicrobianos da imunidade inata

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IMUNOLOGIA 
VETERINÁRIA
Aula 3 Mediadores 
pró-inflamatórios e 
antimicrobianos da 
imunidade inata
(Tyzard, 2014, p. 31)
PAMP da bactéria
Receptor celular do animal
Molécula de ativação
Fatores de 
transcrição
Citocinas
principais
Produtos de células sentinelas 
ativadas por PAMPs
• Citocinas – fator de necrose tumoral- α
(TNF- α); interleucina-1 (IL-1), 
interleucina-6 (IL-6); e interferon (IFN). 
• Quimiocinas- São classificadas em quatro 
famílias, com base em suas sequências de 
aminoácidos: exemplos quimiocinas CC 
(dois resíduos contíguos de cisteína), 
quimiocinas CXC (dois resíduos de cisteína
separados por outro aminoácido(X)). 
• Enzimas – NOX2 e COX-2. 
Produtos de células sentinelas 
possuem a função de: 
• Iniciar e amplificar a inflamação
• Inibir o crescimento microbiano
• Iniciar, junto com outros eventos, as 
primeiras etapas da imunidade 
adaptativa. 
Resposta inflamatória - vídeo
Produtos de células sentinelas 
• Quando expostas a agentes infecciosos ( a seus 
PAMPs), as vias de sinalização das células 
sentinelas ativam os genes que levam à 
síntese e secreção das três principais citocinas
- TNF-α, IL-1 e IL-6. 
• Caso as células sentinelas detectem a 
presença de DNA ou RNA danificado ou 
estranho, como os de vírus, também secretam 
os interferons antivirais do tipo I, IFN-α e 
IFN-β. 
• O TNF- α é produzido bem no início da 
inflamação e, a seguir, vêm ondas de IL-1 e, 
então, de IL-6.
Produtos de células sentinelas -
quimiocinas
• As células sentinelas ativadas também 
secretam um alto número de pequenas 
proteínas quimiotáticas, denominadas 
quimiocinas. 
• Essas quimiocinas atraem células de 
defesa aos sítios de invasão 
microbiana. 
Produtos de células sentinelas 
– enzimas específicas 
• Ao mesmo tempo, as células sentinelas 
estimuladas sintetizam enzimas como a óxido 
nítrico sintase 2 (NOS2) que, por sua vez, gera 
oxidantes, como o óxido nítrico (NO), essas células 
também produzem a enzima cicloxigenase 2 
(COX-2), que gera lipídeos inflamatórios, como as 
prostaglandinas e os leucotrienos (mediadores 
inflamatórios). 
CITOCINAS
TNF- α
• Possui muitas funções – mas as principais são:
• Atuação sobre neutrófilos (as principais 
células de defesa da inflamação): aumentando 
sua capacidade microbicida, atraindo-os aos 
locais de lesão tecidual, aumentando sua 
adesão ao endotélio vascular. 
• Atuação sobre macrófagos: estimula a 
fagocitose e a produção de oxidantes por essas 
células; amplifica e prolonga a inflamação ao 
promover a síntese macrofágica de outros 
mediadores, como NOX2 e COX-2.
• Atuação sobre mastócitos: ativando-os. 
(Tyzard, 2014, p. 39)
IL-1
• Atuação sobre células endoteliais vasculares: 
torna-as adesivas para neutrófilos.
• Atua sobre macrófagos: estimulando síntese de 
NOS2 e COX-2.
• Em infecções graves, IL-1 + TNF-α é 
responsável pelo comportamento doentio - atua 
no cérebro, provocando febre, letargia, mal-estar
e falta de apetite; sobre as células musculares 
para mobilizar aminoácidos, o que provoca dor e 
fadiga; e sobre os hepatócitos, induzindo a 
produção de novas proteínas, denominadas 
proteínas de fase aguda, que auxiliam a defesa 
do organismo. 
IL-6
• Sua produção é desencadeada por 
endotoxinas bacterianas, IL-1 e TNF- α.
• A IL-6 influencia a inflamação (o 
principal mediador da reação de fase 
aguda e do choque séptico)e a imunidade 
adaptativa.
• Porém, também exerce um papel anti-
inflamatório, no qual inibe algumas 
atividades de TNF- α e IL-1, e promove a 
produção de IL-1RA, assim como de uma 
citocina supressora denominada IL-10. 
QUIMIOCINAS
Quimiocinas
• As quimiocinas formam uma família de 
pelo menos 50 pequenas (8 a 10 kDa) 
citocinas quimiotáticas. 
• Estas moléculas coordenam a migração 
de células e, assim, determinam a 
progressão de muitas respostas 
inflamatórias e imunes. 
• As quimiocinas são produzidas por 
células sentinelas, incluindo macrófagos 
e mastócitos. 
MEDIADORES 
INFLAMATÓRIOS
Moléculas vasoativas - derivadas de múltiplas 
fontes: 
• Algumas são derivadas de precursores inativos 
no plasma. 
• Outras são derivadas de células sentinelas, como 
macrófagos e mastócitos; de leucócitos, como 
neutrófilos, basófilos e plaquetas; ou das células 
do tecido danificado. 
• Os nervos sensoriais estimulados podem também 
produzir neurotransmissores que provocam 
vasodilatação e aumento da permeabilidade. 
Aminas vasoativas
• Histamina – liberada pelos mastócitos. 
• Quando a histamina se liga aos 
receptores H1, estimula a produção de 
óxido nítrico, um potente vasodilatador, 
pelas células endoteliais. 
• Ao mesmo tempo, a histamina provoca 
extravasamento vascular, levando ao 
escape de fluido para os tecidos e ao 
edema local. 
Aminas vasoativas
• Serotonina - um derivado do aminoácido 
triptofano, é outra amina liberada e é 
encontrada em mastócitos de alguns 
roedores e grandes herbívoros 
domésticos. 
• A serotonina normalmente provoca 
vasoconstrição, eleva a pressão arterial 
(à exceção de em bovinos, nos quais é um 
vasodilatador). Exerce pouco efeito sobre 
a permeabilidade vascular, mas, em 
roedores, induz inflamação aguda. 
Peptídeos vasoativos
• C3a e C5a são peptídeos vasoativos gerados por 
proteólise de precursores inativos em mastócitos.
• As proteases de mastócitos, por exemplo, atuam nos 
componentes do sistema complemento C3 e C5, 
gerando dois pequenos peptídeos denominados C3a 
e C5a. Essas moléculas, coletivamente 
denominadas anafilatoxinas, promovem a liberação 
de histamina dos mastócitos.
• Bradicinina – tornada ativa pelas proteases 
contidas em grânulos de mastócitos, aumenta a 
permeabilidade vascular, estimulam neutrófilos e 
receptores de dor. 
• Substância P – produzida pelos nervos sensoriais 
causam dor e desencadeiam vasodilatação e 
aumento da permeabilidade local. 
Lipídeos vasoativos
• Quando os tecidos são danificados ou células 
sentinelas são estimuladas, suas fosfolipases
atuam sobre os fosfolipídeos da parede celular, 
produzindo ácido araquidônico. 
• A enzima 5-lipoxigenase (LOX-5), então, 
converte este ácido araquidônico a lipídeos 
biologicamente ativos denominados leucotrienos
(fase celular da inflamação). 
• A enzima cicloxigenase (COX-2), converte o 
ácido araquidônico em uma segunda família de 
lipídeos vasoativos, chamados prostaglandinas 
(fase vascular da inflamação).
• Coletivamente, estes lipídeos complexos são 
chamados eicosanoides.
Sistema de coagulação
• Quando os vasos sanguíneos se dilatam 
e ocorre o extravasamento de fluido da 
corrente sanguínea para os tecidos, o 
sistema da coagulação é ativado.
• A ativação do sistema da coagulação 
gera ativação de trombina, a principal 
enzima coagulante, que por sua vez 
atua sobre o fibrinogênio no fluido 
tecidual e no plasma, produzindo 
fibrina insolúvel.
Sistema de coagulação
• A fibrina é, então, depositada nos 
tecidos inflamados, onde forma uma 
barreira à disseminação da infecção.
• A ativação da cascata da coagulação 
também inicia o sistema fibrinolítico. 
Isso leva à ativação do plasminogênio, 
que, por sua vez, gera plasmina, uma 
potente enzima fibrinolítica. Ao 
destruir a fibrina, a plasmina libera 
fragmentos peptídicos que atraem 
neutrófilos.
(Tyzard, 2014, p. 31)
MOLÉCULAS ANTIMICROBIANAS
• Os produtos das células sentinelas 
realizam duas ações: aumentam a 
permeabilidade vascular e o fluxo 
sanguíneo e, ao mesmo tempo, 
atraem leucócitos do sangue aos 
sítios de invasão microbiana e/ou 
lesão tissular. 
• Esses leucócitosinicialmente são 
compostos principalmente por 
neutrófilos, mas, a seguir, há uma 
onda de macrófagos. 
MOLÉCULAS ANTIMICROBIANAS
• Sua função é matar os invasores 
microbianos da forma mais rápida 
e completa possível. Para tanto, 
muitas dessas células produzem 
uma enorme quantidade de 
moléculas antimicrobianas.
Peptídeos antimicrobianos
• Peptídeos antimicrobianos anfipáticos: 
as regiões hidrofóbicas podem se inserir 
nas membranas ricas em lipídeos das 
bactérias, enquanto as outras regiões 
podem formar poros como canais ou 
simplesmente recobrir a membrana, o 
que provoca a ruptura da membrana e a 
morte do micróbio. 
Peptídeos antimicrobianos
• Fonte: organelas de neutrófilos e 
macrófagos e em alguns locais dos 
órgãos linfoides secundários. As células 
epiteliais da pele e dos tratos 
respiratório, alimentar e genitourinário
também sintetizam muitos peptídeos 
antimicrobianos. 
Peptídeos antimicrobianos
• Defensinas – grânulos de neutrófilos, 
células de Paneth no intestino delgado, 
células epiteliais que revestem as vias 
aéreas, a pele, a glândula salivar e o 
sistema urinário. 
• Todas as defensinas identificadas até agora 
podem matar ou inativar algumas 
bactérias, fungos ou vírus envelopados. 
Algumas defensinas podem também 
neutralizar toxinas microbianas, como as 
de Bacillus anthracis, Corynebacterium
diphtheriae e a estafiloquinase de 
Staphylococcus aureus.
Peptídeos antimicrobianos
• Curiosidade: Células de Paneth são 
estimuladas a secretar defensinas alfa 
entéricas (criptidina), lisozima e fosfolipase
A2 quando expostas a ambos os tipos de 
bactérias (gram-positivas e gram-
negativas) ou aos produtos bacterianos 
(como lipopolissacarídeos, dipeptídeos e 
lipídeo A).
• Também produzem fator de necrose 
tumoral alfa, para destruir células 
possivelmente cancerígenas 
e angiogenina4, que também possui função 
antibacteriana e antifúngica.
Peptídeos antimicrobianos
• Catelicidinas: peptídeos antibacterianos 
encontrados nos grânulos neutrofílicos. 
• Serprocidinas e as granulisinas: as 
serprocidinas são serina proteases 
antimicrobianas encontradas nos grânulos 
primários de neutrófilos. As granulisinas
são peptídeos produzidos por linfócitos T 
citotóxicos e células natural killer (NK). As 
granulisinas também atraem e ativam 
macrófagos. 
(Abbas et al 2008, p. 28)
Peptídeos antimicrobianos
• Lisozima: A enzima lisozima cliva a ligação 
entre o ácido N-acetil muramínico e a N-
acetil glicosamina e destrói os 
peptidoglicanos da parede celular de 
bactérias Gram-positivas. 
• A lisozima é encontrada em todos os fluidos 
corpóreos à exceção do líquor e da urina e 
está presente em grandes quantidades no 
fluido de tecidos inflamados. 
Peptídeos antimicrobianos
• Não é encontrada nos neutrófilos e na 
secreção lacrimal de bovinos, mas suas 
concentrações na secreção lacrimal de outros 
mamíferos e na clara de ovo são elevadas.
• A lisozima é também uma potente opsonina, 
ligando-se a superfícies bacterianas e 
facilitando a fagocitose na ausência de 
anticorpos específicos e em condições nas 
quais sua atividade enzimática é ineficaz. 
Sistema complemento
• O sistema complemento é um subsistema de 
defesa inata, composto por uma complexa 
mistura de enzimas, proteínas reguladoras e 
receptores que desempenham um papel 
importante na imunidade antimicrobiana 
inata.
• Pode ser ativado simplesmente pela 
exposição das paredes celulares microbianas 
a proteínas séricas, uma vez que os 
componentes do sistema complemento 
também reconhecem PAMPs. 
Sistema complemento
• O sistema complemento pode também ser 
ativado por meio da ligação de anticorpos às 
paredes celulares microbianas. 
• Após a ativação, os componentes do sistema 
complemento, principalmente C3, o terceiro 
componente, se ligam de forma irreversível 
às bactérias e iniciam a morte ou fagocitose 
destes microrganismos.
(Abbas et al ,2008, p. 43)
Referências bibliográficas
• Tyzard I. Imunidade inata: mediadores pró-
inflamatórios e antimicrobianos. In: Tyzard I. 
Imunologia veterinária. 9 ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier; 2014. p. 38-46.
• Abbas AK, Lichtman AH. Imunidade inata a defesa 
inicial contra as infecções. In: Abbas AK, Lichtman
AH. Imunologia básica funções e distúrbios do 
sistema imunológico. 3 ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 
2009. p. 23-43. 
• Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunidade 
natural. In: Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. 
Imunologia celular e molecular. 6 ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2008. p 19-46.