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Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII INFLAMAÇÃO AGUDA E INFECÇÃO INFLAMAÇÃO AGUDA: ▪ A inflamação aguda tem três componentes principais: (1) dilatação de pequenos vasos levando a aumento no fluxo sanguíneo; (2) aumento de permeabilidade da microvasculatura, que permite que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação e (3) emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação para eliminar o agente agressor. ▪ Quando um organismo encontra um agente lesivo, como um microrganismo infeccioso ou células mortas, os fagócitos que residem em todos os tecidos tentam eliminar esses agentes. → Ao mesmo tempo, os fagócitos e outras células do tipo sentinela nos tecidos reconhecem a presença da substância estranha ou anormal e reagem por meio da liberação de citocinas, mensageiros lipídicos e outros mediadores da inflamação. → Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos no entorno, promovendo o efluxo de plasma e o recrutamento de leucócitos circulantes para o sítio no qual o agente agressor está localizado. REAÇÕES DOS VASOS SANGUÍNEOS NA INFLAMAÇÃO AGUDA: ▪ As reações vasculares da inflamação agudam consistem em alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos, ambas destinados à maximização do movimento das proteínas e leucócitos do plasma para fora da circulação, em direção ao local da infecção ou lesão. ▪ O deslocamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou das cavidades corporais é conhecido como exsudação. ▪ Exsudato é o fluido extravascular que apresenta uma elevada concentração proteica e contém resíduos celulares. → Sua presença implica que há aumento de permeabilidade dos pequenos vasos sanguíneos provocada por algum tipo de lesão tecidual e uma reação inflamatória contínua. ▪ Em contraste, um transudato é um fluido com baixo conteúdo proteico (a maior parte composta de albumina), pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica. → Trata-se, essencialmente, de um ultrafiltrado de plasma sanguíneo que resulta de desequilíbrio osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem aumento correspondente na permeabilidade vascular. ▪ O edema denota excesso de fluido no tecido intersticial ou das cavidades serosas, que pode ser ou um exsudato ou um transudato. ▪ O pus, um exsudato purulento, é um exsudato inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos), restos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII ALTERAÇÕES NO FLUXO E NO CALIBRE VASCULAR: ▪ As mudanças no fluxo e no calibre vascular se iniciam logo após a lesão e consistem no seguinte: 1. A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores, sobretudo a histamina, nos músculos lisos vasculares. É uma das primeiras manifestações de inflamação aguda. Inicialmente, a vasodilatação envolve as arteríolas e, então, leva à abertura de novos leitos capilares na área. O resultado é o fluxo sanguíneo aumentado, que é a causa do calor e da vermelhidão (eritema) no local da inflamação. 2. A vasodilatação é rapidamente seguida por aumento de permeabilidade da microvasculatura, com extravasamento de fluido rico em proteína nos tecidos extravasculares; 3. A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam a fluxo sanguíneo mais lento, concentração de hemácias em pequenos vasos e aumento de viscosidade do sangue. Essas alterações resultam na obstrução dos pequenos vasos com hemácias se movimentando lentamente, uma condição denominada estase, que é vista como congestão vascular e vermelhidão localizada do tecido envolvido. 4. Á medida que a estase se desenvolve, os leucócitos sanguíneos, principalmente os neutrófilos, se acumulam ao longo do endotélio vascular. Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por mediadores produzidos nos locais de infecção e dano tecidual, expressando níveis aumentados de moléculas de adesão. Os leucócitos, então, aderem ao endotélio e, logo depois, migram através da parede vascular para dentro do tecido intersticial, em uma sequência. PERMEABILIDADE VASCULAR AUMENTADA – EXTRAVASAMENTO: ▪ Vários mecanismos são responsáveis pelo aumento de permeabilidade as vênulas pós-capilares, marca característica da inflamação aguda. ▪ Principais mecanismos do aumento da permeabilidade vascular na inflamação, suas características e causas básicas: 1. A contração das células endoteliais resultando no aumento dos espaços interendoteliais é o mecanismo mais comum de extravasamento. → É deflagrada por histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores químicos. É chamada resposta transitória imediata, pois ocorre rapidamente após a exposição ao mediador e, em geral, tem vida curta (15 a 30 minutos). Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII 2. A lesão endotelial, resultando em necrose e separação das células endoteliais. → O dano direto ao endotélio é encontrado em lesões graves, como, por exemplo, em queimaduras, ou é induzido pela ação de microrganismos e suas toxinas, que têm como alvo as células endoteliais. → Os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a inflamação também podem lesar as células endoteliais e, portanto, amplificar a reação. Na maioria dos exemplos, o extravasamento se inicia imediatamente após a lesão e é mantido por várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. 3. Aumento no transporte de fluidos e proteínas, denominado de transcitose, através da célula endotelial. → Esse processo pode envolver canais intracelulares que são estimulados por determinados fatores, como, por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que promove o extravasamento vascular. No entanto, a contribuição desse processo para a permeabilidade vascular da inflamação aguda é incerta. RESPOSTAS DE VASOS LINFÁTICOS E LINFONODOS: ▪ Na inflamação, o fluxo linfático é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido ao aumento de permeabilidade vascular. Além do fluido, os leucócitos e os resíduos celulares, bem como os microrganismos, podem encontrar o caminho até a linfa. ▪ Os vasos linfáticos, assim como os vasos sanguíneos, se proliferam durante as reações inflamatórias a fim de lidar com o aumento da carga. ▪ Os vasos linfáticos podem tornar-se inflamados de maneira secundária (linfangite), da mesma forma que os linfonodos de drenagem (linfadenite). Com frequência, os linfonodos inflamados são aumentados por causa da hiperplasia dos folículos linfoides e do aumento no número de linfócitos e macrófagos. Essa constelação de alterações patológicas recebe o nome de linfadenite reativa ou inflamatória. RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA OS LOCAIS DE INFLAMAÇÃO: ▪ As mudanças no fluxo sanguíneo e na permeabilidade vascular são rapidamente seguidas por influxo de leucócitos no tecido. → Esses leucócitos realizam a função principal de eliminar os agentes agressores. Os leucócitos mais importantes nas reações inflamatórias típicas são aqueles que podem realizar a fagocitose, em especial os neutrófilos e os macrófagos. Esses leucócitos ingerem e destroem bactérias e outros microrganismos, além de tecido necrótico e substâncias estranhas. Os leucócitos também produzem fatores de crescimento que ajudam no reparo. ▪ A jornada (oi? Lumena?!) dos leucócitos da luz vascular até o tecido é um processo de várias etapas, mediado e controlado por moléculas de adesão e citocinas chamadas quimiocinas. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII ▪ Esse processo pode ser dividido em fases sequenciais: 1. Na luz: marginação, rolamento e adesão ao endotélio. O endotélio vascular, em seu estado normal não ativado, não se liga ás células circulantes nem impede sua passagem. Na inflamação,o endotélio é ativado e pode ligar-se aos leucócitos, como um prelúdio de sua saída dos vasos sanguíneos. 2. Migração através do endotélio e da parede do vaso; 3. Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos. ADESÃO DO LEUCÓCITO AO ENDOTÉLIO: ▪ No sangue que flui normalmente nas vênulas, as hemácias estão confinadas à coluna axial central, deslocando os leucócitos em direção à parede do vaso. ▪ Como o fluxo sanguíneo torna-se mais lento no princípio da inflamação (estase), as condições hemodinâmicas mudam (a tensão de cisalhamento na parede do vaso diminui) e mais leucócitos assumem posição periférica ao longo da superfície endotelial. ▪ Esse processo de redistribuição dos leucócitos é chamado de marginação. Subsequentemente, os leucócitos aderem, de forma transitória, ao endotélio, separam-se e se ligam novamente, rolando, dessa forma, na parede do vaso. As células finalmente param em certo ponto, onde aderem firmemente (lembrando seixos sobre os quais a corrente flui sem perturbá-los). ▪ A ligação dos leucócitos às células endoteliais é mediada pelas moléculas de adesão complementares nos dois tipos de células cuja expressão é reforçada pelas citocinas. As citocinas são secretadas pelas células sentinela nos tecidos, como resposta aos microrganismos e outros agentes lesivos, garantindo, dessa forma, que os leucócitos sejam recrutados aos tecidos, onde esses estímulos estão presentes. ▪ As duas famílias mais importantes de moléculas envolvidas na adesão e migração de leucócitos são as selectinas e integrinas, e seus ligantes. Elas são expressas nos leucócitos e nas células endoteliais. 1. As interações de rolamento iniciais são mediadas por uma família de proteínas chamadas de seletinas. → Existem três tipos de selectinas: uma expressa nos leucócitos (L-selectina), uma no endotélio (E-selectina) e uma em plaquetas e no endotélio (P-selectina). → A expressão das selectinas e de seus ligantes é regulada pelas citocinas produzidas em resposta a infecção e lesão. → Os macrófagos teciduais, mastócitos e células endoteliais que encontram os microrganismos e tecidos mortos respondem através da secreção de várias citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e as quimiocinas (citocinas quimioatraentes). Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII → O TNF e a IL-1 agem nas células endoteliais das vênulas pós-capilares adjacentes à infecção e induzem a expressão coordenada de numerosas moléculas de adesão. → Dentro de 1 a 2 horas, as células endoteliais começam a expressar E-selectina e os ligantes da Eselectina. → Outros mediadores, como histamina e trombina, estimulam a redistribuição da P-selectina de seus estoques intracelulares normais nos grânulos das células endoteliais (chamados de corpos de Weibel-Palade) para a superfície celular. → Os leucócitos expressam a L-selectina nas extremidades de seus microvilos e também expressam ligantes para as E e Pselectinas, todos eles se ligando às moléculas complementares nas células endoteliais. → Essas são interações de baixa afinidade com rápida dissociação, sendo facilmente rompidas pelo fluxo do sangue. Como resultado, os leucócitos se ligam, desligam e se ligam novamente, começando a rolar ao longo da superfície endotelial. 2. Essas fracas interações do rolamento reduzem a velocidade dos leucócitos e dão a eles a oportunidade de se ligar mais firmemente ao endotélio. → A adesão forte é mediada por uma família de proteínas heterodiméricas de superfície leucocitária chamadas integrinas. → O TNF e a IL-1 induzem a expressão endotelial de ligantes para as integrinas, principalmente a molécula de adesão de célula vascular-1 (VCAM-1, o ligante para a integrina β1 VLA-4) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, o ligante para as integrinas β2 LFA-1 e Mac-1). Normalmente, os leucócitos expressam integrinas em um estado de baixa afinidade. → As quimiocinas que foram produzidas no local da lesão ligamse aos proteoglicanos das células endoteliais e são exibidas em altas concentrações na superfície endotelial. Essas quimiocinas se ligam aos leucócitos rolantes e os ativam. Uma das consequências da ativação é a conversão das integrinas VLA-4 e LFA-1 nos leucócitos, para um estado de alta afinidade. → A combinação da expressão de ligantes de integrinas induzida pelas citocinas no endotélio e o aumento de afinidade das integrinas nos leucócitos resulta em forte ligação mediada pelas integrinas dos leucócitos ao endotélio no local da inflamação. Os leucócitos param de rolar, seus citoesqueletos são reorganizados,e, assim, se espalham sobre a superfície endotelial. MIGRAÇÃO DOS LEUCÓCITOS ATRAVÉS DO ENDOTÉLIO: ▪ A próxima etapa no processo de recrutamento dos leucócitos é a migração dos leucócitos através do endotélio, chamada de transmigração ou diapedese. A transmigração dos leucócitos ocorre principalmente nas vênulas pós-capilares. ▪ As quimiocinas agem nos leucócitos que se aderem e estimulam as células a migrar através dos espaços interendoteliais em direção ao gradiente de concentração química; ou seja, rumo ao local da lesão ou da infecção onde as quimiocinas estão sendo produzidas. ▪ Após atravessar o endotélio, os leucócitos penetram na membrana basal, provavelmente por secretarem colagenases, e entram no tecido extravascular. ▪ As células, então, migram em direção ao gradiente quimiotático criado pelas quimiocinas e por outros quimioatraentes, acumulando-se no sítio extravascular. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII QUIMIOTAXIA DOS LEUCÓCITOS: ▪ Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em direção ao local da lesão por meio de um processo chamado quimiotaxia, que é definido como a locomoção seguindo um gradiente químico. Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos, incluindo os peptídeos que possuem um aminoácido terminal N-formilmetionina e alguns lipídios. ▪ Os quimioatraentes endógenos incluem vários mediadores químicos (descritos adiante): (1) citocinas, particularmente aquelas da família de quimiocinas (p. ex., IL-8); (2) componentes do sistema complemento, particularmente o C5a, e (3) metabólitos, principalmente o leucotrieno B4 (LTB4). ▪ Todos esses agentes quimiotáticos se ligam a receptores específicos ligados a proteínas G transmembrana-7 na superfície dos leucócitos. ▪ Os sinais iniciados a partir desses receptores resultam na ativação de mensageiros secundários que aumentam o cálcio citosólico e ativam pequenas guanosinas trifosfatases bem como as cinases. ▪ O resultado final é que os leucócitos migram seguindo os estímulos inflamatórios na direção dos quimioatraentes localmente produzidos. ▪ A natureza do infiltrado de leucócitos varia de acordo com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo. Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos monócitos em 24 a 48 horas. Há várias razões para a preponderância inicial dos neutrófilos: eles são mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente às quimiocinas e podem ligar-se mais firmemente às moléculas de adesão que são rapidamente expressas nas células endoteliais, tais como P- e E-selectinas. Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos têm vida curta: entram em apoptose e desaparecem em 24 a 48 horas. ▪ Em certas infecções –por exemplo, aquelas produzidas por bactérias Pseudomonas –, o infiltrado celular é dominado por neutrófilos continuamente recrutados por vários dias; em infecções virais, os linfócitos podem ser as primeiras células a chegar; algumas reações de hipersensibilidade são dominadas por linfócitos ativos, macrófagos e células do plasma (refletindo a resposta imunológica); nas reações alérgicas, os eosinófilos podem ser o tipo celular principal.▪ Uma vez que os leucócitos (em especial, os neutrófilos e monócitos) tenham sido recrutados para o local da infecção ou morte celular, devem ser ativados para realizar suas funções. As respostas desses leucócitos consistem em: (1) reconhecimento dos agentes agressores pelos TLRs e outros receptores, descritos anteriormente, os quais geram sinais que (2) ativam os leucócitos para a fagocitose e destroem os agentes agressores. FAGOCITOSE E LIBERAÇÃO DO AGENTE AGRESSOR: ▪ O reconhecimento dos microrganismos ou células mortas induz a várias respostas nos leucócitos que, em conjunto, são chamadas de ativação de leucócitos. ▪ A ativação resulta em vias de sinalização que são desencadeadas nos leucócitos, levando a aumento no Ca2+ citosólico e ativação de enzimas como a proteína quinase C e a fosfolipase A2. ▪ As respostas funcionais mais importantes para a destruição dos microrganismos e outros agentes lesivos são a fagocitose e a morte intracelular. Diversas outras respostas ajudam nas funções defensivas da inflamação e podem contribuir para suas consequências lesivas. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII FAGOCITOSE: ▪ A fagocitose envolve três fases sequenciais: 1. Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito 2. Sua ingestão, com subsequente formação do vacúolo fagocítico; 3. Morte ou degradação do material ingerido. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII RECEPTORES FAGOCÍTICOS: ▪ Os receptores de manose, receptores depuradores (scavenger) e receptores para várias opsoninas ligantes aos microrganismos ingeridos. → O receptor de manose dos macrófagos é uma lectina que se liga aos resíduos terminais manose e fucose de glicoproteínas e glicolipídios. Tipicamente, esses açúcares são parte das moléculas encontradas nas paredes celulares microbianas, enquanto as glicoproteínas e os glicolipídios de mamíferos contêm ácido siálico e N-acetilgalactosamina terminais. Por esse motivo, o receptor de manose reconhece microrganismos, e não as células do hospedeiro. → Os receptores depuradores foram originalmente definidos como moléculas que se ligam e medeiam a endocitose de partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL) oxidada ou acetilada que não podem mais interagir com o receptor convencional de LDL. Os receptores depuradores de macrófagos se ligam a uma variedade de microrganismos em adição às partículas de LDL modificadas. ▪ A eficiência da fagocitose é significativamente maior quando os microrganismos são opsonizados por proteínas específicas (opsoninas) para as quais os fagócitos expressam receptores de alta afinidade. As principais opsoninas são os anticorpos IgG, o produto da quebra de C3b do complemento e certas lectinas do plasma, sobretudo a lectina ligante de manose, todas reconhecidas por receptores específicos nos leucócitos. ENGLOBAMENTO: ▪ Após a ligação da partícula aos receptores do fagócito, as extensões do citoplasma (pseudópodes) fluem ao redor dela e a membrana plasmática se fecha para formar uma vesícula (fagossomo) que engloba a partícula. Em seguida, o fagossomo se funde com o grânulo lisossômico, resultando na liberação do conteúdo do grânulo para dentro do fagolisossomo. DESTRUIÇÃO INTRACELULAR DE MICRORGANISMOS E RESÍDUOS: ▪ A morte dos microrganismos é realizada pelas espécies reativas de oxigênio (ERO, também chamadas de intermediários reativos de oxigênio) e espécies reativas de nitrogênio, principalmente aquelas derivadas do óxido nítrico (NO). Estes, tanto quanto as enzimas lisossômicas, destroem os resíduos fagocitados. Esse é o passo final da eliminação de agentes infecciosos e células necróticas. ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO: ▪ As EROs são produzidas pela rápida composição e ativação de uma oxidase multicomponente a oxidase NADPH (também chamada oxidase de fagócitos), que oxida a NADPH (nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato) e, no processo, reduz o oxigênio a um ânion superóxido. ▪ Nos neutrófilos inativos, os diferentes componentes da enzima se situam na membrana plasmática e no citoplasma. Em resposta aos estímulos ativadores, os componentes da proteína citosólica translocam-se para a membrana do fagossomo, onde se juntam para formar um complexo funcional de enzima. Dessa forma, as EROs são produzidas dentro do lisossomo e do fagolisossomo, onde podem agir nas partículas ingeridas sem danificar a célula hospedeira. ▪ A espécie reativa de oxigênio é, então, convertido(a) em peróxido de hidrogênio (H2O2), predominantemente devido à dismutação espontânea. O H2O2, por si só, não é capaz de destruir, de forma eficiente, os microrganismos. ▪ Os radicais derivados do oxigênio podem ser liberados extracelularmente dos leucócitos após a exposição a microrganismos, quimiocinas e complexos antígeno-anticorpo, ou após um fagócito ser provocado. Essas EROs estão ligadas ao dano tecidual acompanhado de inflamação. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII ÓXIDO NÍTRICO: ▪ O NO, um gás solúvel produzido a partir da ação do óxido nítrico sintase (NOS), também participa da eliminação dos microrganismos. ▪ Há três tipos diferentes de NOS: Endotelial (eNOS); Neuronal (nNOS) Induzível (iNOS). → O eNOS e o nNOS são constitutivamente expressos em baixos níveis, e o NO que produzem funciona com o objetivo de manter o tônus vascular e como um neurotransmissor, respectivamente. → O iNOS, tipo envolvido na eliminação de microrganismos, é induzido quando os macrófagos e neutrófilos são ativados pelas citocinas (p. ex., IFN-γ) ou produtos microbianos. → Nos macrófagos, o NO reage com o superóxido para gerar o radical livre altamente reativo peroxinitrito (ONOO-). Esses radicais livres derivados do nitrogênio, de maneira similar à ERO, atacam e danificam os lipídios, proteínas e ácidos nucleicos dos microrganismos e células hospedeiras. Além de seu papel como substância microbicida, o NO relaxa o músculo liso vascular e promove a vasodilatação. ENZIMAS LISOSSÔMICAS E OUTRAS PROTEÍNAS LISOSSÔMICAS: ▪ Os neutrófilos e monócitos contêm grânulos lisossômicos que contribuem para a eliminação de microrganismos e, quando liberados, podem contribuir para o dano tecidual. ▪ Os neutrófilos têm dois principais tipos de grânulos. Os grânulos menores específicos (ou secundários) contêm lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina. ▪ Os grânulos azurófilos maiores (ou primários) contêm mieloperoxidase, fatores bactericidas (lizozima, defensinas), hidrolases ácidas e uma variedade de proteases neutras (elastase, catepsina G, colagenases não específicas, proteinase 3). ▪ Ambos os tipos de grânulos podem fundir-se com os vacúolos fagocíticos contendo material ingerido, ou o conteúdo dos grânulos pode ser liberado no espaço extracelular. ARMADILHAS EXTRACELULARES DE NEUTRÓFILOS: ▪ As armadilhas extracelulares de neutrófilos (da sigla NETs em inglês) são redes fibrilares extracelulares que fornecem alta concentração de substâncias antimicrobianas em locais de infecção, evitando, assim, que os microrganismos se espalhem ao prendê-los nas fibrilas. São produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos (principalmente bactérias e fungos) e mediadores inflamatórios (p. ex., quimiocinas, citocinas [principalmente os interferons], proteínas do complemento e EROs). A armadilha extracelular consiste em uma malha viscosa de cromatina nuclear que liga e concentra as proteínas granulares como os peptídeos e as enzimas antimicrobianas. ▪ No processo de formação das NETs, os núcleos dos neutrófilos desaparecem, levando à morte das células. As NETs também foram detectadas no sangue durante a sepse, e acredita-se que sua formação na circulação depende da ativação das plaquetas. Postula-se que a cromatina nuclear nas NETs, que inclui histonas e DNA associado,seja uma fonte de antígenos nucleares nas doenças autoimunes sistêmicas, particularmente o lúpus, no qual os indivíduos reagem contra seu próprio DNA e nucleoproteínas. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA: ▪ Em parte, a inflamação diminui depois de os agentes agressores serem removidos, simplesmente porque os mediadores da inflamação são produzidos em rápidos surtos, somente enquanto o estímulo persiste, têm meias-vidas curtas e são degradados após sua liberação. ▪ Os neutrófilos também têm meia-vida curta nos tecidos, morrendo por apoptose dentro de poucas horas após deixarem o sangue. Além disso, à medida que a inflamação se desenvolve, o próprio processo deflagra uma gama de sinais de alerta que ativamente encerram a reação. ▪ Esses mecanismos de término ativo incluem um interruptor do tipo de metabólito de ácido araquidônico produzido, de leucotrienos pró-inflamatórios a lipoxinas anti-inflamatórias (descritas adiante), e a liberação de citocinas anti-inflamatórias, incluindo o fator de crescimento transformante β (TGF-β) e a IL-10, a partir de macrófagos e outras células. ▪ Outro mecanismo de controle que experimentalmente foi demonstrado inclui os impulsos neurais (descarga colinérgica) que inibem a produção de TNF em macrófagos. MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO: ▪ Os mediadores mais importantes da inflamação aguda são as aminas vasoativas, os produtos lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos), as citocinas (incluindo as quimiocinas) e os produtos da ativação do complemento. 1. Mediadores são secretados a partir de células ou produzidos a partir de proteínas plasmáticas. Os mediadores derivados de células são, em geral, concentrados em grânulos intracelulares e podem ser rapidamente secretados por exocitose do grânulo (p. ex., histamina nos grânulos dos mastócitos) ou são sintetizados de novo (p. ex., prostaglandinas e leucotrienos, citocinas) em resposta a um estímulo. Os principais tipos de células que produzem mediadores de inflamação aguda são as sentinelas, que detectam invasores e dano tecidual, ou seja, macrófagos, células dendríticas e mastócitos; no entanto, plaquetas, neutrófilos, células endoteliais e a maioria dos epitélios também podem ser estimulados a produzir alguns dos mediadores. Os mediadores derivados do plasma (p. ex., proteínas do complemento) são produzidos principalmente no fígado e estão presentes na circulação como precursores inativos que têm de ser ativados, em geral por uma série de clivagens proteolíticas, a fim de adquirir suas propriedades biológicas. 2. Mediadores ativos são produzidos somente em resposta a vários estímulos. Esses estímulos incluem substâncias e produtos microbianos liberados a partir das células necróticas. Alguns dos estímulos deflagram receptores específicos e vias de sinalização, anteriormente descritos, mas ainda não sabemos como os outros estímulos induzem a secreção de mediadores (p. ex., a partir de mastócitos, em resposta a uma lesão celular ou irritação mecânica). Essa condição comum de os microrganismos ou os tecidos mortos atuarem como estímulo inicial garante que a inflamação normalmente seja desencadeada apenas quando e onde se fizer necessária. 3. A maioria dos mediadores tem vida curta. Eles declinam rapidamente, são desativados por enzimas ou são, de forma alternativa, depurados ou inibidos. Existe, então, um sistema de controle e balanço que regula as ações dos mediadores. Esses mecanismos de controle inatos são discutidos em cada classe de mediador. 4. Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores. Por exemplo, os produtos da ativação do complemento estimulam a liberação de histamina, e a citocina TNF age nas células endoteliais para estimular a produção de outra citocina, a IL-1, e muitas quimiocinas. Os mediadores secundários podem ter as mesmas ações dos mediadores iniciais, mas também podem ter atividades diferentes e até mesmo opostas. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII AMINAS VASOATIVAS: HISTAMINA E SEROTONINA. ▪ As duas principais aminas vasoativas, assim chamadas porque têm ações importantes nos vasos sanguíneos, são a histamina e a serotonina. Elas são armazenadas como moléculas preformadas nas células e estão, portanto, entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação. As fontes mais ricas de histamina são os mastócitos normalmente presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos. A histamina também é encontrada nos basófilos do sangue e nas plaquetas. ▪ É armazenada nos grânulos dos mastócitos e liberada pela desgranulação em resposta a uma variedade de estímulos, incluindo: o lesão física, como trauma, frio ou calor; o ligação de anticorpos aos mastócitos, que constitui a base das reações alérgicas; e o produtos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a). ▪ A histamina causa dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas. É considerada o principal mediador da fase transitória imediata do aumento na permeabilidade vascular, produzindo espaços interendoteliais nas vênulas, como já vimos. Seus efeitos vasoativos são mediados principalmente pela ligação a receptores chamados H1 nas células endoteliais microvasculares. As drogas anti- histamínicas que são comumente usadas para tratar algumas reações inflamatórias, como as alergias, são antagonistas do receptor H1 que se ligam e bloqueiam o receptor. A histamina também provoca a contração de alguns músculos lisos. ▪ A serotonina (5-hidroxitriptamina) é um mediador vasoativo preformado presente nas plaquetas e em certas células neuroendócrinas, como naquelas do trato gastrointestinal e nos mastócitos de roedores, mas não em humanos. Sua função primária é atuar como um neurotransmissor no trato gastrointestinal. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO: ▪ Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e leucotrienos, são produzidos a partir do ácido araquidônico (AA), presente nos fosfolipídios da membrana, estimulando as reações vasculares e celulares na inflamação aguda. PROSTAGLANDINAS: ▪ As prostaglandinas (PGs) são produzidas pelos mastócitos, macrófagos, células endoteliais e muitos outros tipos celulares, e estão envolvidas em reações vasculares e sistêmicas da inflamação. São geradas pelas ações de duas ciclo-oxigenases, chamadas COX-1 e COX-2. A COX-1 é produzida em resposta a estímulos anti-inflamatórios,e também é particularmente expressa na maioria dos tecidos, onde pode executar uma função homeostática (p. ex., equilíbrio de fluidos e de eletrólitos nos rins, citoproteção no trato gastrointestinal). Em contraste, a COX-2 é induzida pelos estímulos inflamatórios, gerando, dessa forma, as prostaglandinas que são envolvidas nas reações inflamatórias, porém é baixa ou ausente na maioria dos tecidos normais. ▪ Além de seus efeitos locais, as prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre na inflamação. A PGE2 é hiperalgésica e torna a pele hipersensível ao estímulo doloroso, tal como uma injeção intradérmica de concentrações abaixo do ideal de histamina e bradicinina. Está envolvida na febre induzida por citocina no curso de infecções. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII LEUCOTRIENOS: ▪ Os leucotrienos são produzidos por leucócitos e mastócitos através da ação da lipoxigenase, e são envolvidos nas reações vasculares e do músculo liso, bem como no recrutamento de leucócitos. → Existem três diferentes lipoxigenases, sendo a 5lipoxigenase a predominante nos neutrófilos. Essa enzima converte o AA em ácido 5-hidroxieicosatetraenoico, que é quimiotático para neutrófilos e é o precursor dos leucotrienos. → O LTB4 é um potente agente quimiotático e ativador de neutrófilos, causando agregação e adesão das células ao endotélio venular, alémde gerar ERO e liberar enzimas lisossômicas. → Os leucotrienos que contêm cisteinil, LTC4, LTD4 e LTE4 causam vasoconstrição intensa, broncoespasmo (importante na asma) e aumento de permeabilidade de vênulas. Os leucotrienos são muito mais potentes do que a histamina em aumentar a permeabilidade vascular e provocar broncoespasmo. LIPOXINAS: ▪ As lipoxinas também são geradas a partir do AA através da via de lipoxigenase, mas, diferentemente das prostaglandinas e leucotrienos, as lipoxinas suprimem a inflamação ao inibir o recrutamento de leucócitos. Elas inibem a quimiotaxia e a adesão dos neutrófilos ao endotélio. Elas são infrequentes, pois duas populações de células são necessárias para a biossíntese transcelular desses mediadores. Os leucócitos, particularmente os neutrófilos, produzem intermediários na síntese da lipoxina, e estes são convertidos em lipoxinas pelas plaquetas através da interação com os leucócitos. CITOCINAS E QUIMIOCINAS: ▪ As citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos celulares (principalmente linfócitos, células dendríticas e macrófagos ativados, mas também células endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo) que medeiam e regulam as reações imunológicas inflamatórias. Por convenção, os fatores de crescimento que agem nas células epiteliais e mesenquimais não são agrupados sob citocinas. FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF) E A INTERLEUCINA-1 (IL-1): ▪ A TNF e a Il-1 desempenham papel crítico no recrutamento de leucócitos ao promover sua adesão ao endotélio, além de sua migração através dos vasos. Essas citocinas são produzidas principalmente por macrófagos e células dendríticas ativadas; O TNF é ainda produzido por linfócitos T e mastócitos, e a IL- 1 por algumas células epiteliais. A secreção de TNF e IL-1 pode ser estimulada por produtos microbianos, Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII imunocomplexos, corpos estranhos, lesão física e por uma variedade de outros estímulos inflamatórios. A produção de TNF é induzida por sinais através dos TLRs e outros sensores microbianos, e a síntese de IL-1 é estimulada pelos mesmos sinais, mas a geração da forma biologicamente ativa dessa citocina depende do inflamassomo. As ações do TNF e da IL-1 contribuem para as reações locais e sistêmicas da inflamação. 1. Ativação endotelial. Tanto o TNF quanto a IL-1 agem no endotélio de modo a induzir um espectro de mudanças, chamadas de ativação endotelial. Essas mudanças incluem aumento de expressão das moléculas de adesão endotelial, na maior parte E- e P- selectinas e ligantes para integrinas de leucócitos; aumento na produção de vários mediadores, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento e eicosanoides; e aumento da atividade pró-coagulante do endotélio. 2. Ativação dos leucócitos e de outras células. O TNF aumenta as respostas dos neutrófilos a outros estímulos, como, por exemplo, a endotoxina bacteriana, e incita a atividade microbicida dos macrófagos, em parte ao induzir a produção de NO. 3. Resposta sistêmica da fase aguda. A IL-1 e o TNF (assim como a IL-6) induzem as respostas sistêmicas de fase aguda associadas com infecção ou lesão, incluindo a febre. O TNF também regula o equilíbrio de energia ao promover a mobilização de lipídios e proteína, além de suprimir o apetite. Por esse motivo, a produção sustentada de TNF contribui para a caquexia, estado patológico caracterizado por perda de peso e anorexia que acompanha algumas infecções crônicas e doenças neoplásicas. QUIMIOCINAS: ▪ As quimiocinas são uma família de proteínas pequenas (de 8 a 10 kD) que agem primariamente como quimioatraentes para tipos específicos de leucócitos. ▪ As quimiocinas medeiam suas atividades pela ligação de receptores acoplados à proteína G setetransmembrana. Esses receptores (chamados de receptores de quimiocinas CXCR ou CCR, para CX-C ou C-C) usualmente exibem uma sobreposição nas especificidades do ligante e, em geral, os leucócitos expressam mais de um tipo de receptor. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII SISTEMA COMPLEMENTO: ▪ O sistema complemento é uma coleção de proteínas solúveis e de receptores de membrana que funcionam principalmente na defesa do hospedeiro contra os microrganismos e nas reações inflamatórias patológicas. ▪ As proteínas do complemento estão presentes em sua forma inativa no plasma, e muitas delas são ativadas para se tornar enzimas proteolíticas que degradam outras proteínas do complemento, formando, então, uma cascata enzimática capaz de uma grande amplificação. A etapa crítica na ativação do complemento é a proteólise do terceiro componente (e mais abundante), C3. ▪ A clivagem de C3 pode ocorrer por uma das três vias seguintes: 1. A via clássica, que é desencadeada pela fixação do C1 ao anticorpo (IgM ou IgG) que se combinou com o antígeno. 2. A via alternativa, que pode ser desencadeada pelas moléculas da superfície de microrganismos (p. ex., endotoxina ou LPS), polissacarídeos complexos, veneno de cobra e outras substâncias, na ausência do anticorpo. 3. A via da lectina, na qual a lectina ligante à manose do plasma se liga aos carboidratos nos microrganismos, ativando diretamente o C1. ▪ Todas as três vias de ativação do complemento levam à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra o C3 em dois fragmentos funcionalmente distintos: o C3a e o C3b. O C3a, então, é liberado e o C3b se torna covalentemente ligado à célula ou à molécula onde o complemento está sendo ativado. Em seguida, mais C3b se liga aos fragmentos previamente gerados para formar a C5 convertase, que quebra o C5 para liberar o C5a e deixar o C5b ligado à superfície celular. O C5b se liga aos últimos componentes (C6-C9), culminando na formação de um complexo de ataque à membrana (MAC, composto por múltiplas moléculas de C9). ▪ O sistema complemento possui três funções principais: inflamação, opsonização e fagocitose, lize celular. OUTROS MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO: PAF – FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA: ▪ O PAF é outro mediador derivado de fosfolipídios, descoberto como o fator que causava agregação plaquetária, mas agora é conhecido por apresentar múltiplos efeitos inflamatórios. ▪ Uma variedade de tipos celulares, incluindo as próprias plaquetas, os basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e as células endoteliais, pode elaborar o PAF em ambas as formas, secretada e ligada à célula. ▪ Além da agregação plaquetária, o PAF causa vasoconstrição e broncoconstrição, e, em concentrações baixas, provoca vasodilatação e aumento de permeabilidade venular. Nos anos 1990, havia grande interesse no PAF como mediador da inflamação, mas os ensaios com antagonistas do PAF em várias doenças inflamatórias têm sido decepcionantes. PRODUTOS DA COAGULAÇÃO: ▪ A inibição da coagulação reduz a reação inflamatória a alguns microrganismos, levando à hipótese de que a coagulação e a inflamação eram processos conectados. ▪ Esse conceito foi apoiado pela descoberta dos receptores ativados pela protease (PARs), os quais são ativados pela trombina (a protease que cliva o fibrinogênio para produzir fibrina, substância que forma o coágulo) e expressos nas plaquetas e leucócitos. No entanto, é provável que o papel principal dos PARs consista na ativação das plaquetas durante o processo de coagulação. Nayara Brandão – MEDICINA UNIME VIII ▪ Na verdade, é difícil dissociar coagulação e inflamação, já que praticamente todas as formas de lesão tecidual que levam à coagulação também produzem inflamação, além do que a inflamação causa mudança nas células endoteliais, o que aumenta a probabilidade de haver coagulação anormal. CININAS: ▪ As cininas são peptídeos vasoativos derivados das proteínas plasmáticas, chamadas de cininogênio, pela ação de proteases específicas denominadas calicreínas. A enzima calicreína cliva um precursorglicoproteico plasmático, o cininogênio de alto peso molecular, para produzir bradicinina. ▪ A bradicinina aumenta a permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação dos vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele. Esses efeitos são similares àqueles da histamina. A ação da bradicinina é de curta duração, porque ela é rapidamente inativada por uma enzima chamada cininase. A bradicinina tem sido vista como um mediador em algumas formas de reação alérgica, como, por exemplo, a anafilaxia. NEUROPEPTÍDEOS: ▪ Os neuropeptídeos são secretados por nervos sensoriais e vários leucócitos, e têm participação na iniciação e na regulação de respostas inflamatórias. Esses pequenos peptídeos, como a substância P e a neurocinina A, são produzidos no sistema nervoso central e periférico. As fibras dos nervos contendo a substância P são proeminentes nos pulmões e no trato gastrointestinal. A substância P tem muitas funções biológicas, incluindo a transmissão de sinais de dor, regulação da pressão sanguínea, estimulação da secreção hormonal em células endócrinas e aumento na permeabilidade vascular.
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