Genetica Bioquimica

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GENÉTICA BIOQUÍMICA 
 
ERROS INATOS DO METABOLISMO 
(EIM) 
Prof. Dra. Vanessa B. Ribeiro 
GENÉTICA BIOQUÍMICA 
 
 Engloba todas as doenças genéticas que resultam 
em alterações metabólicas (bioquímicas) no 
organismo 
 
 Erros inatos do metabolismo (EIM) – decorrentes 
de alterações enzimáticas 
 
 Mais de 500 doenças conhecidas, geralmente 
associadas a danos neurológicos 
 
 99% são heranças autossômicas recessivas 
 Heterozigoto raramente apresenta sintomas clínicos 
GENÉTICA BIOQUÍMICA 
 
25% 
ERROS INATOS DO METABOLISMO 
 
 Distúrbios genéticos que correspondem a um 
defeito enzimático capaz de acarretar a 
interrupção de uma via metabólica 
 
 Metabolismo: 
 Série de reações gradativas 
 Cada etapa é catalisada por uma enzima específica 
 
 SUBSTRATO PRODUTO 
 
 Via metabólica bloqueada quando a enzima esta 
ausente ou é produzida de forma insuficiente 
 Mutações 
 
 
E 
substrato produto 
enzima 
produto 
substrato 
enzima 
rota alternativa 
produto 
alternativo 
NORMAL 
DEFEITO 
ENZIMÁTICO 
 
 Problemas decorrentes de: 
 
 
 Ausência de produto final 
 
 Acúmulo de substrato 
 
 Interferência nos mecanismos reguladores 
 
 Doenças de armazenamento 
 
 
 
ERROS INATOS DO METABOLISMO 
 
 Pode acarretar dois tipos de efeito: 
 
 Ausência de reação subsequente para o qual o 
produto final seria o substrato 
 
 
 
 
 
 O mecanismo de inibição retroativa que tal 
produto exerceria fica prejudicado 
 
 
 
1.AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
 
Ø Ø 
ALBINISMO OCULOCUTÂNEO TIPO 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
 
Herança Autossômica Recessiva 
ALBINISMO OCULOCUTÂNEO TIPO 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
 
• Falta de tirosinase no 
melanócito – bloqueia a produção 
de melanina 
ALBINISMO OCULOCUTÂNEO TIPO 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Pele branco-leitosa – eritemas por exposição solar 
 Cabelo branco-amarelado 
 
 Olhos com ausência de pigmento na retina – íris 
azul-acinzentada 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
 
ALBINISMO OCULOCUTÂNEO TIPO 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Fotofobia 
 
 Astigmatismo; diminuição da acuidade visual 
 
 Suscetibilidade ao câncer de pele 
 
 
 
 
 
 
 
1.AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
 
SÍNDROME DE LESCH-NYHAN 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Herança recessiva ligada ao X 
 
 Não ocorre o controle retroinibitório na via de 
síntese das purinas 
 Deficiência da enzima hipoxantina-guanina 
fosforribosiltransferase I (HPTR1) 
 
 
 Consequência: 
 Super produção de purinas 
 Excreção excessiva de ácido úrico 
(hiperuricemia e hiperuricosúria) 
 
 
1.AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
 
SÍNDROME DE LESCH-NYHAN 
 
o Deficiência da enzima HPTRI 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SÍNDROME DE LESCH-NYHAN 
 
 Início das manifestações a partir do 3º mês de 
vida 
 Atraso no desenvolvimento, vômitos e hipotonia 
 A partir dos 2 anos: alterações de comportamento 
- comportamento agressivo e auto-destrutivo 
compulsivo (sem perda da sensibilidade) 
 Extração dos dentes, imobilização dos braços 
 
 Afeta neurônios – desenvolvimento comportamental 
 Perda do controle motor – primeiro ano de vida 
 Dores articulares 
 
 
1.AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
 
SÍNDROME DE LESH-NYHAN 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
 
SÍNDROME DE LESH-NYHAN 
 
 Frequência: 1:300.000 
 
 Tratamento: alopurinol – reduz os níveis de 
ácido úrico e os sintomas decorrentes do seu 
excesso 
 
 Nenhuma droga é capaz de reduzir os efeitos 
no SNC 
 
 
 
1.AUSÊNCIA DO PRODUTO FINAL 
 
Efeitos podem ser de dois tipos: 
 
 O próprio substrato acumulado é prejudicial 
 
 Com o acúmulo do precursor, ocorrem vias 
metabólicas alternativas, com superprodução de 
metabólitos tóxicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DO SUBSTRATO 
 
produto 
substrato 
enzima 
rota alternativa 
produto 
alternativo 
GALACTOSEMIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
 Deficiência da enzima galactose-1-fosfato-
uridiltransferase 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acúmulo de galactose 
Sangue, fígado, rins, 
cérebro 
GALACTOSEMIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
 Doença autossômica recessiva 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GALACTOSEMIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
 Normalidade aparente ao nascimento 
 
 2º semana: vômitos, diarréia, desnutrição e 
atraso no desenvolvimento 
 
 Se não houver tratamento: 
 Cirrose 
 Hepatoesplenomegalia 
 Galactosúria 
 Deficiência mental 
 Catarata 
 
GALACTOSEMIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
Tratamento: 
 
Substituição permanente do leite da 
dieta por produtos que não contenham 
galactose e nem lactose 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
ALCAPTONÚRIA 
 
 Deficiência da enzima oxidase do ácido 
homogentísico 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
 ALCAPTONÚRIA 
 
 Herança autossômica recessiva 
 
 Sintomas resultantes do acúmulo do ác. 
homogentísico no tecido conjuntivo (pele e 
articulações) 
 
• Endurecimento e coloração marrom-alaranjada do 
tecido cartilaginoso 
• Depósitos escuros nas escleras oculares 
• Escurecimento da urina em contato com o ar (fralda 
molhada marrom) 
• Artrite aguda e invalidez (50 – 70 anos) 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
ALCAPTONÚRIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
ALCAPTONÚRIA 
 
 Tratamento: 
 
• Dieta com restrição dos 
aminoácidos fenilalanina 
e tirosina 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
FENILCETONÚRIA (PKU) 
 Herança autossômica recessiva 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
 FENILCETONÚRIA (PKU) 
 
 
 Bloqueio enzimático na conversão de fenilalanina 
em tirosina 
• Fenilalanina-hidroxilase 
 
 Ativação de uma via secundária 
 Geração de produtos tóxicos 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
FENILCETONÚRIA (PKU) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Via 
alternativa 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
FENILCETONÚRIA (PKU) 
 
 Crianças normais ao nascer 
 
 Progressivamente tornam-se deficientes 
 
 Hiperatividade, irritabilidade, convulsões 
 
 Algumas são violentas – distúrbios de comportamento em 
nível psicótico; incapacidade motora; microcefalia 
 
 Odor de mofo – excreção urinária de fenilcetonas 
 
 Acarreta deficiência na produção da tirosina, com 
redução na formação de melanina (pele, cabelo e olhos 
claros) 
 
FENILCETONÚRIA (PKU) 
 
 Tratamento: reduzir ingestão de alimentos ricos em 
fenilalanina (carnes, grãos, leite e derivados) 
 No mínimo, período de crescimento ou até a adolescência 
 
 
 
 
 
 
 
2.ACÚMULO DE SUBSTRATO 
 
 A falta de um produto final ou o excesso de 
um substrato podem interferirnos mecanismos 
reguladores 
 
 Causa de vários tipos de de doenças 
 
 Hipercolesterolemia hereditária 
 
• Herança autossômica dominante 
 
• Aumento dos níveis plasmáticos de 
colesterol 
 
 
 
 
3.INTERFERÊNCIA NOS MECANISMOS 
REGULADORES 
 
 
 
3.INTERFERÊNCIA NOS MECANISMOS 
REGULADORES 
 
HIPERCOLESTEROLEMIA 
HEREDITÁRIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3.INTERFERÊNCIA NOS MECANISMOS 
REGULADORES 
 
HIPERCOLESTEROLEMIA HEREDITÁRIA 
 
 Colesterol: formação das membranas 
celulares, hormônios, sais biliares 
• Insolúvel: transportado como complexo 
lipoprotéico (LDL) 
 
 Colesterol: obtido de forma exógena 
(alimentação) ou endógena (síntese 
hepática) 
 
 
 
 
3.INTERFERÊNCIA NOS MECANISMOS 
REGULADORES 
 
HIPERCOLESTEROLEMIA HEREDITÁRIA 
 
 Níveis intracelulares são mantidos por 
regulação retroativa: colesterol livre na 
célula impede a síntese de receptores de LDL 
e a síntese endógena de colesterol 
 
 
 Nos indivíduos doentes alta [LDL] no 
sangue deficiência de receptores de LDL 
ou síntese defeituosa (mutações); 
superprodução endógena 
 
 
 
 
 
3.INTERFERÊNCIA NOS MECANISMOS 
REGULADORES 
 
São descritas + 400 mutações 
diferentes no gene do receptor de 
LDL 
 
 
3.INTERFERÊNCIA NOS MECANISMOS 
REGULADORES 
 
HIPERCOLESTEROLEMIA HEREDITÁRIA 
 
 Indivíduos homozigotos: frequência 1/250.000 RN 
 Raros casos 
 Níveis sanguíneos podem atingir até 1.200mg/dL 
 Morte por doença coronariana na 1º infância 
 Poucos sobrevivem por mais de 30 anos 
 
 
 Indivíduos heterozigotos: frequência 1:500 RN 
 Risco aumentado de doença coronariana 
 Xantomas e xantelasmas 
 
 
HIPERCOLESTEROLEMIA HEREDITÁRIA 
 
 Xantomas e xantelasmas: depósitos de colesterol 
na pele, nos tendões e nas pálpebras 
 
 
 
 
 
 
 
3.INTERFERÊNCIA NOS MECANISMOS 
REGULADORES 
 
HIPERCOLESTEROLEMIA HEREDITÁRIA 
 
 
 
 
 
 
 
3.INTERFERÊNCIA NOS MECANISMOS 
REGULADORES 
 
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO DO GLICOGÊNIO 
 
 Glicogênio é um polímero de 
glicose 
 
 Armazenado normalmente 
no fígado e nos músculos 
(reserva energética 
da célula) 
 
 
 
 
 
4. DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO 
 
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO DO GLICOGÊNIO 
 
 A doença de armazenamento resulta no acúmulo 
excessivo do produto em tecidos específicos, 
devido à sua degradação defeituosa 
 
 Pode afetar um único tecido (fígado) ou pode ser 
generalizada (fígado, músculos, rins) 
 
 Gravidade variável: leves até fatais no início da 
infância 
 
 
 
 
4. DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO 
 
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO DO GLICOGÊNIO 
 
 Doença que afeta primariamente o fígado: 
• Deficiência de crescimento 
• Hepatomegalia 
• Hipoglicemia de jejum grave 
• Cirrose hepática progressiva 
 
 Doença que afeta primariamente o músculo: 
• Miopatia esquelética 
• Fraqueza 
• Excreção de mioglobina na urina 
 
 
 
4. DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO 
 
DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO 
 
 Ocorrem pelo acúmulo de substratos em quantidades 
anormais dentro dos lisossomos celulares 
 
 Lisossomos – organelas intracelulares que contém 
diversas enzimas hidrolíticas 
 
 Se essas enzimas não são produzidas ou estão em 
quantidades insuficientes acúmulo de 
substrato dentro da célula formação de 
inúmeros vacúolos de armazenamento 
 
 
 
4. DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO 
 
DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO 
 
Mucopolissacaridoses 
 
 Redução nos níveis das enzimas envolvidas no 
metabolismo dos mucopolissacarídeos 
 
 Produtos armazenados nos lisossomos aparecem 
em grande quantidade na urina 
 
 Pacientes com alterações esqueléticas, 
vasculares e neurológicas 
 
 Características faciais grosseiras 
 
 
4. DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO 
 
DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO 
 
 Ex: Síndrome de Hurler (recessiva ligada ao X)e 
Síndrome de Hunter (autossômica recessiva) 
 
 
 
 
 
 
 
4. DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO 
 
GENÉTICA BIOQUÍMICA 
 
 Diagnóstico pré-natal para a maioria dos EIM: 
 
 Amniocentese - Análise bioquímica de amniócitos 
cultivados 
 
 Análise das vilosidades coriônicas – biópsia 
Onde circula o sangue do embrião 
 
 Análise de DNA 
Liquído amniótico 
Vilosidade coriônica 
Sangue fetal (cordocentese) 
 
 
 
GENÉTICA BIOQUÍMICA 
 
 Diagnóstico pós-natal - Teste do pezinho 
 
 
 
 
 
 
 
Detecção precoce das 
doenças metabólicas, 
genéticas e infecciosas 
FIM