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DQOI - UFC Prof. Nunes Reações de Substituição Nucleofílica em Carbonos Saturados Prof. Dr. José Nunes da Silva Jr. Universidade Federal do Ceará Centro de Ciências Departamento de Química Orgânica e Inorgânica Química Orgânica II 1 Atualizado em abr/2017 https://www.youtube.com/watch?v=kNI4JCsGx7M DQOI - UFC Prof. Nunes Reações de Substituição Nucleofílica envolver a troca de um grupo funcional por outro: Em cada reação de substituição, existe um eletrófilo, um nucleófilo e um grupo abandonador. nucleófilo Nu R X: + R Nu + X - grupo abandonadorheterólise Substituição NucleofílicaSubstituição Nucleofílica 2 DQOI - UFC Prof. Nunes Um grupo abandonador exerce duas funções importantes: 1) Retira densidade eletrônica por efeito indutivo, tornando o átomo carbono adjacente eletrofílico. Isto pode ser visualizado através dos mapas de potencial eletrostático dos haletos de alquila. 2) Pode estabilizar qualquer carga negativa que se desenvolve como resultado da saída do grupo do substrato. Substituição NucleofílicaSubstituição Nucleofílica 3 carga estabilizada DQOI - UFC Prof. Nunes Os nucleófilos mais freqüentes encontrados em transformações de grupos funcionais são ânions, os quais são usados na forma de sais com seus contra-íons (metais, M) mais comuns: Li+, Na+, K+. MOCR (carboxilato, RCO-) MOR (alcóxido, RO-) MSH (hidrogeno sulfeto, HS-) MCN (cianeto, -C≡N) MN3 (azoteto, N3-) A porção aniônica dos sais substitui o halogênio nos haletos de alquila. NucleófilosNucleófilos 4 O O DQOI - UFC Prof. Nunes 1) Mecanismo Concertado: ataque nucleofílico sobre o carbono eletrofílico promove a quebra da ligação entre o carbono o grupo abandonador 2) Mecanismo em duas etapas (a): Grupo abandonador sai, gera um carbocátion que é atacado pelo nucleófilo. 3) Mecanismo em duas etapas (b): Ocorreria a adição do nucleófilo com posterior saída do grupo abandonador. Impossível, pois implicaria na formação de um carbono com 5 ligações. Possíveis Mecanismos de SubstituiçãoPossíveis Mecanismos de Substituição 5 ataque nucleofílico saída do grupo abandonador saída do grupo abandonador ataque nucleofílico Carbono teria 5 ligações DQOI - UFC Prof. Nunes Durante a década de 1930, Sir Christopher Ingold e Edward D. Hughes (University College, Londres) investigaram as reações de substituição para elucidarem o seu mecanismo. Com base em dados cinéticos e observações estereoquímicas, Ingold e Hughes � propuseram um mecanismo concertado para muitas das reações de substituição que investigaram. Mecanismos SN2Mecanismos SN2 6 ataque nucleofílico saída do grupo abandonador DQOI - UFC Prof. Nunes Dados cinéticos: V = K [substato] [nucleófilo] Mecanismos SN2Mecanismos SN2 7 H3C Br + HO - H3C OH Br -+ experimento [CH3Br] [OH-] Velocidade inicial 01 0,001 1,0 4,8 x 10-7 02 0,002 1,0 9,8 x 10-7 03 0,001 2,0 9,8 x 10-7 04 0,002 2,0 19,6 x 10-7 A variação da velocidade mostrou-se diretamente proporcional à variação das concentrações dos reagentes, definindo uma ordem 1 para cada reagente e ordem geral 2 para a lei de velocidade para a reação. Substituição Nucleofílica Bimolecular DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismos SN2Mecanismos SN2 8 DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismos SN2 - Diagrama de EnergiaMecanismos SN2 - Diagrama de Energia 9 DQOI - UFC Prof. Nunes A estereoespecificidade das reações foi outra evidencial crucional que levou os pesquisadores a proporem o mecanismo concertado. � Quando a posição α é um centro de quiralidade, observa-se uma inversão de configuração no produto, em relação ao reagente. A inversão de configuração significa que o nucleófilo só pode atacar a partir do lado de trás (lado oposto ao do grupo de saída), e nunca a partir do lado da frente. 10 ataque por trás ataque pela frente α Estereoquímica de Reações SN2Estereoquímica de Reações SN2 DQOI - UFC Prof. Nunes 1) Os pares de elétrons livres do grupo abandonador criam uma região de alta densidade eletrônica que efetivamente bloqueia o lado da frente do substrato. 2) A Teoria do Orbital Molecular fornece uma resposta mais sofisticada. Lembre-se que os orbitais moleculares estão associados com a molécula inteira. De acordo com a TOM, a densidade de elétrons flui do HOMO do nucleófilo para o LUMO do eletrófilo. Estereoquímica de Reações SN2Estereoquímica de Reações SN2 ataque por trás ataque pela frente 11 nodo DQOI - UFC Prof. Nunes Se um nucleófilo ataca o brometo de metila a partir do lado da frente, o nucleófilo vai encontrar um nodo e, como resultado, não haverá ligação a partir da sobreposição entre o HOMO do nucleófilo e o LUMO do eletrófilo. Em contraste, o ataque nucleófilo pelo lado de trás � permite a sobreposição eficiente entre o HOMO do nucleófilo e o LUMO do eletrófilo. Estereoquímica de Reações SN2Estereoquímica de Reações SN2 ataque por trás ataque pela frente 12 nodo DQOI - UFC Prof. Nunes O resultado estereoquímico observado para um mecanismo SN2 (inversão de configuração) é consistente com um mecanismo concertado. � O ataque nucleófilo (pelo lado de trás) com perda simultânea do grupo abandonador. � Isso faz com que o centro de quiralidade se comporte como um guarda-chuva invertido pelo vento: 13 Estereoquímica de Reações SN2Estereoquímica de Reações SN2 DQOI - UFC Prof. Nunes 14 Estereoquímica de Reações SN2Estereoquímica de Reações SN2 DQOI - UFC Prof. Nunes Em reações SN2, Ingold e Hughes também verificou que: � a velocidade era sensível à natureza do haleto de alquila. Estrutura do Substrato – SN2Estrutura do Substrato – SN2 15 Reatividade relativa Mais reativo Menos reativo Lento demais para medir Metil Primário Secundário Terciário DQOI - UFC Prof. Nunes Para compreender a natureza dos efeitos estéricos que governam as reações SN2, devemos explorar o estado de transição da reação. Lembre-se que um estado de transição é representado por um máximo de energia em um diagrama de energia. Estrutura do Substrato – SN2Estrutura do Substrato – SN2 16 DQOI - UFC Prof. Nunes Estrutura do Substrato – SN2Estrutura do Substrato – SN2 17 Energia Livre (G) Coordenada da reação “quanto maior a energia do estado de transição (Ea), mais lenta será a velocidade da reação.” Com isto em mente, poderemos explorar o efeito do impedimento estérico sobre a diminuição da velocidade da reação. DQOI - UFC Prof. Nunes Observe com atenção o estado de transição. O nucleófilo (N≡C-) está no processo de formação de um ligação com o substrato, e o grupo abandonador quebrando sua ligação com o substrato. Note que há uma carga parcial negativa em ambos os lados do estado de transição. Estrutura do Substrato – SN2Estrutura do Substrato – SN2 18 DQOI - UFC Prof. Nunes Se os átomos de hidrogênio forem substituídos por grupos alquila, interações estéricas gerarão um estado de transição de maior em energia, aumentando a Ea para a reação e, consequentemente, diminuindo a velocidade da reação. Estrutura do Substrato – SN2Estrutura do Substrato – SN2 19 Energia Livre (G) Coordenada da reação Energia Livre (G) Energia Livre (G) Coordenada da reação Coordenada da reação NC- NC- NC- DQOI - UFC Prof. Nunes O impedimento estérico na posição β também pode diminui a velocidade da reação. Por exemplo, considere a estrutura de brometo de neopentila. Ele é um haleto de alquila primário, mas tem três grupos metila ligados ao carbono β. Estes grupos metila proporcionarão impedimento estérico fazendo com que a energia do estado de transição seja muito elevada, e a velocidade da reaçãomuito lenta. A velocidade de reação de um substrato neopentilo é semelhante à taxa de um substrato terciário em reações SN2. é Um exemplo de um haleto de alquilo primária que, essencialmente, não sofre uma reação SN2. Estrutura do Substrato – SN2Estrutura do Substrato – SN2 20 DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo – SN1Mecanismo – SN1 21 O segundo mecanismo possível para uma reação de substituição é um mecanismo multi-etapas em que há 1) a perda do grupo abandonador, para formar um intermediário carbocátion, 2) seguido por ataque nucleofílico ao carbocátion intermediário. saída do grupo abandonador ataque nucleofílico carbocátion intermediário DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo – SN1Mecanismo – SN1 22 Muitas reações parecem seguir este mecanismo. Mais uma vez, existem várias evidências que suportam este mecanismo nesses casos. Evidências cinéticas: Muitas reações de substituição não exibem uma cinética de segunda ordem. Considere o seguinte exemplo: Nestas reações, a concentração do nucleófilo é completamente irrelevante. V = K [haleto de alquila] Substituição Nucleofílica Unimolecular DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo – SN1Mecanismo – SN1 23 DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo – SN1Mecanismo – SN1 24 V = K [haleto de alquila] Etapa determinante da velocidade da reação A velodicade da reação SN1 é afetada apenas por fatores que afetam a velocidade de saída do grupo abandonador. O aumento da concentração de nucleófilo não possui nenhum impacto sobre a velocidade da etapa lenta. Portanto, a reação SN1 é consistente com um mecanismo multi-etapa, no qual a primeiro etapa é a determinante da velocidade. Energia Livre (G) Coordenada da reação DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo – SN1 – Diagrama de EnergiaMecanismo – SN1 – Diagrama de Energia 25 DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – EstereoquímicaMecanismo SN1 – Estereoquímica 26 Lembre-se que as reações SN2 ocorrem com inversão de configuração: Em contraste, as reações SN1 envolve a formação de um intermediário carbocátion, que pode, então, ser atacado por ambos os lados pelo nucleófilo, que provoca tanto a inversão de configuração como a retenção de configuração nos produtos. inversão da configuração 50% retenção da configuração 50% DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – EstereoquímicaMecanismo SN1 – Estereoquímica 27 Na prática, no entanto, as reações SN1 raramente produzem quantidades exatamente iguais de produtos de inversão e de retenção de configuração. Geralmente, há uma ligeira preferência para o produto de inversão. A explicação aceita envolve a formação de pares de íons. Quando o grupo abandonador sai, ele fica muito perto do carbocátion, formando um par iônico. Se o ataque nucleofílico ao carbocátion ocorrer enquanto ele ainda estiver participando do par iônico, o grupo que saiu bloqueará o ataque do nucleófilo por aquela trajetória. Como resultado, o nucleófilo vai atacar mais vezes pelo lado oposto ao grupo de saída, levando a uma ligeira preferência por inversão sobre o de retenção. grupo abando- nador grupo abando- nador par iônico Produto de retenção <50% Produto de inversão >50% DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – EstereoquímicaMecanismo SN1 – Estereoquímica 28 DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – EstereoquímicaMecanismo SN1 – Estereoquímica 29 Desenhe o produto da seguinte reação SN1. Produto de retenção <50% Produto de inversão >50% DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – Estrutura do SubstratoMecanismo SN1 – Estrutura do Substrato 30 A velocidade de uma reação SN1 é � altamente dependente da natureza do substrato, � mas a tendência é o inverso da tendência que vimos para reações SN2. � Em reações SN1, substratos terciários reagem mais rapidamente, que os substratos de metila, e os haletos de alquila primários são, na sua maioria, não reativos. DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – Estrutura do SubstratoMecanismo SN1 – Estrutura do Substrato 31 Em reações SN2, o impedimento estérico era o problema porque o nucleófilo estava atacando diretamente o substrato. Em contraste, em reações SN1, o nucleófilo não ataca o substrato diretamente. � Em vez disso, o grupo abandonador sai primeiro, resultando na formação de um carbocátion. Esta etapa é a etapa determinante da velocidade da reação . Uma vez que o carbocátion é formado, ele é capturado rapidamente pelo nucleófilo. A velocidade da reação é de apenas dependente da rapidez com que o grupo abandonador forma o carbocátion. � O fator dominante torna-se agora a estabilidade carbocátion. DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – Estrutura do SubstratoMecanismo SN1 – Estrutura do Substrato 32 � O fator dominante torna-se agora a estabilidade carbocátion. Lembre-se que os carbocátions são estabilizadas por grupos alquila vizinhos. DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – Estrutura do SubstratoMecanismo SN1 – Estrutura do Substrato 33 Portanto, a formação de uma carbocátion terciário terá um Ea menor do que a formação de uma carbocátion secundário. A maior Ea associada à formação de uma carbocátion secundário pode ser explicado pelo postulado de Hammond. � o estado de transição para a formação de um carbocátion terciário terá energia próxima à do próprio carbocátion terciário. Portanto, a formação de uma carbocátion terciário envolverá uma Ea menor. Energia Livre (G) Coordenada da reação Energia Livre (G) Coordenada da reação substrato 2o substrato 3o DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – Transferência de Próton no InícioMecanismo SN1 – Transferência de Próton no Início 34 Antes das duas etapas fundamentais de um mecanismo SN1, � uma transferência de próton será necessária sempre o grupo de saída for um grupo OH. � O íon hidróxido é um grupo de saída ruim e não vai sairá por si só. � Será necessário protonar a hidroxila antes. Desta, o grupo abandonador será uma molécula de água muito mais estável que o íon hidróxido. Grupo abandonador ruim Grupo abandonador excelente DQOI - UFC Prof. Nunes 35 Ataque nucleofílico Saída do grupo abandonador Transferência do próton Mecanismo SN1 – Transferência de Próton no InícioMecanismo SN1 – Transferência de Próton no Início DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – Transferência de Próton no FinalMecanismo SN1 – Transferência de Próton no Final 36 Após as duas etapas principais de um mecanismo SN1, uma transferência de próton será necessária sempre que o nucleófilo for neutro (não carregado negativamente). Ataque nucleofílico Saída do grupo abandonador Transferência do próton DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – Transferência de Próton no FinalMecanismo SN1 – Transferência de Próton no Final 37 Sempre que o nucleófilo que ataca for neutro, uma transferência de próton será necessária, no final do mecanismo. Abaixo está mais um exemplo. As reações como esta, em que os solventes atuam como nucleófilo, são chamados de reações de solvólise. Ataque nucleofílico Saída do grupo abandonador Transferência do próton DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – Rearranjo do CarbocátionMecanismo SN1 – Rearranjo do Carbocátion 38 Rearranjo do carbocátion Saída do grupo abandonador Carbocátion 2o Carbocátion 3o Ataque nucleofílico Transferência do próton Transferência do próton DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN1 – Rearranjo do CarbocátionMecanismo SN1 – Rearranjo do Carbocátion 39 Rearranjo do carbocátion Saída do grupo abandonador Ataque nucleofílico Transferência do próton Transferência do prótonEnergia Livre (G) Coordenada da reação DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN2 – Transferência de Próton no InícioMecanismo SN2 – Transferência de Próton no Início 40 Uma transferência de próton também é necessária no início de um processo SN2, se o grupo de saída for uma hidroxila. Ataque Nucleofílico e Saída do grupo abandonador Transferência do próton DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN2 – Transferência de Próton no InícioMecanismo SN2 – Transferência de Próton no Início 41 Uma transferência de próton também é necessária no início de um processo SN2, se o grupo de saída for uma hidroxila. Ataque Nucleofílico e Saída do grupo abandonador Transferência do próton DQOI - UFC Prof. Nunes Mecanismo SN2 – Transferência de Próton no FinalMecanismo SN2 – Transferência de Próton no Final 42 Uma transferência de próton vai ocorrer no final de um processo SN2 se o nucleófilo for neutro. Por exemplo, considere a seguinte reação de solvólise: Ataque Nucleofílico e Saída do grupo abandonador Transferência do próton DQOI - UFC Prof. Nunes Qual Mecanismo Predomina?Qual Mecanismo Predomina? 43 A fim de desenhar os produtos de uma reação de substituição específica, � é preciso primeiro identificar o mecanismo da reação � como sendo SN1 ou SN2. � Se a substituição estiver ocorrendo em um centro de quiralidade, então temos de saber se ocorreu � inversão de configuração (SN2) ou � racemização (SN1). � Se o substrato é susceptível a rearranjo de carbocátion, então temos de saber � se ocorreu rearranjo (SN1) ou � se rearranjo não é possível (SN2). DQOI - UFC Prof. Nunes Qual Mecanismo Predomina?Qual Mecanismo Predomina? 44 Quatro fatores têm um impacto sobre se uma reação particular irá ocorrer através de um mecanismo SN2 ou um SN1: 1) o substrato, 2) o grupo de saída, 3) o nucleófilo, e 4) o solvente Devemos aprender a olhar para todos os quatro fatores, um a um, para determinar se os fatores favorecem o mecanismo SN1 ou SN2. DQOI - UFC Prof. Nunes Qual Mecanismo Predomina? O SubstratoQual Mecanismo Predomina? O Substrato 45 A identidade do substrato é o fator mais importante na distinção entre SN2 e SN1. � SN2 > substrato influencia no impedimento estereoquímico no estado de transição, � SN1 > substrato influencia na estabilidade do carbocátion. Para resumir: � metila e substratos primários favorecem SN2. � substratos terciárias favorecem SN1. � substratos secundários e alílicos e benzílicos podem reagir por meio de qualquer um dos mecanismos. � substratos vinílicos e arila não reagem através de qualquer mecanismo. velocidade velocidade substrato substrato DQOI - UFC Prof. Nunes Lembre-se que a velocidade de um processo SN2 � é dependente da concentração de nucleófilo. � é dependente da força do nucleófilo. Em contraste, um processo SN1 a velocidade da reação � não é afetada pela concentração ou força do nucleófilo � porque o nucleófilo não participa da etapa determinante da velocidade e da reação. Qual Mecanismo Predomina? O NucleófiloQual Mecanismo Predomina? O Nucleófilo 46 DQOI - UFC Prof. Nunes Em resumo, o nucleófilo tem o seguinte efeito sobre a concorrência entre os SN2 e SN1: � Um nucleófilo forte favorece SN2. � Um nucleófilo fraco desfavorece SN2 (e, assim, permite que SN1 compita com sucesso) Portanto, devemos aprender a identificar nucleófilos fortes e fracos. Qual Mecanismo Predomina? O NucleófiloQual Mecanismo Predomina? O Nucleófilo 47 Fortes Fracos DQOI - UFC Prof. Nunes Ambos os mecanismos SN1 e SN2 são sensíveis à identidade do grupo abandonador. Se o grupo abandonador é ruim, então � nenhum mecanismo pode operar, mas reações SN1 são geralmente mais sensíveis ao grupo abandonador do que as reações SN2. � Por quê? � Recorde-se que a etapa determinante da velocidade de um processo SN1 é a saída do grupo abandonador, para formar uma carbocátion e um grupo de saída. Qual Mecanismo Predomina? O Grupo AbandonadorQual Mecanismo Predomina? O Grupo Abandonador 48 DQOI - UFC Prof. Nunes Nós já vimos que a velocidade desta etapa é muito sensível � à estabilidade do carbocátion, � mas também é sensível à estabilidade do grupo de saída. O grupo de saída deve ser altamente estabilizado, � para que um processo SN1 seja eficaz. Qual Mecanismo Predomina? O Grupo AbandonadorQual Mecanismo Predomina? O Grupo Abandonador 49 DQOI - UFC Prof. Nunes O que determina a estabilidade de um grupo abandonador? Como regra geral, � bons grupos abandondores são bases conjugadas de ácidos fortes. Por exemplo, iodeto (I-) é uma base conjugada de um muito ácido forte (HI). Qual Mecanismo Predomina? O Grupo AbandonadorQual Mecanismo Predomina? O Grupo Abandonador 50 ácido forte base conjugada (fraca) DQOI - UFC Prof. Nunes 51 ácido pka base conjugada ácido + forte ácido + fraco base + estável base - estável Bons grupos abandonadores Ruins grupos abandonadores DQOI - UFC Prof. Nunes Os grupos abandonadores mais utilizados são � os halogenetos e � os íon sulfonato. Qual Mecanismo Predomina? O Grupo AbandonadorQual Mecanismo Predomina? O Grupo Abandonador 52 haletos Íons sulfonato Iodeto brometo cloreto tosilato mesilato triflato DQOI - UFC Prof. Nunes As reações de substituição nucleofílica ocorrem em soluções homogêneas a partir de solventes � capazes de solubilizar tanto o haleto de alquila como o sal do nucleófilo. As misturas de solventes (EtOH+H2O) podem, frequentemente, � dissolver quantidade suficiente de ambos. Muitos sais, bem como a maioria dos haletos de alquila, � são solúveis em DMSO (dimetil sulfóxido). Os solventes orgânicos solubilizam os haletos de alquila, �mas não solubilizam os sais iônicos (nucleófilos). 53 O SolventeO Solvente DQOI - UFC Prof. Nunes A escolha de solvente pode ter um efeito profundo � sobre as velocidades de reações SN2 e SN1. Os solventes polares podem ser classificados como � próticos (conter pelo menos um átomo de hidrogênio ligados diretamente a um átomo eletronegativo) e � apróticos (não contêm átomos de hidrogênio ligados diretamente a um átomo eletronegativo). Estes dois diferentes tipos de solventes � têm efeitos diferentes sobre as velocidades de processos SN1 e SN2. 54 O SolventeO Solvente DQOI - UFC Prof. Nunes Os solventes polares podem ser classificados como � próticos (contêm pelo menos um átomo de hidrogênio ligado diretamente a um átomo eletronegativo) e � apróticos (não contêm átomos de hidrogênio ligados diretamente a um átomo eletronegativo). 55 O SolventeO Solvente DMSO (dimetil sulfóxido) DMF (dimetilformamida) acetonitrila HMPA (hexametilfosforamida) DQOI - UFC Prof. Nunes Solventes Próticos: � estabilizam cátions e ânions. � cátions são estabilizadas por pares de elétrons livres do solvente, � ânions são estabilizados por ligação-H com o solvente. Como resultado, os ânions e cátions estão rodeados por um invólucro de solvente. 56 O SolventeO Solvente DQOI - UFC Prof. Nunes Solventes Apróticos: � estabilizam somente cátions. � cátions são estabilizadas por pares de elétrons livres do solvente, � ânions não são estabilizados pelo solvente. Como resultado, nucleófilos são mais elevados em energia quando colocado em um solvente aprótico polar. 57 O SolventeO Solvente DQOI - UFC Prof. Nunes Solventes Próticos favorecem SN1, � intermediários polares e estados de transição: Solventes Apróticos favorecem SN2, � aumentando a energia do nucleófilo, � resultando em uma Ea menor. 58 O SolventeO Solvente
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