02 ANTINFLAMATORIOS

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ANTIINFLAMATÓRIOS 
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A subunidade Gqa estimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP2
PLC
Ga
Receptor
Síntese de IP3 e DAG
Proteína Gq
a
b
g
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico
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A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).
Síntese de IP3 e DAG
Receptor
a
b
g
Proteína Gq
Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico
*
A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear 
REL
Envoltório
Nuclear
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
*
A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol. 
Membrana
Citosol
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos
*
O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides 
Receptor
Proteína Gq
PLC
Outros eicosanóides (PGE, PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à proteína Gq que ativam a via da PKC.
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Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandinas
 Controle da pressão arterial;
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da resposta inflamatória;
 Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanas
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da agregação plaquetária;
 Leucotrienos
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da resposta alérgica;
 Indução da resposta inflamatória.
*
Principais Funções dos Eicosanóides
Tromboxano A2 (TXA2)
Produzido primariamente pela Plaqueta;
Diminui a formação de AMPc
Mobiliza o cálcio intracelular
Promove agregação plaquetária
Vasoconstricção
Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGE2)
 Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim;
 Relaxa a musculatura lisa;
 vasodilatação;
 Usada ara induzir o trabalho de parto;
*
Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandina F2α (PGF2α)
Produzida pela maioria dos tecidos;
Estimula as contrações uterinas
Vasoconstricção
Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina
 Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos
Vasodilatação;
 Aumenta a formação de AMPc no vaso
*
Principais Funções dos Eicosanóides
Leucotrieno A4 (LTA4)
Produzido:
Leucócitos;
Plaquetas;
Mastócitos;
Tecidos do coração e do pulmão.
Leucotrieno B4 (LTB4)
Liberação das enzimas lisossômicas;
Adesão dos Leucócitos;
Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares.
FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS EICOSANÓIDES
Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase A2 (Ácido araquidônico não disponível);
Anti-inflamatório não – esteróide: impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de Leucotrienos;
Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo
Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides;
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Prostaglandinas
Tromboxanas
AINES:
Aspirina
Acetaminofen
Ibuprofen
Meclafenamato
Indometacina
Fenilbutazona
Ácido Araquidônico
Leucotrienos
Fosfatidilcolina (FOSFOLIPÍDEO)
PLA2
Corticosteróides
(hidrocortisona, prednisona, betametasona)
Inibição da Síntese de Eicosanóides 
-
-
COX-2
COX-1
CORTICOSTERÓIDES
Cortisol é um hormônio corticosteróide produzido pela glândula supra-renal que está envolvido na resposta ao estresse; ele aumenta a pressão arterial e o açúcar do sangue, além de suprimir o sistema imune.
A prednisona é um fármaco corticoide sintético que tem efeito de glucocorticoide
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Hormônios sintéticos
Mimetizam o cortisol endógeno
Ação predominante sobre o metabolismo glicídico
Atividade mineralocorticóide paralela (aldosterona)
Síntese: aumento de potência e redução de efeitos indesejáveis
Glicocorticoides
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Esteróides (AIH)
Classificação conforme a duração de efeito
Curta (< 12 h)				 Potência relativa
Hidrocortisona					 1,0
Cortisona					 0,8
Intermediária (18-36 h)
Prednisona					 4,0
Prednisolona					 4,0
Metilprednisolona					 5,0
Triancinolona					 5,0
Longa (36-54 h)
Betametasona					25,0
Dexametasona					25,0
Parametasona					10,0
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Prednisona
Pivalato de tixocortol
Propionato de fluticasona
Dipropionato de beclometasona
budesonida
GLICOCORTICÓIDES ANTIINFLAMATÓRIOS
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Esteróides (AIH)
Usos
Substitutivo (insuficiência adrenal e hiperplasia adrenal congênita)
Doses fisiológicas (equiv.: 10 mg cortisol/dia)
Antiinflamatório (doses farmacológicas)
Imunossupressivo (altas doses)
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Esteróides (AIH)
Mecanismos
Modifificação de receptores
Translocação ao núcleo
Ativação da transcrição gênica (DNA)
mRNA ativa a síntese de proteínas e peptídeos reguladores
Processo tempo-dependente
Ação a curto prazo?
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Esteróides (AIH)
Sítios e mecanismos de ação
Macrófagos e monócitos
Ác. Araquidônico e seus derivados
Redução de: vasodilatação; permeabilidade; sensibilização de nociceptores; resposta imune
Citocinas (IL-1 e 6; TNF-alfa)
Redução de: ativação de linfócitos T e fibroblastos
Células endoteliais
ELAM-1 e IAM-1
Redução de: adesão de leucócitos
Citocinas (IL-1)
Redução de: adesão de leucócitos
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Derivados do ác. araquidônico
Redução de: adesão de leucócitos
Basófilos
Histamina e leucotrieno C-4
Inibição de IgE
Fibroblastos
Derivados do ác. araquidônico
Redução de: proliferação celular
Linfócitos
Citocinas (IL-1, 2, 3 e 6; TNF-alfa; GM-CSF; interferon gama)
Redução de proliferação celular
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Esteroides: Critério de escolha
Uso sistêmico agudo: qualquer agente
Uso sistêmico crônico: prednisona ou metilprednisolona (experiência de emprego e duração de efeito intermediária)
Uso tópico: beclometasona e budesonida (inalatório); triamcinolona e metilprednisolona (intra-articular); hidrocortisona, triancinolona, betametasona, halcinonida e clobetasol (cutâneo)
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Indicações - Esteróides (AIH)
Processos inflamatórios agudos
Doenças auto-imunes
Manifestações alérgicas
Transplante de órgãos
Afecções hematológicas
Afecções dermatológicas
Afecções renais
Afecções respiratórias
Afecções intestinais
Afecções neurológicas
Afecções oculares
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Esteróides (AIH)
Uso sistêmico
Doenças do colágeno
LES (atividade); polimiosite, dermatomiosite, polimiosite, vasculites sistêmicas; AR; OA (não-sistêmico);
Doenças respiratórias
Sarcoidose; asma aguda grave; asma crônica recorrente; exacerbações de DPOC; prevenção da sínd. da angústia respiratória do RN; SARA (não)
Doenças renais
Nefropatia membranosa idiopática, glomerulonefrite membrano-proliferativa, esclerose focal (controverso); síndrome nefrótica de mínimas alterações
Doenças hematológicas
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Anemia hemolítica auto-imune; púrpura trombocitopênica idiopática; CIVD, aplasia medular e anemia perniciosa (controverso); LLA, MM e linfomas (adjuvante)
Doenças gastrointestinais e hepáticas
RCU e doença de Crohn (não-responsivas; risco de mascaramento); intolerância ao glúten não-responsiva à dieta; hepatite crônica ativa (com imunodepressores)
Doenças alérgicas
Anafilaxia (coadjuvantes); edema angioneurótico, doença do soro, hipersensibilidade a drogas e picadas de insetos, urticária crônica (coadjuvantes)
Outras
Edema cerebral neoplásico ou parasitário; FR aguda; meningites bacteriana e tuberculosa; tuberculose miliar; pneumocistose (melhora função respiratória); artrite gotosa aguda poliarticular; transplante de órgãos; TCE e TRM
Farmacologia- 2003 Jane Moreira
Esteróides (AIH)
Uso tópico
Afecções dermatológicas
Dermatite de contato; dermatite atópica; psoríase localizada; dermatite seborréica; líquen plano; neurodermatite; disidrose; eczemas; lúpus discóide; pênfigo vulgar; alopécia areata; dermatomicoses; prurigo nodular; quelóides; vitiligo
Doenças respiratórias
Asma brônquica moderada do adulto; descontinuação da corticoterapia sistêmica
Afecções oculares
Doenças da câmara anterior e manifestações palpebrais (riscos)
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Esteróides (AIH)
Interações farmacológicas
Indução metabólica
Fenobarbital; fenitoína; rifampicina
Inibição metabólica
Estrógenos
Redução da absorção
Antiácidos
Redução da eliminação
Eritromicina
Sinergismo de efeito
Adrenalina
Imunossupressores
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CORTICOSTERÓIDES Reações adversas
Resultantes do uso contínuo
Retenção de Na+ e água
Imunodepressão
Úlceras pépticas
Miopatias
Alterações comportamentais
Osteoporose
Atraso no crescimento
Catarata
Síndrome de Cushing iatrogênica
Inflamação – Estímulo da produção de eicosanóides
Anti-inflamatórios não esteroides - AINES
Os antiinflamatórios não-esteroides (AINE) são um grupo variado de fármacos que têm em comum a capacidade de controlar a inflamação de analgseia e de combater a hipertermia. Caracterizam-se por inibir a atividade de sub-tipos da ciclooxigenase
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Fosfolipase A2
Prostaglandinas
Ciclooxigenase
Fosfolipídeos da membrana celular
Ácido araquidônico
Leucotrienos
Lipoxigenase
Tromboxano
Prostaciclina
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Isoforma
Constitutiva
COX-1
CICLOOXIGENASE
Isoforma
Induzível
COX-2
Células e tecidos
normais
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A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas:
Isoformas de Cicloxigenase
COX-1 ou PGS-1:
 Forma constitutiva;
 Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio 		vascular e, rins.
COX-2 ou PGS-2:
 Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;
 Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, 			endotélio, epitélio e neurônios;
 Inibida por corticóides.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Não-esteróides (AINE)
Ação: inativação das cicloxigenases 1 (constitutiva) e 2 (indutível)
Efeitos
Analgésico
Antipirético
Anti-inflamatório
Antitrombótico
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Não-esteróides (AINE)
Inibição da COX-1
Relação com efeitos no trato GI
Inibição da COX-2
Apenas nos sítios de inflamação
Menos efeitos sistêmicos
Inibição da função leucocitária
Ex.: nimesulida
AINES mais utilizados
AINES - Classificação
SALICILATOS
DERIVADOS INDOL-ACÉTICO
DERIVADOS ARILO-ACÉTICO
ÁCIDOS ENÓLICOS
DERIVADOS ARIL-PROPIÔNICOS
FENEMATOS
OUTROS
SALICILATOS
Ácido acetilsalicílico
Clonixinato de lisina
Benorilato
Diflunisal
Salicilamida
Etersalato
Salsalato ou ácido salicílico
Aspirina
Derivados Indol-acético
Acemetacina
Glucametacina
Indometacina
Proglumetacina
Oxametacina
Sulindac
Tolmetin
Difenpiramida 
Derivados arilo-acéticos
Aceclofenaco Diclofenaco Etodolaco Fentiazaco Ketorolaco Bufexamaco Lonazolaco Alclofenaco Zomepiraco
Ácido enólicos
Droxicam
Meloxicam
Piroxicam
Tenoxicam
Oxaprocina
Fenilbutazona Mofebutazona Oxifenbutazona Clofezona Kebuzona Metamizol (Dipirona) Feprazona Nifenazona Suxibuzona Aminofenazona
OXICANS
PIRAZOLONAS
Derivados Arilpropiónicos
Butibufeno, Fenoprofeno, Fenbufeno, Flurbiprofeno, Benoxaprofeno, Suprofeno, Ibuprofeno, Ibuproxam
Ketoprofeno, Dexketoprofeno, Pirprofeno Indoprofeno, 
Naproxeno, Oxaprozina, Tiaprofeno, Dexibuprofeno, Fenoprofeno Flunoxaprofeno, Alminoprofeno
FENEMATOS
Ácido meclofenámico
Ácido mefenámico
Ácido flufenámico
Ácido tolfenámico
Ácido niflúmico
Etofenamato (tópico)
OUTROS
Nabumetona
Glucosamina
Diacereína
Nimesulida
Proquazona
Azapropazona
Benzidamina (tópico)
Orgoteína
Feprazona
Morniflumato
Tenidap
Glucosaminoglicano, Polisulfato
OUTROS
Coxibes: Celecoxib, Rofecoxib, Parecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib
Para-aminofenol: Paracetamol, (Acetaminofen)
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SALICILATOS
é constituído de derivados do ácido salicílico. São em geral, irritantes da mucosas, possuindo também uma leve ação antisséptica.
Estas drogas também interferem no mecanismo de agregações plaquetárias, trazendo como consequência alterações no mecanismo de coagulação.
O efeito antiagregante plaquetário deve-se a sua capacidade de doar do grupo acetil à membrana plaquetária e à inibição irreversível da enzima ciclooxigenase.
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AMINOSSALICILATOS
Olsalazina
Sulfassalazina
Balsalazida
sulfapiridina
mesalamina
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DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
Ibuprofeno
Naproxeno
Fenoprofeno
Cetoprofeno
O ibuprofeno é um agente antiinflamatório não esteróide, derivado do ácido propiônico. Age provavelmente inibindo a síntese das prostaglandinas, substâncias responsáveis por um dos mecanismos que levam ao aparecimento da dor durante a menstruação.
Sofrem metabolismo hepático e são eliminados pelos rins.
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INDOMETACINA:
A indometacina é mais potente que a aspirina. Como antiinflamatório é o AINE mais estudado no tratamento do trabalho de parto prematuro, destacando-se por ser um fármaco de baixo custo que, quando necessário, pode ser prescrito nos primeiros meses de gestação. A indometacina bloqueia a produção de prostaglandinas. 
Derivados Oxicanas – Piroxicam
Artrite reumatóide, espondilite, osteoartrite.Interfere na eliminação renal de lítio.
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DERIVADOS OXICANAS
Seu mecanismo deação não está estabelecido.
É usado notratamento da artrite reumatóide(AR.A característica principal é a inflamação articular persistente mas há casos em que outros órgãos são comprometidos).Espondilite anquilosante, osteoartrite.
FENAMATOS
Ácido mefenâmico- nãoapresentamvantagens sobre os outros AINES como agentes antiinflamatórios. RA graves,como diarréia podem associar-se a inflamação no intestino.Anemia hemolítica.
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FENILBUTAZONA
Potente agente antiinflamatório. Efeitos analgésicos e antipiréticos são discretos. Não é fármaco de primeira linha.
RA: graves reações adversas, até mesmo fatais, como anemia aplástica, agranulocitoses. É contra-indicado em crianças menores de 14 anos 
DICLOFENACO
Inibidor da COX-2. Uso crônico na artrite reumatóide, osteoartrite e Espondilite anquilosante. É maispotente que a indometacina ou naproxeno. Há preparação para uso oftálmico.O diclofenaco acumula-se no líquido sinovial. Efeitos GTI
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ANALGÉSICOS NÃO-NARCÓTICOS
Possuem pouca ou nenhuma atividade antiinflamatória.
Não causam tolerância nem dependênciafísica.
São usados para dores de leves à moderadas.
Acetaminofeno (PARACETAMOL): inibição da síntese da prostaglandina. 
Apresenta boa absorção por via oral 
Nomes comerciais: Acetofen, Dolocid, Dórico, Eraldor, Pacemol, Parnol, Termofen, Tylenol, Tynophen, Veralgina.
 
Na metabolização transforma-se num metabólito altamente reativo e tóxico.
necrose hepática centrilobular
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Derivado Pirazolônico 
	Analgésica e antipirética. Inibindo a cicloxigenase, que é uma enzima fundamental para a produção de prostaglandinas, que por sua vez contribuem no processo álgico (dor) e pirético (febre). Seus efeitos colaterais são desagradáveis.
 
A Dipirona produz intoxicação sobre a série de células brancas do sangue, produzindo agranulocitose. A contagem dos leucócitos cai para níveis muito baixos.
Anador, Analgex, Analgin, Baralgin, Conmel, Debela, Dipirol, Dipirona, Doran, Dornal, Magnopirol, Nalginin, Nevalgina, Novalgina. 
 
Farmacologia - 2003 Jane Moreira
Não-esteróides (AINE)
Interações
Antiácidos e antiulcerosos
Anticoagulantes e antiplaquetários
Uricosúricos (aspirina)
Fenitoína e ác. valpróico
Clorpropamida
Anti-hipertensivos
Outros
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REAÇÕES ADVERSAS GERAIS DOS AINES
 Gastrointestinais:
Freqüentes15-25%
 Renais:
Redução da função renal
Retenção de água, sódio e potássio
Toxicidade renal crônica (nefropatia intersticial crônica ou nefropatia analgésica)
 Hipersensibilidade: (1-2%)
 Reações hematológicas: Agranulocitoses, anemia aplásica, trombocitopenia.
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USO CLÍNICO DOS EICOSANÓIDES
1. Aborto terapêutico
PGF2 (Dinoprost, Carboprost), 
PGE2 (Dinoprostona-óvulo)
2. Maturação cervical e dilatação do colo do útero
- PGE2 (Dinoprostona) – forma de gel vaginal- facilita trabalho de parto em gestação prolongada
Outros usos em obstetrícia: indução do trabalho de parto em rotura de membranas, expulsão do feto morto retido, da mola hidatiforme, controle da hemorragia pós-parto.
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USO CLÍNICO DOS EICOSANÓIDES
3. Citoproteção gátrica/ úlcera gátrica/ tratamento com AINES 		
		PGE1 = Misoprostol
	Bloqueio da bomba de prótons E Aumento na produção de mucina (muco) e bicarbonato.
Efeitos colaterais: diarréia e cólicas abdominais
4. Impotência – PGE1 (alprostadil)
 Injeção intracavernosa – ereção parcial ou completa de 1-3h
5. Manutenção do canal arterial – em cardiopatia congênita em recém-nascidos – PGE1 (alprostadil) – efeito vasodilatador
6. inibição da agregação plaquetária - PGI2 (epoprostenol)
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