Aula 9 - Anti-inflamatórios

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Anti-inflamatórios
Professor Davi Campos La Gatta
Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande
2020
Anti-inflamatórios
Esteroidais
Glicocorticóides
Não-esteroidais
Estrutura química variada
Sinais característicos do processo inflamatório
Sinais característicos do processo inflamatório
Estímulo inflamatório
Estímulos para o processo inflamatório
Não-imune
Trauma: cirurgia, acidentes
Biológicas: bactérias, fungos, vírus
Química: substâncias urticantes 
Física: raios UV
Imune
Doenças auto-imunes
-Artrite reumatóide
Vasodilatação à nível arteriolar: aumento do fluxo sanguíneo local
(rubor e calor)
Sequência de eventos da resposta inflamatória 
a nível histológico
2) Vasodilatação 
à nível venoso e capilar:
extravasamento de proteínas e plasma
(edema)
Aumento da permeabilidade vascular:
Migração, acúmulo e ativação de leucócitos no local do estímulo.
capilar
Sensibilização de neurônios nociceptivos
Durante o processo inflamatório ocorre sensibilização dos neurônios nociceptivos: alodinia
Leucócitos
Estímulo 
inflamatório
Calor
Rubor
Edema
Dor
Perda de função
?
Mediadores
Inflamatórios
Anti-inflamatórios
Mediadores Inflamatórios
Vasodilatação 
-Arteriolar (eritema)
-Capilar (edema)
Prostaglandinas
Bradicinina
Histamina
Óxido nítrico
Leucotrienos
PAF
Alodinia
Prostaglandinas
Bradicinina
Leucotrienos
PAF
Citocinas
Quimiotaxia
e
Ativação de leucócitos
Leucotrienos
Moléculas de adesão
Anti-inflamatórios
não - esteroidais
(AINE’s)
Prostaglandina E2
-Eicosanóides: produtos derivados da oxidação de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa
-Prostaglandinas: descritas pela primeira vez na próstata
Prostaglandinas
Prostaglandina E2
(eritema e calor)
Prostaglandina E2
(edema)
Prostaglandina E2 e o processo inflamatório
Durante o processo inflamatório ocorre sensibilização dos neurônios nociceptivos: alodinia
Prostaglandina E2 e o processo inflamatório
Prostaglandina 
E2
Leucócitos
Prostaglandina 
E2
Prostaglandina 
E2
Prostaglandina E2 e o processo inflamatório
Prostaglandina 
E2
Prostaglandina E2: mudança nos padrões de disparo dos neurônios que regulam a temperatura corporal
“Febre”
Biossíntese de Prostaglandina E2
Mecanismo de ação dos AINE’s
Fosfolipídeos de membrana
Ácido araquidônico
Prostaglandina E2
Fosfolipase A2
Ciclooxigenase
Alodinia
Vasodilatação
(edema, eritema, calor)
Febre
AINE’s
Bradicinina, citocinas
Eicosanóides
produtos da oxidação de ácidos graxos de cadeia longa
Anti-inflamatórios não-esteroidais
Exemplos
Fosfolipídeos de membrana
Ácido araquidônico
Prostaglandina E2
Fosfolipase A2
Ciclooxigenase
Alodinia
inflamatória
Vasodilatação
(Edema, eritema)
Febre
Base para os efeitos adversos
Isoformas da ciclooxigenase
2
Ciclooxigenase 1
(COX-1)
Prostaglandinas
-Diminuem a secreção de ácido estomacal
-Vasodilatação (pressão arterial)
-Manutenção do fluxo sanguíneo renal
(COX-2)
AINE’s: inibidores não seletivos da COX
Efeitos adversos
Inibidores não seletivos da ciclooxigenase
Aumento da secreção ácida do estômago
 Irritação gástrica, ulceração, perfuração gástrica e hemorragias
(associação com anti-secretores gástricos)
Vasoconstrição
Aumento da pressão arterial
Prejuízo da função renal
Aumento da retenção hídrica (↑PA, edema),
lesão renal
Fosfolipídeos de membrana
Ácido araquidônico
Fosfolipase A2
Ciclooxigenase 1
(Plaquetas)
Tromboxano
Estimula a agregação plaquetária
Papel fisiológico da COX-1
Plaquetas
Ácido acetilsalicílico
Diminui a agregação plaquetária
Ácido acetilsalicílico
Agente antiplaquetário
Inibe irreversivelmente a COX-1
Dificulta a formação de trombos intravasculares,
aumentando a fluidez do sangue
Aplicações clínicas: prevenção de AVE, 
 infarto, doença coronariana, trombose venosa
Fosfolipídeos de membrana
Ácido araquidônico
Fosfolipase A2
Ciclooxigenase 1
(Plaquetas)
Tromboxano
Inibe a agregação plaquetária
AAS
Inibidores seletivos da ciclooxigenase-2
Fosfolipídeos de membrana
Ácido araquidônico
Prostaglandina E2
Fosfolipase A2
Ciclooxigenase 2
COX-2
Alodinia
inflamatória
Vasodilatação
(Edema, eritema)
Febre
Ciclooxigenase 1
COX-1
Prostaglandinas
Tromboxanos
-Diminuem a secreção de ácido estomacal
-Vasodilatação (pressão arterial)
-Manutenção do fluxo sanguíneo renal
-Estimula a agregação plaquetária
Celecoxibe
Nimesulida
Meloxicam
Inibidores seletivos da ciclooxigenase-2
Celecoxibe, nimesulida, meloxicam
Fosfolipídeos de membrana
Ácido araquidônico
Fosfolipase A2
Ciclooxigenase 2
(Endotélio)
Prostaciclina
Inibe agregação plaquetária
Papel fisiológico da COX-2
Endotélio vascular
Celecoxibe
Nimesulida
Meloxicam
Seu uso foi associado ao aumento da incidência de infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, tromboembolismo venoso (rofecoxibe) 
Aumenta a agregação plaquetária
Efeitos dos AINE’s sobre a agregação plaquetária
Ácido araquidônico
COX-2
(Endotélio)
COX-1
(Plaquetas)
Tromboxano
Prostaciclina
↑Agregação
plaquetária
↓Agregação
plaquetária
1)AINE’s
não seletivos
2)Celecoxibe
Nimesulida
Meloxicam
3)Ácido acetilsalicílico
(inibidor irreversível)
Perfil de seletividade dos AINE’s sobre as isoformas da COX 
Anti-inflamatórios não-esteroidais
Usos clínicos
Uveíte, doença navicular, inflamação de pele
(Ácido acetilsalicílico-equinos)
Miosite, artrite não infeciosa
(Diclofenaco – bovinos/Naproxeno - equinos)
Alívio de dores na claudicação, osteoartrite
(Ácido meclofenâmico,Eltenaco-equinos/Carprofeno, Etodolaco – cães)
Dor associada a mastite e pós-operatório
(Ibuprofeno-bovinos/Meloxicam – várias espécies –felinos)
Inflamações oculares
(Colírio de flurbiprofeno)
Distúrbios músculo-esqueléticos, cólicas abdominais
(Equinos - Cetoprofeno)
Anti-inflamatórios não-esteroidais
Usos clínicos
Fenilbutazona
Síndromes músculo esqueléticas, cólicas, laminite – equinos
Pneumonia e Endotoxemia
Espasmos musculares devido a anormalidades de discos vertebrais, 
espondilite anquilosante, osteoartrite artrites reumáticas- cães
Robenacoxibe
- Cães e gatos* (problemas musculoesqueléticos, pós-cirurgia)
Flunixine-meglumina
Síndromes músculo esqueléticas, cólicas, laminite – equinos
Pneumonia e Endotoxemia em bezerros
Analgesia pós-cirúrgica
Cautela: toxicidade renal em cães
Dimetilsulfóxido
Aplicação tópica ou em mucosas  efeito sistêmico
-Inflamações do ouvido em cães; 
-Inflamações de membros, traumatismos na coluna em equinos
Inibidores da COX com fraca ação anti-inflamatória
Paracetamol
Dipirona
Desprovido de efeitos gastrintestinais
“COX-3 cerebral”
Efeitos adversos:
 hepatotoxicidade
Sinais de intoxicação:
Náuseas, vômitos, coloração azulada de mucosas,
edema facial, coma e morte
Menos efeitos gastrintestinais
Usos clínicos:
Antipirético e analgésico em cães
Associado com antiespasmódicos em equinos
Inativados por altas concentrações de superóxidos
Paracetamol (Acetaminofeno)
Lesão da membrana,
organelas e DNA
~10%
~90%
Ácido mercaptúrico
Compostos cisteínicos
Acetilcisteína
Glicuronidação
Cães e gatos:
carência de enzimas de fase II
AINE’s
Precauções
Variação na taxa de eliminação:
Ácido acetilsalicílico: 1h em equinos/ 38 horas em felinos
2) Felinos: carência no sistema de conjugação hepático (Fase II)
Ácido acetilsalicílico: doses elevadas causam intoxicação
Depressão, anorexia, hemorragia gástrica, vômitos, anemia, hepatite, hiperpneia, febre
3)Etodolocao
Queratoconjuntivite em cães com osteoartrite – atenção para blefaroespasmo
4) Flurbiprofeno
Fetopático – contra-indicado na gestação
5)Naproxeno
Uso cauteloso em cães (eliminação hepática – efeitos gastrintestinais pronunciados)
Anti-inflamatórios Esteroidais
(Glicocorticoides)
Anti-inflamatórios esteroidais
São hormônios esteroides
Corticosteroides
Mineralocorticoides
Glicocorticóides
Andrógenos
-Cortisol: ser humano, cão, gato, hamster, peixe, macaco;
-Corticosterona: rato, camundongo, pássaro, cobra
Anti-inflamatórios esteroidais
Glicocorticoides endógenos
Corticosterona
Fisiologia do Cortisol
Liberaçãodo cortisol
CRH: hormônio liberador de corticotropina
ACTH: hormônio adrenocortitrópico
Liberação do cortisol
Ritmo circadiano
Traumatismo agudo, 
Cirurgia, Medo, Dor, Frio 
Cortisol
“Hormônio do estresse”
Situações Estresse: ➔ Assegura Suprimento Contínuo de nutrientes a órgãos críticos (glicose: Cérebro)
Cortisol
“Hormônio do estresse”
Efeitos anti-inflamatórios
 
Antialérgicos
 Imunossupressores
Metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas
Metabolismo ósseo 
Efeitos do cortisol
Cortisol
Mecanismo de ação
R
R
↑ Expressão gênica
↓ Expressão gênica
Agonistas de receptores intracelulares
Efeitos anti-inflamatórios do cortisol
Inibe a síntese de prostaglandinas e leucotrienos
Inibe o infiltrado inflamatório
Inibe a degranulação de leucócitos
Redução das respostas imunes celular e adaptativa
Fosfolipídeos de membrana
Ácido araquidônico
Fosfolipase A2
Ciclooxigenase (2)
Prostaglandinas
Processo Inflamatório
Lipooxigenase
Leucotrienos
Quimiotaxia
Cortisol
Interferem na Biossíntese de Prostaglandinas e Leucotrienos
Fosfolipídeos de membrana
Ácido araquidônico
Fosfolipase A2
Ciclooxigenase (2)
Prostaglandinas
Processo Inflamatório
Lipooxigenase
Leucotrienos
Quimiotaxia
Cortisol
Interferem na Biossíntese de Prostaglandinas e Leucotrienos
Células imunes
Glicocorticóides
Anexina I
Inibem a expressão
 da ciclooxigenase
Cortisol
Reduz o infiltrado inflamatório
Moléculas de adesão
Glicocorticóides
Cortisol
Reduz a degranulação de células imunes
Histamina
Prostaglandinas
Leucotrienos
Citocinas
Degranulação
Cortisol
Inflamação
Alergia
Anti-inflamatório
Antialérgico
Linfócitos “naive”
Produção IgG, IgE
Cortisol
Efeitos imunossupressores
Produção IL-12, IFN, TNF
Diferenciação
Cortisol:
Inibe a diferenciação dos linfócitos;
Inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias
Inibe a produção de anticorpos 
Anti-inflamatórios esteroidais sintéticos
R
R
↑ Expressão gênica
↓ Expressão gênica
Agonistas de receptores de glicocorticoides
Efeitos anti-inflamatórios 
Antialérgicos
 Imunossupressores
Hidrocortisona 
Cortisona
Fluticasona
 Triancinolona
Metilpredinisolona
Predinisona
Predinisolona 
Dexametasona
Betametasona
Anti-inflamatórios esteroidais sintéticos
Farmacocinética: Glicocorticóides Sintéticos
 
Administração: oral, IM e IV (metilprednisolona), inalatória, tópica;
 Penetram nas células por difusão simples;
Fígado: Reação de Fase I (Redução) e Fase II (Conjugação com ácido glicurônico);
Excreção renal;
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
 -Doenças Autoimunes
Pequenos animais: anemia hemolítica e trombocitopenia autoimunes, lúpus eritematoso sistêmico, pênfigos, polineuropatias e polimiosites
Equinos: isoeritrólise neonatal (doença hemolítica do recém-nascido)
-Condições Alérgicas
Dermatopatias alérgicas 
dermatite alérgica à picada de pulga, dermatite de contato, hipersensibilidade alimentar;
Choque anafilático
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Doenças Brônquicas e Pulmonares
Traumas articulares: equinos
Traumas e edemas 
Imunossupressores: transplante de órgãos e aloenxerto cutâneo
Tratamento de câncer: Leucemias, linfossarcomas, tumores mastocitário;
Insuficiência da suprarrenal: hipoadrenocorticismo
Efeitos tóxicos
Uso crônico
Via sistêmica
Atrofia da suprarrenal
Anti-inflamatórios esteroidais
Toxicidade
Anti-inflamatórios
esteroidais
Interrupção gradual
 do tratamento
Anti-inflamatórios esteroidais
Toxicidade
-Supressão da resposta imune à patógenos: favorecimento de infecções oportunistas
Candidíase
-Surgimento de lesões: redução da função dos fibroblastos  prejuízo da cicatrização
-Administração intra-articular em equinos: favorece ruptura de tendões, atrofia de tecidos
moles  depósito de microcristais (menos de 3 administrações por ano)
Anti-inflamatórios esteroidais
Toxicidade
Efeitos
metatabólicos
Reduzem a síntese de
 proteínas musculares
Diminuem a formação óssea
Reduzem a absorção de cálcio no intestino;
2) Apoptose de osteoblastos,
 3) Estimulam a atividade de osteoclastos;
Redistribuição de gordura corporal
 “obesidade do tronco”
Estimulam a gliconeogênese
Diabetes medicamentosa
Ativação de receptores aldosterona
Retenção de sódio e água:
hipertensão, inchaço
Anti-inflamatórios esteroidais
Toxicidade
Inibição da produção de
prostaglandinas gastroprotetoras
Úlcera péptica
Glicocorticoide X Mineralocorticoide
Anti-inflamatórios esteroidais
Síndrome de Cushing Iatrogênica (Hiperadrenocorticismo)
Hiperadrenocorticismo Iatrogênico
Síndrome de Cushing
Alopécia simétrica bilateral
Uso clínico de glicocorticoides
1- Certeza do diagnóstico da doença de base
2- Afastar a possibilidade de infecção concomitante
3- Administração deve acompanhar o pico de cortisol/corticosterona
4- Considerar administração tópica
5- Presença de comorbidades: diabetes, hipertensão arterial
Menor dose possível, menor tempo de tratamento possível,
indicando quando estritamente necessário