MALÁRIA aula 6

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MALÁRIA
PARASITO: 
Gênero: plasmodium
Espécie: P. falciparum, P. vivax, P. ovale e P. malarie 
Mais presente no brasil: P. vivax; depois a P. malarie
Ciclo no sangue: principais manifestações clinicas 
CICLO BIOLÓGICO: hospedeiro vertebrado e invertebrado (fêmeas hematófagas do gênero anopheles)
Invertebrado = holometábolos (apresenta todas as fases - ovo, larva, pupa, adulto); hábitos crepusculares e noturnos; realizam ovoposição sobre a agua; femeas hematófagas; boa capacidade voo; domésticos e silvestres 
O principal HI Anopheles darlingi é conhecido como mosquito-prego; transmissor mis importante no BR; domiciliar e antropofilico (prefere o humano); no BR: todos os estados, exceto regiões secas e áridas e do sul do país
TRANSMISSÃO: por vetor 90%, por transfusão de sangue, compartilhamento de seringas, acidente com agulhas 
A transmissão ocorre em temperaturas entre 20 e 30 graus com alta umidade relativa no ar
Plasmodium – FORMAS EVOLUTIVAS: As formas evolutivas extra celulares, capazes de invadir as células hospedeiras, possuem um complexo apical formado por organelas conhecidas com o roptrias e micronemas, diretamente envolvidas no processos de interiorização celular 
Esporozoito = é alongado, apresenta núcleo central único, a membrana é formada por duas camadas
Trofozoito hepático = arredondado, dará origem ao esquizonte tissular, composto por uma massa citoplasmática e milhares de núcleos
Merozoito = capazes de invadir somente hemácias. Assemelham-se aos esporozoitos, tendo uma membrana externa comporta por três camadas
Trofozoito eritrocítico = compreendem os estágios de trofozoitos jovem, trofozoito maduro.
Microgameta = célula flagelada originada do processo de exflagelação, constituída de uma membrana que envolve o núcleo e o único flagelo
Macrogameta = gameta feminino; célula que apresenta estrutura proeminente na superfície, por onde se dá a penetração do microgameta
Oociento = forma alongada de aspecto vermiforme, móvel, contendo núcleo volumoso e excêntrico
Oocisto = estrutura esférica, com grânulos pigmentados envolta por uma capsula 
CICLO PRÉ – ERITROCÍTICO:
Primeira forma que inocula no humano
Forma inoculada: esporozoitos 
A femea do anofelino infectado inocula no homem as formas infectantes localizadas na saliva
Atingem a circulação em 15 min e após 30 min atingem os hepatócitos 
Uma vez na corrente sanguínea vão ter tropismo primário – invasão dos hepatócitos:
Ação de proteínas localizadas nos micronemas; proteínas CS e TRAP presentes no parasito ligam-se a receptores proteoglicanos que estão presentes na célula hepatócito 
Entram como esporozoito e dentro dos hepatócitos se transformam em → trofozoitos hepatócitos (criptozoitos) → esquizogonia hepática (dividem-se) → esquizonte → merozoitos 
Vai estar tao cheio de merozoito dentro da célula que ela explode e libera esses merozoitos para fora – para a corrente sanguínea
*Merozoitos tem ciclo de 1 semana no caso do plasmodium vivax (causam malária mais aguda) e no plasmodium malarie tem ciclo de 2 semanas 
Liberação de merozoitos e deslocamento para os sinusoides hepáticos provocam a liberação para fora – para a corrente sanguínea
Entrou pela pele – fez a passagem na corrente sanguínea – se multiplicou em 1 semana – e depois explode a célula e vai para o sg e continua o ciclo 
CICLO ERITROCÍTICO:
Dentro das hemácias: 
P. falciparum podem invadir hemácias jovem e maduras através da proteína glicoforina A. normalmente os outros plasmodiuns conseguem invadir so as hemácias jovens (reticulocitos) 
O fato de só invadir reticulocitos dificulta a proliferação da doença no hospedeiro 
Obs: P. vivax parasita somente eritrócitos que expressam o grupo sanguínea Duffy-positivo, que serve como receptor para uma molécula que os merozoitos expressam em sua superfície. Indivíduos Duffy-negativos em geral são considerados refratários à infecção sanguínea por P. vivax
Os merozoitos invadem as hemácias – se dividem em trofozoitos – se dividem de novo por esquizogonia e formam um esquizonte – esse esquizonte se prolifera e forma os merozoitos – rompe as hemácias = invadem novas hemácias (feedback +) = após algumas gerações desses, alguns merozoitos se diferenciam em gametócitos – e esses se diferenciam em macro ou microgametócitos 
Merozoítos → trofozoítos → esquizontes → merozoitos → gametócitos 
Ciclo: a partir do momento que o mosquito pica a pessoa e suga os gametocitos para dentro do aparelho digestório dele – tem o ciclo dentro dele 
Essa fase eritrocítica dura 48 horas ou 72 horas (no caso do malarie) 
A fonte de nutrição do plasmodium é a hemoglobina – ingestão através do citostoma 
CICLO HOSPEDEIRO INVERTEBRADO:
Ingestão de hemácias contendo gametocitos durante o repasto sanguíneo de femeas de anopheles
No intestino médio do vetor: gametogênese 
Macrogametocito – macrogameta feminino
Microgametocito – o processo de exaflagelação produz 8 microgametas masculinos 
Produção do ovo ou zigoto 
O ovo encista na camada epitelial do intestino médio: oocisto 
Esporogonia no vetor: liberação de esporozoitos
Os esporozoitos são transportados pela hemolinfa para as glândulas salivares do vetor até atingirem o ducto salivar
Inoculação no hospedeiro vertebrado através da picada do inseto
PATOGENIA:
As formas mais graves de malária se dão pelo P. falciparum
Não há critérios universalmente estabelecidos para definir a gravidade da infecção por P. vivax e P. falciparum
Todos os pacientes incapazes de ingerir antimaláricos, que apresentam disfunções dos órgãos vitais ou apresentam alta parasitemia, exigem hospitalização 
Gestantes possuem alto risco de abortamento e complicações maternas. Embora a transmissão congênita seja incomum, normalmente provoca retardo no crescimento intrauterino
**Algumas CARACTERÍSTICAS explicam a virulência do plasmodium falciparum:
- capacidade de produzir grande número de merozoitos ao final da esquizogonia hepática (se dividem muito)
- capacidade de invadir não somente reticulocitos mas também hemácias maduras – adultas 
- provoca a cito aderência de hemácias nos vasos sanguíneos, principalmente em pequenos vasos, como vênulas – promovendo aderência das hemácias 
- formação de “rosetas” quando hemácias infectadas se aderem a hemácias não infectadas 
- liberação de citocinas (TNF-alfa que estimula a expressão de moléculas de adesão que favorecem tbm a adesão de eritrócitos nesse caso; citoaderencia – estimulada pelo TNF-alfa que promove a expressão das integrinas e vai promover os efeitos de uma inflamação como febre, sonolenciae falta de apetite)
Esquema – patogenia:
TNF- alfa inibe a eritropoiese = pode encontrar paciente com malária anêmico 
Obstrução vascular = TNF alfa promove as integrinas 
Hipoglicemia por causa do metabolismo do parasito – alto consumo de glicose 
Hipóxia = causara complicações neurológicas, renais e pulmonares 
TNF alfa promovendo também febre e hipoglicemia
MANIFESTAÇÕES GRAVES: tudo por causa das cito adesões 
Malária cerebral – coma profundo
Convulsões generalizadas – mais de duas crises em 24h
Anemia grave – requerem transfusão
Hipoglicemia – baixa glicose - afeta a oxigenação tecidual
Insuficiência renal aguda
Edema pulmonar 
Choque circulatório
Acidose metabólica 
Hemostasia 
Hemólise intravascular maciça
Hipertemia
Hiperparasitemia
Disfunção hepática e icterícia
Ruptura esplênica 
SINAIS E SINTOMAS: Tosse seca, fadiga, dor, náuseas, vomito, esplenomegalia ... 
Indivíduos com imunidade inata em regiões endêmicas apresentam poucos sintomas ou são assintomáticos 
Indivíduos com imunidade adquirida tendem a apresentar poucos sintomas ou mesmo assintomáticos – já entraram em contato várias vezes 
Paroxismos maláricos:
- ruptura das hemácias com liberação dos merozoitos e pigmentos maláricos – que são tóxicos 
- manifestação clínica inicial de frio, depois febre que chega a 41 graus e depois sudorese intensa acompanhada de fraqueza
- acontece isso e para – depois de umas 48h tudo de novo= ciclo
- as manifestações dependem do ciclo eritrocítico: febre terçã 
Imunidade inata:
- pessoas que são duffy negativo, duffy é um receptor que propicia a entrada do parasito nas hemácias, como a pessoa não tem – está negativo- há uma dificuldade do parasito entrar na hemácia 
- deficiência na enzima G6PD produzem metanoglobina toxica e o parasito não consegue se multiplicar (é uma enzima)
- anemia falciforme - a conformação da célula dificulta para o metabolismo - desvantagem
DIAGNOSTICO:
- diagnóstico microscópico = microscopia da gota de sangue, colhida por punção digital e corada pelo método de walker. O exame cuidadoso da lamina é considerado o padrão ouro para a detecção e identificação dos parasitos da malária
- testes rápidos imunocromatograficos 
- PCR = sensibilidade e especificidade maior do que o esfregaço sanguíneo, porem por ser metodologia muito cara é utilizada mais com fins de pesquisa 
 TRATAMENTO:
- interrupção do ciclo da esquizogonia sanguínea 
- eliminação das formas labentas teciduais (hipnozoitos)
- eliminação das formas sexuadas – bloqueio da transmissão
- para o tratamento deve-se identificar o tipo de plasmodium, caso isso não seja possível, deve-se proceder como se fosse plasmodium falciparum (pq é o mai grave)
FARMACOS
Cloroquina – atua sobre as formas sanguíneas e gametocitos (não usa para o falciparum pq ele é resistente)
Primaquina – atua sobre as formas teciduais, ativa contra gemetocitos e esporozoitos 
QUIMIOPROFILAXIA (QPX)
Para fora graves de P. falciparum 
Finalidade profilática, usa-se doses subterapeuticas de alguns fármacos 
Já alguns relatos de resistência a cloroquina
Quimioproliaxia: uso de doses terapêuticas – subdoses