Farmacodinâmica: Absorção, Distribuição e Interação Medicamentosa

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FARMACODINÂMICA
Discussão do GD:
Se o ph da urina muda, muda também a forma ionizada e não ionizada das moléculas. 
Tecidos mais vascularizados tem uma distribuição melhor do fármaco. 
Infecção bacteriana rompe a barreira hematocefálica, porque uma infecção seja ela bacteriana, viral, ou protozoária que alcançou o sistema nervoso central isso gera uma produção enorme de mediadores inflamatórios. As prostaglandinas são mediadores do processo inflamatório e que gera vasodilatação. Então essa vasodilatação rompe a barreira hematocefálica, porque quando o vaso vasodilata o endotélio abre e moléculas ultrapassam nessa situação, favorecendo a entrada de substâncias polares. 
Interação medicamentosa, um fármaco A liga 98% na albumina e um fármaco B que liga 98% na albumina e eles competem aumentando a quantidade na forma livre e consequentemente aumenta a taxa de distribuição. Se aumenta a taxa de distribuição está chegando mais fármaco por unidade de tempo nos órgãos e aumenta a chance de risco de efeitos adversos. Gravidez, menos albumina, mais forma livre, mais distribuição. Absorção é errática quando vc administrada o fármaco junto com o alimento, porque causa retardo da absorção. 
As substâncias apolares, tendem a ficar solubilizadas em ambientes lipossolúveis.
Quem pinta cabelo, nas tintas costumam ter metais, e esses metais fazem ligações covalentes com moléculas do nosso corpo e pode ficar por muito tempo dentro do nosso organismo.
Efeito da aspirina nas plaquetas é muito maior. 
Quanto maior a FOT, maior a faixa de segurança. Quanto maior a chance de efeito toxico, menor a janela terapêutica.
Fármacos antineoplásicos tem faixa estreita, porque qualquer alteração nos índices plasmáticos dessa droga pode alcançar os níveis tóxicos. Por isso é importante estudar a titulação de dose para indivíduos com câncer. 
Opioide morfina tem menor faixa terapêutica que a aspirina. 
Porcentagem de ligação albumina: Albumina é uma proteína do sangue e ai qualquer fármaco que chega na circulação porte fica livre e parte ligado na albumina, através de uma ligação inespecífica. Quando um individuo administra dois fármacos onde a taxa de ligação albumina é maior que 90% vai haver competição entre esses fármacos e a albumina e isso gera índices da forma livre aumentada desses fármacos no sangue, e consequentemente aumenta a taxa de distribuição nos órgãos e gera maior potencial de toxicidade. Toda vez que a forma livre sai para os tecidos o que esta ligado na albumina se desliga, é um equilíbrio. Diclofenaco tem mais de 98% de ligação a albumina (quando 2% saem para as células sobra espaço para outras moléculas). Só acontece saturação da albumina acima de 98%. 
Se eu não tenho albumina, aumenta a chance de efeito adverso.
O tempo de meia vida não depende exclusivamente da taxa de ligação. O tempo de meia vida tem ligação direta com a característica química do fá´rmaco, por exemplo, quanto mais apolar mais o fármaco tem que passar pelo fígado pra ser metabolizado e depois ir para o sistema, então o calculo de tempo de meia vida está baseado em critérios muito mais relacionados ao caráter químico e tempo de metabolização. Precisa perder muita albumina para alterar o tempo de meia vida. 
Antibiótico acelera o processo de metabolismo porque é um indutor enzimático, ele entra dentro do hepatócito e aumenta o número de enzimas CIP (p450), e o caso da Rifoxina ele aumenta o número da enzima que metaboliza o anticoncepcional, e ai os níveis de anticoncepcional pode alcançar níveis abaixo da FOT. O anticoncepcional é mais metabolizado e a biodisponibilidade dele cai.
Existem fármacos que bloqueiam as enzimas do fígado, e esse bloqueio impede que outros fármacos sejam metabolizados e a biodisponibilidade aumenta, e isso pode aumentar acima da faixa podendo chegar a níveis tóxicos, vai depender do nível do bloqueio das enzimas CIP. Qual o risco associado ao bloqueio enzimático?: Aumento da chance de efeitos tóxicos, o efeito terapêutico vai continuar mas pode exacerbar o efeito terapêutico podendendo chegar para efeitos adversos. Qual a repercussão de uma associação medicamentosa onde a gente vai ter indução enzimática?: Diminuição do efeito terapêutico, são coisas contrarias. 
Se as enzimas CIP estão bloqueadas por um fármaco, quando vem outro fármaco para ser metabolizado ele não vai ser metabolizado, e ele vai para o sangue, aumentando a biodisponibilidade do fármaco que não foi metabolizado. Quando não tenho condição de metabolizar um fármaco, porque a pessoa tomou um medicamento que bloqueia as enzimas, então esse bloqueio faz com que os níveis plasmáticos do fármaco aumentem porque o fígado não está metabolizando e isso gera potencial de efeitos adversos maiores. No caso da indução enzimática é ao contrário, quando eu associo fármaco A e fármaco B e um é indutor enzimático, um corta o efeito do outro. 
Leite precipita e torna a tetraciclina insolúvel e ela se transforma em pedra no intestino e sai nas fezes. 
FARMACODINÂMICA
Vai falar dos fármacos agonista e antagonistas e também dos alvos de ação dos fármacos. 
Farmacodinâmica estuda o efeito. Suponhamos que o fármaco na sua forma livre chego ao tecido alvo, então onde ele vai se ligar para induzir seu efeito? Cada substância química é afim de algo, interage melhor com determinado alvo terapêutico.
Fármacos só agem se somente se, tiverem afinidade química pelo alvo. No caso são alvos que são proteínas Seriam canais iônicos dependentes de voltagem, receptores, transportadores de membrana, enzimas. Então nós temos substância ativa que é o fármaco chegando em um determinado tecido, ali ele só age se tiver o alvo dele. Então se o fármaco ligou no alvo e ativou o alvo, ele é chamado de agonista. Se o fármaco chegou no tecido, se ligou ao seu alvo e bloqueou o alvo, impediu a ativação do alvo, inibiu o alvo, ele é chamado de antagonista.
Agonista: ativa o alvo.
Antagonista: impede a ativação do alvo.
Receptor ionotrópico: receptor nicotínico é um canal iônico. Ex: porta é um canal iônico dependente de ligante, ou canal iônico dependente de voltagem, a característica dele é que ele é um poro e através desse canal se ele tiver aberto vai passar íons. Cada canal passa um íon específico. Se é canal de sódio passa íon sódio, se é canal nicotínico passa íon sódio também. Receptor Gaba passa íons cloreto.
Imagina que está chegando uma molécula de nicotina ou acetilcolina, e está funcionando como substância recuperativa, então vem a nicotina que foi absorvida através dos brônquios via inalatória chegou no sangue, chegou na circulação e então essa nicotina pode agir em canais chamados de receptores nicotínicos. Então a nicotina entra aqui e consegue abrir o receptor nicotínico, então essa molécula tem eficácia sobre esse alvo porque ativa. Pode ter uma molécula, exemplo curares também se ligam aos receptores nicotínicos, entretanto esse receptor quando ligado ao curare não pode ser aberto nem pela nicotina, nem pela acetilcolina, nem por outras substâncias que abririam. Então o curare é classificado como um fármaco antagonista. 
Se o receptor nicotínico está localizado no músculo estriado esquelético, eu tenho a placa motora, tenho o neurônio que libera acetilcolina e aqui tem o receptor nicotínico que é um canal iônico que permeia íons sódio e despolariza essa célula muscular, ou seja, leva contração. A acetilcolina ao ativar o receptor nicotínico ela pode ser considerada uma molécula agonista endógena porque a acetilcolina está sendo produzida por um neurônio, por uma célula. Ai eu injeto no paciente o curare pela via intravenosa, ele se liga ao receptor e faz relaxamento muscular porque íon sódio não permeia. Curare não abre o receptor nicotínico. 
O antagonista se liga ao alvo, mas não tem afinidade química, impede o alvo de exercer sua função. 
Neurônio motor libera acetilcolina que se liga ao receptor nicotínico ativando ele, entra íon sódio, abre canal de cálcio dependente de voltagem, o cálcio então vai ativar o estiramento de actina e miosinae ai gerar o processo de contração dessa célula. O curare é um relaxante muscular. Uma pessoa que tem uma paralisia que tem excesso de relaxamento muscular, curare não é ideal. Esse tipo de relaxante é usado mais em casos cirúrgicos, por exemplo uma cirurgia fina.
Agonista parcial: ativam o fármaco parcialmente.
Os fármacos tanto agonistas quanto antagonistas podem ativar canais iônicos dependentes de voltagem e receptores inotrópicos (dependente de ligante). Dependente de voltagem é dependente de voltagem e de ligante porque o fármaco age sobre ele também. Uma toxina de escorpião e aranha tem muito alvo que é canal iônico dependente de voltagem. 
Fármacos agonistas e antagonistas podem agir em receptores metabotrópicos, esses receptores são recepetores acoplados a proteína G, e que por isso através da ativação de um receptor metabotrópico por exemplo, receptor adrenérgico, muscarínico, histaminérgico, angiotencinérgico, serotonérgico, todos são acoplados a proteína G. Ou seja, são receptores que quando ativados geram segundos mensageiros. Quem são esses segundo mensageiros?: Cálcio, íons cálcio dentro da célula, AMPc, GMPc. Então, toda vez que tem aumento de AMPc, aumento de cálcio mediado pela proteína G por um receptor metabotrópico, o cálcio é considerado um segundo mensageiro dessa via, porque tem canal iônico dependente de voltagem que é de cálcio, quem é ele?: o do cardiomiócito que gera potencial de ação. Essse potencial de ação do cálcio que tem no cardiomiócito veio da ativação dos canais iônicos de cálcio dependentes de voltagem e não dos receptores metabotrópicos. Mas, a adrenalina ativa receptores adrenérgicos que gera um aumento de cálcio dentro do cardiomiócito e por isso que a adrenalina no coração faz baticamento acelerar.
Então receptor metabotrópico está sempre acoplado a esse sistema de ativação de proteína G, produção de segundos mensageiros (AMPc, inositol, GMPc, IP3) e basicamente quando aumenta inositol, trifosfato aumenta cálcio. Cada um desses segundo mensageiros pode ter uma função específica, AMPc ativa uma enzima chamada Pka, uma proteína quinase (proteína que fosforila seus alvos), o GMPc ativa PKg, o cálcio ativa uma série de proteínas tanto quinases, quanto proteínas envolvidas com a expressão gênica. Todos esses segundo mensageiros quando são ativados dentro da célula eles podem desencadear funções, desde por exemplo, despolarização como é o caso que o cálcio é o segundo mensageiro iônico, então ele pode despolarizar membrana, pode despolarizar células, mais também pode ativar quinases. 
Quinases fazem fosforilam outras proteínas e ai a proteína mexe, a proteína ela muda de conformação quando uma quinase fosforila. Então quando uma Pka por exemplo é ativada pelo AMPc, essa Pka pode fosforilar um canal iônico dependente de voltagem e torna-lo aberto, condutor, e ai as funções dos alvos começam a se entrelaçar, o que vai gerar o efeito terapêutico. 
O quê que tem a ver AMPc com efeito terapêutico: por exemplo o cardiomiócito que é um músculo estriado cardíaco, eu tenho receptor metabotrópico que é chamado de receptor adrenérgico. Esse receptor adrenérgico ele quando ativado por um agonista, adrenalina. O nome do alvo é o nome do agonista endógeno ou exógeno. Receptor opioide quem ativa é o opio (morfina, codeína), receptor dopaminérgico quem ativa é a dopamina.
Receptor nicotínico -> nicotina, acetilcolina (endógeno).
Receptor serotonérgico -> agonista é serotonina
Receptor gaba B -> agonista Gaba
Receptor glutamatérgico metabotrópico -> agonista endógeno glutamato.
Receptor noradrenérgico -> agonista noradrelanina e adrenalina. 
Receptor histamninérgico -> agonista histamina.
Todos são receptores acoplados a proteína G. 
Quando a adrenalina ativa o receptor adrenérgico, a adrenalina é considerada o agonista, então ela se liga, tem afinidade química e é eficaz, ou seja, vai gerar ativação da proteína G. Então essa proteína G se desmembra em alfa, beta e gama e uma das subunidades dela ativa uma enzima chamada adenilato ciclase que vai promover o aumento da produção do segundo mensageiro AMPc. O receptor adrenérgico quando ativado gera o aumento do AMPc ativando a enzima adenilato ciclase que converte ATP em AMPc, então ATP não é usado só para função energética, é usado também como recurso de função celular porque o metabólito do ATP (AMPc) ativa a Pka, e essa Pka quando ativa pelo AMPc, ela vem e fosforila o canal de cálcio, ou seja, ela adiciona um grupamento fosfato no canal de cálcio e ele movimenta abrindo o poro. 
Então, para que já ouviu falar do sistema simpático nós temos adrenalina, noradrenalina como receptores que ativam o sistema adrenérgico. São substâncias que geram efeito na nossa periferia como tecidos cardíacos, vasos sanguíneos, bexiga, trato gastroinsteinal, pâncreas, fígado, musculo estriado esquelético ( que é importante para o processo de granulação, de tônus muscular, de posicionamento do corpo e terapêutica também). Então quando tenho aqui um neurônio adrenérgico, eu quero dizer um neurônio que está liberando a noradrelina na fenda sináptica e esta por sua vez ativa o receptor adrenérgico que é do tipo metabotrópico. Esse receptor adrenérgico quando ele é ativado pela noradrenalina ela vai gerar ativação da proteína G, torna-la desmembrada em duas subunidades que é alfa e beta gama, então a prteína G agra foi ativada pelo receptor adrenérgico que foi ativado pela noradrenalina. Então essa proteína G agora vai ativar uma enzima chamada adenilato ciclase que produz AMPc. O AMPc é um ativador de uma quinase, ou seja, uma enzima que fosforila outros alvos, outras proteínas por exemplo o canal de cálcio dependente de voltagem, que pode ser aberto quando é fosforilado por uma proteína quinase. Essa fosforilação do canal de cálcio faz ele abrir, consequentemente os níveis de cálcio no cardiomócito aumentam e aumenta contração, isso aumenta o cromo tropismo. Um recurso para parada cardíaca é injetar agonistas adrenérgicos e noradernérgicos. Então esse mecanismo de ação mediado por um receptor metabotrópico gera tanto uma função mas também pode ser um recurso terapêutico. 
Antagonista do receptor adrenérgico, PROPANOLOL, é um fármaco que se liga ao receptor adrenérgico mas bloqueia a possibilidade de ativação pela adrenalina e nodradrelanina. Se a agora o receptor adrenérgico está bloqueado, o cardiomiócito vai ficar mais relaxado. Uma pessoa que faz uso constante de propranolol, os receptores cardíacos estão bloqueados, então se eu der um exercício aeróbio pra ele, a gente tem que pensar que esse é um indivíduo particular, e ele não vai ter a mesma condição de batimentos cardíacos que uma pessoa que não está tomando propranolol e ele vai cansar mais rápido, porque os receptores adrenérgicos dele está bloqueado. Atenolol também é um fármaco antagonista adrenérgico. Um fármaco antagonista pode ter propriedades terapêuticas. Uma parada cardíaca vai necessitar de fazer essa via funcionar. 
Receptor metabotrópico é um tipo de alvo, canal iônico dependente de voltagem é outro alvo. Enzimas podem ser alvos de fármacos (ECA). 
A ECA é a enzima conversora de angiotensinogênio. A Eca converte angio-I em angio-II, e a angio-II vaz vasoconstrição e aumenta a PA e aumenta a resistência vascular periférica. Então se eu tenho um fármaco que age na ECA, como eu faço a pressão diminuir com um fármaco antagonista (inibidorea da ECA = capitopril, inalapril), inibem a ECA de converter angio-II e impede a vasoconstrição gerada pela angiotensina. Enzimas podem ser alvos terapêuticos de fármacos. 
Adrenalina é bronquiodilatadora também.
A insulina é um agonista endógeno, e também pode ser injetado. Essa insulina age em um alvo para fazer captação da glicose e o alvo da insulina é um receptor enzimático. O receptor da insulina tem um sítio de ligar a insulina, e quando a insulina liga muda a conformação e esse domínio intracelular é um domínio enzimática. Domínio enzimática é um domínio capaz de acelerar reação química, funciona como uma enzima,e fosforila outras proteínas principalmente proteínas que tem resíduo de tirosina significa que esse domínio tem uma atividade quinase. O domínio fosforila a tirosina. Essa cadeia enzimática pode gerar a exposição dos transportadores de glicose que chamado de GLUT4 , no caso do receptor enzimático da insulina que é chamado de receptor da insula. Então esse GLUT 4 quando exposto ele vai fazer com que glicose que está aqui do lado de fora se ligue nos transportadores e passe para dentro da células, então ocorre captação da glicose mediante ao mecanismo de ação da insulina no seu receptor enzimático.
Se a pessoa tem um defeito nesse domínio enzimático, esse domínio não fosforila outras proteínas , consequentemente essas proteínas não conseguem fazer a translocação para os transportadores da membrana e não vai ter a captação adequada da glicose. 
O tipo de alvo no fármaco pode ter a característica que tem um receptor de domínio quinase, um domínio de ligação ao fármaco, domínio transmembrana. Quando um receptor é ativado pelo agonista o domínio enzimático é ativado, ou sej,a ele agora pode fosforilar outras proteínas. Essa cadeia enzimática pode ser translocação dos transportadores de glicose, são vários níveis de ativação enzimática. Essa cadeia enzimática também gera expressão gênica, porque insulina é um hormônio anabólico que desencadeia um mecanismo de ação que promove expressão de genes, aumenta a condição de massa muscular, melhora condição óssea.
Mecanismo de ação é o que acontece com a célula depois que o fármaco se liga ou o agonista endógeno se liga.
Os receptores enzimáticos também compõem uma família de alvos e os recepstores da insulina é um receptor que tem essa estrutura e esse funcionamento que compreende a família dos receptores enzimáticos. Um receptor de interleucina também pertence a família dos receptores enzimáticos. A interleucina é um mediador do sistema imunológico que leva muitas vezes ao processo de ativação do sistema imunológico, a IL-2 é importante para expandir o número de linfócitos, então quando tem vírus no organismo ocorre um processo infeccioso. As interleucinas vão mediar uma resposta pró imunológica, no sentido de expandir os linfócitos. A IL-2 age no receptor de interleucina do tipo enzimático, com função final de expandir linfócitos. Todas as interleucinas tem seu receptor específico. A família dos receptores enzimáticos tem característica de ativar uma cascata de reações, uma cadeia enzimática, que a gente chama de cascata enzimática que vai ser mediada por quinases a começar pelo próprio domínio enzimático que é um domínio do tipo quinase. Domínio fosforila outras proteínas que se aproximam dele quando ele é ativado e é ativado pelo agonista. 
Miastenia grave acontece por uma etiologia de um reconhecimento autoimune do receptor nicotínico. Quem tem a doença, reconhece o receptor nicotínico como antígeno e produz anticorpo contra o receptor nicotínico e a pessoa perde a capacidade de ter tônus e força muscular. Doenças autoimunes poderiam ser tratador por receptores antagonistas de interleucinas que vão impedir essa cascata de fosforilações e consequentemente essa cascata enzimática no caso do receptor de IL-2, gera lá no núcleo multiplicação do DNA e formação de novos linfócitos. 
Existem transportadores de glicose que são expostos na membrana que não são dependentes de insulina.
Insulina também é um hormônio responsável pela formação de massa, expressão genica. 
Receptor nuclear
Está no citoplasma ou dentro do núcleo na célula. Então ai já vem uma característica do fármaco que pode agir em receptor nuclear desse fármaco precisar de uma estrutura mais lipossolúvel para atravessar a membrana plasmática. Fármaco tem que ter uma característica mais apolar para entrar dentro da célula, como é o caso por exemplo dos hormônios corticoides, que são moléculas que são apolares e atravessam a membrana e tem afinidade pelo receptor de glicocorticoide ou corticoide, ou seja, pode se ligar a um receptor nuclear nesse caso especifico eu chamo de receptor de glicocorticoide, ou basicamente receptor de corticoide. 
Hormônios tem Vd maior devido a característica apolar. Dentro dessa família de receptores nucleares estão inclusos os receptores de corticoide, receptores de estrógeno, de progesterona, testosterona, vitaminas lipossolúveis (D), entra dentro da célula e age dentro desses receptores. Agem entrando na célula e ativados pelos agonistas, ( agonistas de receptores de glicocorticoides são os glicocorticoides, agonistas do receptores de estrógeno o estrógeno, agonistas dos recep. de progesterona a progesterona, de testosterona a testosterona), nesse caso do receptor de corticoide, esse receptor quando ativado pelo corticoide expõe esse domínio que estava antes escondido que é um domínio rígido chamado Dedo de Zinco, porque esse domínio consegue se transloucar para dentro do núcleo e se acoplar a fita do DNA quando ativado, para alterar a leitura das cópias de RNAm, basicamente, um receptor nuclear vai alterar a expressão gênica. 
Tudo que fala de expressão gênica acontece dentro do núcleo. Dependendo da célula a fita do DNA fica com uma parte desenovelada com a sequência de uma proteína que aquela célula está acostumada a expressão. Por exemplo o linfócito tem a fita de DNA desenovelada justamente na sequencia das interleucinas. 
Então quando por exemplo o glicocorticoide ativa o receptor de glicocorticoide, esse dedo de zinco que não era exposto acopla na fita do DNA que está aberta ao lado da sequencia de interleucina e ai se a expressão aumentar, a gente chama isso de transativação gênica (aumentar o número de cópias de RNA), se a expressão gênica diminuir, eu chamo de transinibição gênica (diminuir o número de cópias de RNA). 
No caso do glicocorticoide, inibe o número de cópias de RNAm pra produzir IL-2. IL-2 aumenta linfócito, se o corticoide ao ativar um receptor de corticoide, expos o dedo de zinco, acoplou na fita de DNA e impediu a RNA polimerase de produzir as cópias de RNA da IL-2, então tem menos quantidade dessa proteínas, e menos quantidade de IL-2 e o número de linfócitos diminui. Esse mecanismo justifica o uso de corticoides para doenças autoimunes. Esse mecanismo foi gerado por um agonista que ativou o alvo e levou a uma resposta redutora/inibitória de expressão gênica, que terapeuticamente tem efeito imunossupressor. O acoplamento a fita de DNA dificulta a expressão gênica de RNA para IL-2. Esse mecanismo é chamado de transinibição gênica. Quando o receptor se acopla próximo a sequência de IL-2 o que vai acontecer com a IL-2 é que o número de cópias de RNA vai diminuir. 
Pode ocorrer também aumento da expressão gênica dependendo de onde o receptor ativado se acople.
Entender como que um alvo de receptor nuclear funciona e como esse mecanismo se da através do processo de transinibição. Se eu verificasse o número do aumento de cópias a única coisa que ia mudar é que o agonista do receptor leva a um mecanismo de transativação gênica. Um receptor de corticoide pode fazer tanto transativação quanto transinibição e vai depender de perto de qual gene ele estacionou. 
70% dos nossos genes são alterados com ativação de glicocorticoide. Corticoides altera 70% da expressão de nossas proteínas podendo alterar o sistema como um todo, podendo gerar até atrofia muscular, efeitos metabólicos renais...
Esses receptores na imunologia não chamados de fator de transcrição. 
Transportadores ou captadores
Tenho um terminal nervoso contendo a dopamina que é um neurotransmissor. Quando o canal iônico dependente de voltagem de cálcio abre, entra cálcio aqui dentro do terminal. Esse cálcio se liga em proteínas da vesícula e ssa vesícula então se translouca e libera seu conteúdo na fenda sináptica. Essa dopamina então se liga ao receptor dopaminérgico (que é um receptor metabotrópico), e ao se ligar ao receptor dopaminérgico a proteína G é ativada e gera então ativação da adenilato ciclase, etc. 
Esse mecanismogera alteração no humor e nos aspectos comportamentais do individuo, com sensão de ambição, poder, capacidade de realizar coisas, dopamina traz o vigor. Existem um balanço que tira a dopamina da fenda sináptica, que são os captadores, e ai esse estado consequentemente vem um outro estado. Existem drogas que agem nos captadores como o caso das ANFETAMINAS, COCAÍNA, que se liga ao captador e faz ele captar menos, ficando mais dopamina na fenda sináptica. 
As monoaminas ( dopamina, serotonina e noradrenalina) todas tem o mecanismo de terminar o efeito. Cocaina também bloqueia captadores de noradrenalina , simpático é ativa e o homem fica em extrema alerta. Tem antidepressivo que age por esse mecanismo bloqueando o transportador. 
Noradrenalina também bloqueia a dor. Algumas enxaquecas são tratadas com antidepressivo porque a vida noradrenérgica reconhece menos o estímulo nocivo que chega.