Reações de Hipersensibilidade e suas Classificações

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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
	As reações de hipersensibilidade são mediadas por resposta imune. Então é sempre quando tem um aumento da resposta imunológica e isto vai aumentar um dano celular, dado tecidual ou alguma doença. 
	Então na maioria das vezes vai ter como resposta uma doença autoimune. Porque é sempre quando se tem resposta imune exacerbada e aquilo vai causar uma lesão. 
Tem doença como a tuberculose e a hanseníase que chaga um momento que não é mais o antígeno que está causando a doença, a patologia. É a resposta imunológica do individuo que está causando o processo inflamatório que não cessa e por isto que se torna uma doença até crônica, pois entra com o medicamento para esta doença crônica como antiínflamatorio e corticoide quando necessário. 
 Pode ser mediada por um antígeno, tem doença autoimune que acontece depois que se tem uma infecção viral. Tem uma infecção viral, consegue controlar a doença e depois de algum tempo parece uma doença autoimune e nem é imagina que a doença apareceu por que tem um fator ambiental (micro-organismo, doença viral) que causou outra doença. 
É claro que para se ter isso precisa se ter uma pré disposição genética, não é todo mundo que é infectado que vai desenvolver uma doença autoimune. 
Autoimunidade é sempre quando tem resposta imune contra algum antígeno, pode ser mediada por anticorpo ou pode ser mediada pela produção de citosinas dos linfócitos TCd4 ou pela própria ação do linfócito TCD8 destruindo célula de tecido normal.
A reação contra antígenos ambiental está se falando de processo alérgico. HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO 1 É ALERGIA E É SEMPRE MEDIADA PELO ANTICORPO DA CLASSE IGE, NÃO SERÁ OUTRO ANTICORPO. 
 
 
Mediada por IgE e mediada pelas células chamadas de Mastócito e basófilo que são células conhecidas como granulócitos e que vão estar sofrendo degranulação e liberando o conteúdo dos seus grânulos que é rico em mediadores lipídicos. 
Este tipo de hipersensibilidade que é um processo alérgico ele vai ter um momento que é imediato que é na primeira hora da reação chamada de hipersensibilidade mediata. 
Será mediada por mediador lipídico liberando esses grânulos e depois de duas horas a reação não é mais mediada por mediador lipídico. Será agora por citosinas liberadas por estas células que será chamado agora de hipersensibilidade tardia.
A pessoa que passa por uma sensibilidade do tipo 1 é uma pessoa alérgica ou uma pessoa que tem atopia ao alérgico.
A hipersensibilidade do tipo 2 é conhecida como citotoxidade celular dependente de anticorpo. A classe de anticorpo será IgG e IgM. Então é quando estes anticorpos vão reconhecer célula própria nossa ou quando vão se ligar a receptor que não é deles. Ele tem alguma afinidade para receptor celular se liga ali e ele vai ter alguma função biológica que iremos ver a seguir. 
A hipersensibilidade do tipo 3 é mediada pó imunocomplexo que é toda vez que se tem ligação de anticorpo com antígeno. Como exemplo, tem uma bactéria e o anticorpo se liga aos epítopos dela, quando o anticorpo começa a opicionalizar a bactéria será chamado de imunocomplexo.
Imunocomplexo então é toda vez que o antígeno reconhece alguma proteína, antígeno, enfim. Imunocomplexo não tem problema de ser formado, é o tempo todo formado no organismo. Diariamente está se formando imunocomplexo e é eliminado da circulação, porque quando um anticorpo reconhece um antígeno à ideia é eliminar. 
CAEM NA PROVA Os SLIDES COM OS ANTICORPOS E SUAS FUNÇÕES. 
Então o anticorpo ele liga e tenta neutralizar, ele não mata, ele neutralizou e o macrófago vai e fagocita a bactéria. 
Sempre quando tem um imunocomplexo precisa ser eliminado. O macrófago vem e faz a fagocitose. O problema é quando tem imunocomplexo na circulação e isto é depositado em algum tecido e causará lesão tecidual.
 
 
A hipersensibilidade do tipo 4 está relacionada com linfócitos TCd4 e TCd8. Então é a ativação dessas células atacando individuo próprio. 
Toda vez que se tem a entrada de um antígeno, o agente infeccioso, a resposta imune precisa acontecer, ativar a resposta imune humoral depois que consegue diminuir a carga do bacilo ou do vírus a resposta imune precisa cair.
Tem que cair e uma citosina que está envolvida com esta volta do sistema imunológico, homeostasia, é a citosina TGF beta.
TGF Beta é uma citosina muito conhecida em ter o papel imunossupressor. O TGF Beta muda o fenótipo de um linfócito TCd4. Tem uma célula TCd4 ativada produzindo citosina para ativar por imunidade humoral e imunidade celular. Quando a resposta imune está aumentada o próprio linfócito TCd4 pode começar a liberar TGF Beta. 
O TGF Beta começa a bloquear citosinas inflamatórias e se tiver linfócito TCd4 envolta dele, ele começa a mudar o fenótipo das células TCD4. Todas as células TCD4 passam a ser imunossupressoras. Pois elas começam a expressar uma molécula chamada de CTLA4. 
A molécula TCLA4 ela é o marcador fenotípico de uma célula imunossupressora. 
Então toda vez que tem aumento do linfócito TCD4, ativação do linfócito TCD4 e TCd8 precisa ocorrer a liberação do TGF Beta que ocorre naturalmente e é uma citosina imunossupressora.
Artigos mostrando que falha na produção de TGF Beta aumenta as chances de desenvolver uma doença autoimune porque ela não produz TGF Beta. 
Citosinas quando estão num ambiente elas tem um efeito, mas, por exemplo, se for produzida com a IL10 terá outro efeito. Um efeito sinérgigico, ai ela direciona a resposta imune para uma função, uma produção ativada de anticorpos, uma resposta imune humoral. 
VAI CAIR NA PROVA AS FUNÇÕES DO: 
TGF BETA
INTERFEROM GAMA 
INTERFEROM ALFA E BETA (TODOS OS DOIS SÃO ANTIVIRAIS).
 
 
 
 
Na imagem acima podemos ver o alergênio que pode ser qualquer substancia, como um camarão, medicamentos, pólen... Geralmente são substancias de baixo peso molecular e com alta solubilidade para desencadear um processo alérgico. 
	É importante saber que a hipersensibilidade do tipo 1 vai ter a fase de sensibilização, fase de ativação e fase efetora. 
Sensibilização é o primeiro contato com o alérgeno por que muitas das vezes come camarão e não acontecer nada e na segunda vez que sente ou comer o alimento a vida inteira não desenvolver nada e em algum momento da vida desenvolver processo alérgico. 
Então o primeiro contato que tem com o alérgeno ativou o linfócito B, o linfócito B reconheceu, processou e apresentou para o linfócito TCd4. 
Na imagem vemos uma célula TH2 que quer dizer que é uma célula que libera citosina TH2. São citosinas que vão ativar o linfócito B. 
Vemos então na imagem que o alérgeno foi apresentado para o linfócito B que ira produzir citosina TH2. O linfócito B quando recebe uma citosina TH2 vai se transformar num plasmócito que produz IgE. Pois hipersensibilidade do tipo 1 é mediada por IgE. 
A IgE vai cair no receptor do mastócito, porque mastócito e basófilo são células que vão ter vários receptores para FC da IgE. 
Agora podemos dizer que tem um mastócito sensibilizado para o alérgeno, quando se entra em contato pela segunda vez com este mesmo alergeno, se este anticorpo foi produzido especificamente para ele quando ele entrar em contato novamente o anticorpo IgE vai reconhecer o seu epítopo antigênico.
Quando o alérgeno se liga na Ige que está ligada no receptor de mastocito, este receptor faz uma transdução de sinal para o mastócito, aí ele se torna uma célula ativada.
A função do mastócito já que ela é uma célula cheia de granulo quando ela está ativada é sofrer a degranulação e liberar o conteúdo desses grânulos. 
Então o mastócito libera mediadores lipídicos e libera citosina (toda célula produz citosina quando está ativada). 
Todo o sintoma é mediado por citosina, então toda reação alérgica que sentimos quem faz isto é mediador lipídico principalmente histamina e muitas citosinas (principalmente citosina pró-inflamatória).
Hipersensibilidadedo tipo 1 tem que ter o contato com o alérgeno, este será o primeiro evento que acontece. Ativação de células do perfil TH2, linfócito B apresenta para o linfócito T ele responde com citosina TH2. Estas citosinas vão ativar produção de IgE que vai fazer a ligação do IgE com receptor para FC do mastocito.
Quando se tem a exposição repetida a este alérgeno se tem a ativação destas células e a degranulação e todo efeito alérgico.
Então para desenvolver uma hipersensibilidade do tipo 1 tem que ter um segundo contato com o alérgeno. Não será no primeiro contato, pois o primeiro contato é um contato de sensibilização. 
ENTÃO SENSIBILIZAÇÃO É O PRIMEIRO CONTATO ATÉ A PRODUÇÃO DE ANTICORPO QUANDO SE LIGA AO MASTÓCITO. ATIVAÇÃO É O SEGUNDO CONTATO QUANDO O ALÉRGENO ENTRA E SE LINA NA IGE NA SUPERFÍCIE DO MASTÓCITO E EFETORA É QUANDO OCORRE A DEGRANULAÇÃO E LIBERAÇÃO DE MEDIADORES LIPÍDICOS E CITOSINAS.
 
Quando definimos a palavra antígeno definimos que é qualquer substancia desde que seja reconhecida por anticorpos e linfócito B.
Anafilaxia é hipersensibilidade do tipo 1, é a mesma coisa, mas é mais usado este terno quando é mais um perfil sistêmico. 
Podemos ver abaixo alguns efeitos fisiológicos. NÃO SERÁ COBRADO ISTO NA PROVA.
 
Mediador lipídico vai causar vasodilatação, brônquio constrição algumas vezes e hipermotilidade intestinal (diarreia), peristaltismo reverso (quando se come um alimento e começa a ter um processo alérgico e começa a vomitar).
Citosina é hipersensibilidade tardia. CITOSINA ESTÁ SEMPRE MEDIANDO INFLAMAÇÃO E LESÃO TECIDUAL, ISTO É SEMPRE. (VAI CAIR NA PROVA) É por isso que qualquer infecção que temos e produzimos citosina é preciso controlar a citosina. Quem controla naturalmente, fisiológico é TGF Beta. Se não for TGF Beta será o anti-inflamatório.
Quando tomamos um anti-inflamatório ele está reduzindo a produção de citosina. Citosina é altamente inflamatória quando é produzida. Por causar uma inflamação ela causa uma lesão tecidual. 
Devemos imaginar que citosina está ativando célula NK, linfócito TCd8, então célula NK e TCd8 chegam no tecido e começam a produzir gransina e perfurina e induzir morte celular por apoptose de uma célula viável, célula normal.
Não é sempre que a célula eusinófilo participa, vai depender do processo alérgico para ela estar envolvida. O eusinófilo é importante para infecção por helminto.
Helminto é um verme grande, o macrófago não consegue fagocitar o helminto. Assim que entra o helminto o eusinófilo é ativado indo até o helminto e liberando substancia toxica para o helminto para degrada-lo. É a única célula que libera substancia para degradar. Ele consegue matar o helminto o destruindo e o fagócito neutrófilo vai e faz a fagocitose. 
Assim que o eusinófilo vai até o helminto, ele vai e libera citosina para chamar macrófago e neutrófilo para avisar que tem um antígeno e para eles irem lá e fazerem a fagocitose. Então o eusinófilo encosta no helminto e libera uma substancia toxica para ele para degradar ló, macrófago e neutrófilo vão para terminar de destruir a célula fazendo a fagocitose. (EUSINÓFILO NÃO VAI SER COBRADO NA PROVA)
Tem um teste que os médicos colocam um adesivo com cada alérgico e outro que é injeção intradérmica com vários antígenos nas costas ou no braço. Se a pessoa tem mastócitos sensibilizado vão acontecer minutos depois o mastócito que já teve contato com o alérgico vai liberar mediador lipídico, liberando citosina.
Então no primeiro momento se tem vasodilatação, aumento da permeabilidade do vaso, extravasamento das células e processo inflamatório evidenciado por uma pápula. Se aparece a pápula quer dizer que a pessoa é alérgica aquele antígeno.
O halo eritematoso que fica na pele já é causado por citosina, porque isto é uma reação de hipersensibilidade tardia. 
 
Podemos ver acima no gráfico uma resposta imune imediata que é muito intensa e a hipersensibilidade tardia é mais lenta acontecendo depois de uma hora de contato com o alérgeno. Será mais branda e mais duradoura. 
Terá a participação de eusinófilo porque quem está mediando é citosina que atrai eusinófilo para a região onde tem o alérgeno.
Quem tem retine alérgica quando muda a temperatura a pessoa sente muito porque o mastócito é sensível a mudança de temperatura mudando a resposta do mastócito (É APENAS CURIOSIDADE).
Quando temos o envolvimento de vias aéreas superiores se fala de renite alérgica (irritação na mucosa nasal que gera coceira), nas vias aéreas inferiores será a asma e a pessoa quando está com a rinite atacada ela entra com anti-inflamatório e corticoide.
A hipersensibilidade do tipo 2 que é mediada por auto anticorpos é sempre quando um anticorpo foi direcionado há um antígeno estranho mas ele faz reação cruzada com uma proteína da membrana plasmática da própria célula do corpo ou contra um receptor celular.
 
Podemos ver acima alguns mecanismos, o anticorpo reconhecendo a célula, mas opicionalisando uma célula do corpo. Toda vez que opicionisa aumenta a fagocitose. Como a hipersensibilidade 2 é mediada por IgG e IgM, elas ativam a C1 da via clássica do complemento. 
Então na hipersensibilidade do tipo 2 tem anticorpo reconhecendo um célula própria do corpo, não aparece na imagem mas pode estar opicionalisando ela toda e isto facilita a fagocitose e facilita também a ativação do complemento. 
Só em ativar o complemento já vai ativar a fagocitose porque o complemento tem a saída de fragmentos pequenos que ativa inflamação, assim chega neutrófilo, macrófago que vão chegar e fagocitas a célula. Ou o próprio complemento no final vai fazer o MAC (Complexo de Ataque a Membrana).
De qualquer forma anticorpo reconhece célula própria vai causar lise celular, seja por fagocitose ou pela ação do complemento. 
Isto pode acontecer na febre reumática que é uma doença que acontece quando a pessoa tem uma infecção por streptococcus pyogenes. A pessoa tem uma infecção de garganta por streptococcus pyogenes, ai ela produz anticorpo contra este antígeno ficando curada da garganta, mas meses depois poderá desenvolver febre reumática. 
O que acontece é que este anticorpo faz ligação cruzada com uma proteína da válvula cardíaca e então este anticorpo vai La que foi direcionado para um aantígeno, faz ligação cruzada e começa a grudar na válvula cardíaca. Acontece com isto a ativação de complemento e processo infamatório.
Anemia hemolítica será a mesma coisa só que o corpo agora está atacando hemácia. E geralmente neste caso tem que entrar com a transfusão de sangue por que a medula não da conta, não conseguindo produzir hemácia o suficiente para repor a hemácia que está morrendo. 
No hipertireoidismo se tem uma célula da tireoide, o anticorpo se liga no receptor para a produção de hormônio. 
Temos outro exemplo que o anticorpo estimula o receptor para produção hormonal. Já na miastemia grave acontece ao contrario, será quando se tem o bloqueio da acetilcolina no músculo. Nesta imagem abaixo era para a acetilcolina se ligar no receptor e quem se liga é o anticorpo bloqueando a ação.
 
 
No primeiro o anticorpo se liga estimulando o receptor e no segundo o anticorpo se liga bloqueando o receptor. 
Todas as duas seja anticorpo reconhecendo alguma proteína celular ou algum receptor celular é hipersensibilidade do tipo 2. Será anticorpo de classe IgG e IgM .
Hipersensibilidade do tipo 3 é mediada por formação de imunocomplexo. Depósito de imunocomplexo no tecido. Então o problema não é a formação de imunocomplexo porque formamos o tempo todo. O problema é quando ele é formado excessivamente. 
Toda vez que tem a formação de imunocomplexo tem ativação inflamatória. Sempre aparece um neutrófilo porque o neutrófilo num processo inflamatório é a primeira célula que chega.
Primeiro é o neutrófilo, depois basófilo, dendrídica e depois serão as outras.
Imunocomplexo ativa sistema complemento. Então formação de imunocomplexo em excesso, ele é depositado no tecido e ai já era. Ativação de processo inflamatórioe sistema complemento que vão acabar lesionando o tecido. 
Lúpus eritematoso sistêmico é deposito de imuno complexo em algum órgão, acontece muito nos rins. As mulheres em 1985-1990 elas não morriam de lúpus, morriam de probelma respiratório e problema cardíaco, infarto. Porque elas usavam corticoide. 
Corticoide é maravilhoso, melhorando na hora, só que corticoide não pode ser usado eternamente. É usado eternamente para pessoas que tem doença autoimune e não consegue viver com a doença e precisa ser prescrito pelo médico, pois corticoide tem muitos efeitos colaterais.
Corticoide é igual a citosina sendo usada como fármaco. Citosina já é utilizada numa concentração muito baixa pelos efeitos colaterais. Corticoide para criança é perigoso, pois inibe o hormônio de crescimento dentre os fatores.
Hipersensibilidade do tipo 4 é toda vez que se tem linfócito TCd4 e TCd8 atacando tecido. Linfócito TCd4 quando vai atacar tecido, ele reconhece a célula do tecido próprio e vai liberar citosina e causar uma inflamação no tecido, já o TCd8 reconhece o tecido e provoca morte celular.
 
Podemos ver na imagem o linfócito TCd4 sendo ativado, produção de citosina inflamatória, se tem aumento de citosina e processo inflamatório no tecido saudável, vai ter lesão tecidual. Sempre citosina num tecido saudável vai causar lesão tecidual porque ela ativa inflamação.
Já na imagem ao lado é morte celular direta mediada pelo linfócito TCd8. O CTL quer dizer que é linfócito TCd8 citotóxico.
O linfócito Tcd8 está reconhecendo tecido próprio ela libera gransina e perfurina, não muda. Esclerose múltipla é um exemplo de hipersensibilidade do tipo 4 em que o linfócito TCd4 reconhece bainha de mielina. Ele reconhece a bainha de mielina e ele produz citosina. 
A citosina do linfócito TCd4 é altamente inflamatória, atrai com isto macrófago e o macrófago começa a fagocitar bainha de mielina. Isto é a esclerose múltipla. 
A função não vai mudar. Se colocar um estudo de caso na prova de hipersensibilidade do tipo 4 e perguntar o que o linfócito TCd4 estará fazendo é produzir citosina. se colocar um estudo de caso mediado pelo linfócito TCd8 e perguntar o que está acontecendo, o linfócito TCd8 está reconhecendo tecido e destruindo por gransina e perfurina para causar apoptose. 
PERGUNTANDO NA PROVA QUE ESTÁ COM HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO 1 QUE É ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO B, QUE PRODUZ ANTICORPO E NA TIPO 1 SERÁ A CLASSE DE ANTICORPO IGE. ENTÃO A FUNÇÃO DA CÉLULA NÃO VAI MUDAR. 
TENDO MACRÓFAGO PARTICIPANDO DE UMA DOENÇA AUTOIMUNE, ELE VAI ESTÁ FAZENDO FAGOCITOSE. O NEUTRÓFILO ELE É IMPORTANTE PARA FAZER FAGOCITOSE E NA INFECÇÃO POR FUNGO O NEUTRÓFILO IRÁ PRODUZIR UMA SUBSTANCIA TOXICA PARA FUNGO. SERÁ IGUAL AO EUSINÓFILO PARA O HELMINTO. 
EXERCÍCIOS:
1 DESCREVA O MECANISMO IMUNE PARA ELIMINAR:
VÍRUS
É apresentado por MHC1 para a célula linfócito TCd8. Então o melhor tipo de resposta mecanismo é linfócito TCd8 por que ele é processado pelo para ser apresentado por MHC1 para o linfócito TCd8 que vai destruir a célula infectada. NK também tem uma ação pois também reconhece célula infectada. As citosinas que participam serão interferon Alfa e Beta. As células infectadas vão produzir interferon Alfa e Beta que vão causar um estado antiviral nas células visinhas. É ENTÃO SUPERIMPORTANTE QUANDO A PESSOA ESTÁ COM UMA INFECÇÃO VIRAL PRODUZIIR INTERFERON ALFA E BETA, TER A ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO TCD8. 
DOENÇA AUTOIMUNE
Não está se falando de medicamento, porque pode se tomar um corticoide ou um imunossupressor. O mecanismo que usamos fisiológico, natural para imunossuprimir é o linfócito TCd4 produzindo citosina TGF beta que é imunossupressora. ELA MUDA O FENÓTIPO DE UMA CÉLULA TCD4 QUE PASSA A EXPRESSAR NA MEMBRANA PLASMÁTICA A MOLÉCULA CTLA4. Então quando o linfócito TCd4 muda o fenótipo dele quer dizer que toda as células que estão com TCLA4 vão produzir TGF Beta. Então vão aumentar a imunossupressão. 
2 É CORRETO AFIRMAR QUE A HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO 3 É INDUZIDA POR OPICIONIZAÇÃO DE PATÓGENO?
SIM. PORQUE É A FORMAÇÃO DE IMUNOCOMPLEXO ENTÃO O ANTICORPO PODE ACABAR OPICIONALISANDO COMO UM IMUNOCOMPLEXO, NÃO NECESSARIAMNETE DOIS ANTICORPOS. 
3 DIFERENCIA A HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO 1 E DO TIPO 2:
A DO TIPO 1 É MEDIADA PELO ANTICORPO IGE QUE SE LIGA NO RECEPTOR DE MASTÓCITO QUE ATIVA DEGRANULAÇÃO. Basta colocar isto, pois são os eventos principais. A HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO 2 É MEDIADA POR ANTICORPOS DA CLASSE IgG E IgM QUE VÃO INTERAGIR COM CÉLULA PRÓPRIA OU COM RECEPTOR CELULAR. 
4 QUE SUBSTANCIA ESTÁ ENVOLVIDA NA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA E NA HIPERSENSIBILIDADE TARDIA?
NA IMEDIATA SERÃO MEDIADORES DE LIPÍDIOS E NA TARDIA CITOSINAS.
5 QUAIS SÃO AS TRÊS FASES DA HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO 1. EXPLIQUE:
SENSIBILIZAÇÃO É O PRIMEIRO CONTATO COM O ALÉRGENO ATÉ A PRODUÇÃO DE IGE SE LIGANDO NO MASTÓCITO. 
ATIVAÇÃO VAI SER O SEGUNDO CONTATO COM O ALÉRGENO E LIGAÇÃO DELE NA IGE QUE ESTÁ NA SUPERFÍCIE DO MASTÓCITO. 
FUSÃO EFETORA É A DEGRANULAÇÃO DESSA CÉLULA E A LIBERAÇÃO DE MEDIADORES LIPÍDICOS E CITOSINAS.
Função efetora é sempre o que a célula vai produzir. Se perguntar com a função efetora do plasmócito a resposta é produzir anticorpo, a função efetora do linfócito TCd4 é produzir citosina. 
6 QUE MOLÉCULAS OU CÉLULAS PARTICIPAM DA HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO 4?
LINFÓCITO TCD4 E LINFÓCITO TCD8. Um exemplo de uma doença será esclerose múltipla que é o linfócito TCd4 reconhecendo a bainha de mielina.