Bioisosterismo como Estratégia de Modificação Molecular

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Bioisosterismo como Estratégia de Modificação Molecular 
Sabe-se que um metil pode influenciar, na lipossolubilidade, na conformação, pode interferi na forma que a 
molécula interage no sitio ativo, interfere também na metabolização. A presença do grupo metil protege esse 
éster da metabolização por esterases. Aqui é um caso que tem aumento de atividade devido a proteção 
metabólica, isso não ocorre sempre podemos usar um grupo metil, pra um proposito contrário por ex no 
desenvolvimento de inibidores de Cox chegou ao piroxican que é um inibidor eficiente, entretanto o 
metabolismo do piroxican, há uma quebra de anel, e o produto formado é hepatotóxico, a estratégia que foi 
feita for colocar um grupo metil vizinho o a esse anel, portanto essa posição é suscetível. Isso direcionou que 
um metabolito diferente seja formado, ai eu tenho uma estratégia não de aumentar a meia vida mas sim de 
controlar o metabolismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Isosterismo: resumindo “...substituição de um átomo ou grupo de átomo por outros similares eletrônica e 
estericamente...” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bioisóstero Clássico: são 
agrupados como 
monovalente, bivalente, é 
fácil perceber que eles são 
parecidos entre si, vão dar 
origem aos análogos 
estruturais, vão poder 
interagir melhor ou pior com 
meu alvo macromolecular, 
para racionalizar o porquê 
está melhorando ou piorando 
a atividade, porque eu tenho 
um conceito racional por trás 
das modificações. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bioisóstero não clássico, não 
são fáceis reconhecer que eles 
são bioisósteros entre si, os 
grupos são quimicamente são 
diferentes, mas acabam tendo o 
efeito biológico semelhante no 
sistema biológico. 
 
 
 
 
 
Exemplificando os bioisosteros de Carboxila, como por ex o ácido fosfórico, o anel tetrazólico ou uma 
sulfonamida, temos duas propriedades desse derivado log P e pka. 
 Veja que no ácido fosfórico independente do substituindo temos pka muito mais baixo do que a 
sulfonamida, o acido carboxílico e anel tetrazólico tem basicamente o mesmo pka, isso quer dizer que no 
que se refere a propriedade ácida, eles têm uma acidez parecida. 
 
 
Por exemplo, se eu preciso de um grupo 
que está ionizado para interagir, eu 
posso simplesmente trocar isso está 
relacionado com a fase 
farmacodinâmica, mas eu posso pensar 
também na fase farmacocinética vou 
olhar pra o log P, e ver o que mais se 
aproxima do tetrazol, com isso de vê 
que o ácido carboxílico, tanto no pka 
quanto no log P é o mas parecido entre 
si, isso se dá por serem bioisósteros. 
 
 
 
 
 
 
Os ésteres são facilmente 
clivados pelas esterases do 
nosso corpo, então 
substituindo por outro grupo 
que não seja susceptível à 
hidrolise e tenha o mesmo 
comportamento. Com isso vai 
garantir uma meia vida muito 
maior. 
 
No exemplo em questão, 
incialmente se encontrou um 
inibidor para transcriptase 
reversa, que era muito bom, 
mas que tinha uma meia vida 
no plasma muito curta. Qual 
seria o problema disso? O 
paciente teria que tomar o 
comprimido a cada 20-30 min. 
Os primeiros inibidores de protease que chegaram ao mercado lá na década de 80, eles tinham basicamente 
essa característica, o paciente tinha que tomar medicamento a cada 30-45min. O que acontecia? Esquecia. 
Adesão péssima do paciente. O que acontece? Ele não toma, expõe o vírus a doses super letais, aí acontece 
seleção de cepas resistentes. Então é muito importante, desde o desenvolvimento de fármacos para 
combater a AIDS a meia vida era importante para garantir uma boa adesão do paciente. 
 
É interessante saber quais desses anéis são bioisostéricos entre si, para poder racionalizar, o aumento ou 
redução de atividade. É interessante ter algum guia antes de sintetizar a molécula. Um guia para isso é o 
ponto de ebulição, anéis que tem pontos de ebulição parecidos, é que tem propriedades químicas parecidas, 
se tem propriedades químicas parecidas, provavelmente tem propriedades biológicas semelhantes, mesmo 
o número de elétrons na camada de valência não seja o mesmo, eles tem propriedades semelhantes. 
 
 
120 e 121, 123 e 124 por exemplo são 
grupos isostéricos entre si, 115 e 118, 
115 e 116, esses dois anéis são 
isósteros entre si. 200, 204, 208 talvez 
toda essa série seja isostérica entre si. 
Então é importante saber o ponto de 
ebulição, pois pode nos ajudar, a 
descobrir ou priorizar, a síntese de 
análogos de anéis que são isósteros 
entre si. 
 
 
 
 
Desde Erlenmeyer foi proposto que o anel benzênico, é um isótopo do tiofeno, agora quando eu parto dessa 
substancia, e vou substituir esse anel pelo tiofeno, esse anel tiofeno pode estar em qualquer orientação. 
Nem todos os régio isômeros tem as mesmas propriedades químicas, e, portanto não irão ter as mesmas 
propriedades biológicas. 
 
A partir da nicotina, foram 
descobertos, 2 anéis oxazol e tiazol, 
e que possuem atividade 
bioisostérica, ou seja eles são 
agonistas colinérgicos assim como, a 
nicotina, entre esses dois o melhor 
era oxazol, a partir do oxazol foi 
feito, outra expansão utilizando o 
conceito de isosterismo, que foram 
sintetizadas moléculas todas elas 
bioisostericas, cujo IC50 variava de 
2 até 1000nM, isso é muito útil 
quando a gente pensa no estudo da 
REA, porque isso permite entender, 
que fatores estão piorando, ou 
melhorando a atividade. 
 
Bioisosteros não clássicos funcionais possuem como exemplo típico a carboxila e o tetrazol, porque ph e 
logD, têm a mesma função no nosso organismo, a carboxila conjuga direto e o tetrazol não, a meia vida do 
fármaco que tem tetrazol tende a ser maior do que a carboxila, a gente percebe que eles são bioisósteros 
não clássicos de função. 
Ele cita lá uma das estratégias de bioisosterismo, como anelação, tirar um anel da estrutura.. Pq é um 
bioisostero? 
 
Retroisosterismo- inverter 
uma função qualquer. 
Parecida não é igual, ou seja, 
por isso que a atividade 
biológica vai mudar, pode 
mudar pra cima ou pra baixo, e 
precisa dessa informação pra 
conseguir estudar a REA. Um 
dos lugares que o 
bioisosterismo é mais útil é no 
desenvolvimento de fármacos, 
que inicialmente tem ligações 
peptídicas. A ligação peptídica 
é suscetível a hidrolise então 
existe um número muito 
grande bioisósteros de ligações 
peptídicas, e esses bioisosteros 
são particularmente úteis no desenvolvimento de inibidores de protease de HIV. Todos eles têm em comum 
o grupo hidroxietileno, eles se parecem com ligações peptídicas, mas ele não é clivado pela HIV protease. 
 
A betasecretase (BACE) é uma 
enzima no desenvolvimento de 
fármacos contra doença de 
Alzheimer. A betasecretase ela cliva a 
ligação peptídica, então todos os 
inibidores de BACE que estão em fase 
clínica de estudo. 
Conhecer bioisosteros de ligação 
peptídica é muito útil para o 
desenvolvimento de fármacos. 
Agora, eu identifiquei um grupo que é 
bioisóstero de outro, se eu pensar 
nessa hidroxila ácida, ela tem um pka 
em torno de 9-10, esse outro grupo 
também tem pka de 9-10, então ele 
foi pensado como bioisostero, o 
composto 20 tem a mesma ação do q 
o composto 19 tbm se liga ao receptor adrenérgico, com afinidade pouco diferente. 
Baseado nessa experiência previa, pensou em substituir a hidroxila da morfina, por um grupo bioisosterico. 
Vocês acham que isso funciona? Não, porque não tem espaço no sitio para isso ser acondicionado, então 
nem sempre uma vez bioisóstero será sempre bioisóstero, porque as interações que os fármacos fazem com 
seus respectivos receptores diferem, então aqui o que era importante era acidez, ambos tem a mesma 
acidez, mas aqui o que é importante não é acidez e sim a complementaridade estérica,
aqui não há espaço, 
isso gera problema, como que eu identifico que dois grupos, são bioisosteros ou não ? 
 
Bioisosteros estruturais: forma e volume semelhante entre si 
Bioisosteros funcionais: podem interagir na mesma forma que o meu alvo macromolecular. 
Ou então, pode pensar em bioisostero farmacocinético eles vão ter log P pra cima, bioisostero que levam ao 
maior número metabólico, tudo isso é uma forma de pensar e planejar o seu derivado. 
 
 
Exemplo: essas duas moléculas, elas 
são bioisosterica? Que 
proprierdades delas são conhecidas 
e quais são diferentes? O eu das 
duas são parecidos? Elas fazem o 
mesmo tipo de interação? Elas tem 
basicamente o mesmo volume e 
formato, não tem o mesmo pka. 
Propriedades ácidas são diferentes, 
então onde elas diferem começa me 
dando uma ideia o que é importante 
para a atividade biológica. Se tiver 
hidroxila significa atividade e que 
ter NH2 é inativo, o que a ligação de 
hidrogênio está diferenciando é a 
acidez/basicidade, é preciso 
arranjar um jeito de comparar as 
moléculas, pra ter um guia em que elas sejam parecidas ou diferentes. 
Um bioisóstero não clássico muito utilizado é F e H, primeiro porque eles são bioisóstero não clássicos. 
Qual a vantagem de trocar um H pelo F? Proteção metabólica, colocar um halogênio no anel protege, porém 
colocar um Cl na posição para estou variando na posição para. 
 
 
Quimicamente e 
biologicamente similares 
bioisosterismo são os 
clássicos, também temos 
casos Quimicamente 
semelhantes porém 
biologicamente diferentes 
onde conseguimos explicar 
isso por questão dos 
farmacóforos, pois as vezes 
as moléculas são parecidas 
entre si mas a forma com 
que ela interage é diferente. 
Por ex, comparando 
clomopraxzina, imipramina 
e prometazina, 
quimicamente são 
parecidas podendo pensar 
que são isosteros, trocou o 
enxofre por dois CH, aqui 
mantive coloquei um cloro, 
senmdo assim isso quer 
dizer que consequentemente bioiosterismo não é consequentemente estrutura química em priora ele se 
baseia nisso. Muitos bioisostero clássico fogem dessa época e tenho compostos aparentemente diferentes, 
mas tem atividade biológica similar. 
Esse “diferentes” (em aspas), porque tem coisas que não conseguimos olhando a estrutura química e 
perceber o porque essas moléculas são similares. Falando de indometacina, nimesulida e diclofenaco, vocês 
conseguem me dizer porque são moléculas diferentes quimicamente e tem a mesma atividade biológica? 
Não, porque o conceito de similaridade envolve a molécula como um todo e atividade biológica é baseada 
em fatos. Moleculas em 2D são muito diferentes podem estar em conformações, onde grupos que tem a 
mesma função química ocupam a mesma região no espaço, então são diferentes de 2D mas parecidas com 
3D por isso essa diferença. 
 
Como que a indústria farmacêutica 
busca a estratégia de bioisosterismo? 
Tipicamente em projetos que 
chamamos de incremental. No 
passado diziam fármacos me-too, é 
aquele que tem o mesmo mecanismo 
de ação de um fármaco inovador e foi 
desenvolvido via de regra a partir 
dele ou com base nos conceitos 
usados no desenvolvimento do 
fármaco inovador, exemplo clássico 
disso é a cimetidina. Antagonista de 
receptores H2, quando começaram a 
desenvolver nem se sabia que tinha 
dois receptores adrenérgicos, logo ao 
seu desenvolvimento eles provaram 
que tinha 2 receptores, demorou 
cerca de 15 anos pra chegarem na cimetidina. Depois de comercializar a cimetina cerca de 5 anos depois, 
lançaram a ranitidina, que é 10 vezes mais potente que a cimetidina e o que aconteceu, caiu a venda da 
cimetidina. Todos os outros fármacos foram criados com o conceito de bioisosterismo. É muito interessante 
o efeito que o grupo metil teve no desenvolvimento da cimetidina. 
Qual é o efeito dele na ação da cimetidina? 
Vamos imaginar que identifiquei esse 
composto de origem natural como o 
meu composto líder, vários e nesse 
exemplo vou melhorar a potência dele 
e vamos usar apenas o conceito de 
bioisosterismo. E conseguir gerar uma 
serie de compostos. Preciso de algumas 
diretrizes para que tipo de composto 
eu vá sintetizar e o tipo de informação 
que aquele composto vai me dar, um 
retorno para ter relação com a 
atividade. 
Então temos algumas diretrizes para se 
pensar no desenvolvimento de 
fármacos. 
1- Primeira coisa é pensar em análise 
mais simples, fontes estratégicas de 
simplificação molecular, precisa se 
preocupar com a informação sintética, quanto o tipo de informação químico medicinal o mais simples trás 
(lembrando que o objetivo é a identificação do farmacóforo). 
 
Explorar substituintes nos anéis, isso é quimicamente fácil e tenho 
uma série de substituições bioisostéricas que podem ser feitas, 
dando uma relação geral sobre estrutura atividade. E por fim 
planejar derivados que tenham diversidade química, já discutimos 
a importância da diversidade química. Então para sintetizar 150 
compostos que são muito parecidos entre si, preciso sintetizar 
compostos que são diferentes entre si, uma forma simples de 
caminhar pelo espaço químico e amostrar de forma correta, é 
sintetizar compostos que tenham uma diferença de lipofilicidade 
grande. 
 
 
Vou sintetizar compostos que tenham 
volumes variados e nos substituintes do 
anel vou ter desde grupo ativadores e 
desativadores desse anel pra ter um 
efeito deletério nesse anel. 
Como vou avaliar a lipofilicidade, como 
vou mensurar, se essa lipofilicidade é 
variável é muito simples, aprendemos a 
calcular o 
log P, é uma propriedade da molécula, 
mas vimos que podemos calcular a 
contribuição de fragmentos ou 
substituintes para o log P, dessa forma 
sei que substituintes colocar para 
aumentar ou reduzir o log P. Com o 
cálculo da contribuição dos fragmentos, e 
quer consigo sintetizar o composto, pra 
saber se ele será mais ou menos 
lipofílico. É interessante ter algo 
equivalente para análise das 
propriedades, sei fazer por log P. 
 
Como que faria por efeito eletrônico? Log 
P foi desenvolvido para desenvolver 
conceito significado, para estudar efeito 
eletrônico, partiu-se de um outro modelo 
simplificado que é a dissociação do acido 
benzóico, uma coisa simples de entender, 
tenho um equilíbrio e tenho a constante 
determinando esse equilíbrio, de forma 
organizada não dissociado, se colocar um 
grupo retirador de elétrons nesse anel, 
vou promover ou diminuir a dissociação? 
 
Desloca para esquerda ou direita? 
Direita, vou promover a dissociação, se 
por acaso for um doador de elétrons, vou 
para o sentido contrário. Com estou 
medindo, o que quero é aumentar a 
dissociação tudo que aumenta a 
dissociação são os grupos sacadores de 
elétrons, tudo que diminui a dissociação 
são grupos doadores de elétrons, isso 
funciona muito bem, desde que os 
substituintes estejam em para ou meta 
pois em orto não funciona, tem efeitos 
estéricos, além dos efeitos indutivos de 
ativação ou desativação. Então utilizando 
esse modelo indicado, como olha para 
calcular a contribuição do CH3, subtraia a 
estrutura dessa por essa. A diferença dele é o substituinte, então para saber a contribuição eletrônica, pego 
o derivado substituído por X em relação ao acido benzoico não substituído, subtraio um do outro, então em 
vez de log P, estou usando a constante de equilíbrio, isso vai me dar a contribuição eletrônica e essa 
contribuição vai ser positiva quando retirador de elétrons, e e sigma negativa quando tenho um doador de 
elétrons. 
 
 
 
 
O que estou dizendo está aqui, vocês sabem 
calcular a contribuição hidrofóbica de uma 
metila, hidroxila e etc, existe algo semelhante 
para efeitos eletrônicos, são conhecidos pelos 
parâmetros sigma hammet. 
 Bom já sei dos três eixos do espaço aqui, já 
sei calcular lipofilicidade, e efeito eletrônico, 
vou ter que
fazer a mesma coisa no estérico. 
 
 
 
 
 
 
 
O gráfico de graig mostra no 
eixo x as contribuições para a 
lipofilicidade. Exemplo uma 
sulfonamida ela tem uma 
contribuição negativa para a 
lipofilicidade, ao passo que 
mudando ao terc-butil, tenho 
uma contribuição positiva 
para a lipofilicidade. Na parte 
de cima do gráfico na parte 
positiva de sigma que 
promove a dissociação são os 
grupos retiradores de 
elétrons, quem atrapalha a 
dissociação são substituintes 
doadores de elétrons, vamos 
supor que ao invés de CH3 eu 
contaria atividade do 
composto que tinha anel não substituído e depois o anel substituído. Cl aumentou o logP e tem um sigma 
positivo, ele aumentou a atividade por contra do efeito sobre o logP ou por causa do efeito eletrônico? Não 
dá pra saber, o que preciso mais? Preciso de um derivado, mas quando formar um derivado só que preciso 
me preocupar em manter essas propriedades não variadas. O que poderia fazer no próximo derivado? 
Fazer um metil! logP não está variando, e sim está variando outro ponto, agora o sigma tenho de +0.25 para 
-0.25 se a atividade não mudou, que é importante para a atividade? 
Tinha um fármaco em algum lugar com a potência de IC50 10µM, fiz um análogo que no anel coloquei cloro, 
e meu IC50 foi para 1µM, para melhorar ainda mais, preciso saber se o Cl melhorou a atividade por causa do 
efeito eletrônico nesse anel ou por causa do logP da molécula. O Cl tem efeito eletrônico, ele é levemente 
retirador de elétrons, então o sigma dele é 0.25, então tenho dois fatores positivos, mas não sei qual deles é 
verdade! Preciso entender o que é importante e para isso, preciso saber o derivado porque tenho uma 
equação e duas variáveis, preciso de uma segunda equação para saber o que é importante. A primeira 
sugestão é vamos sintetizar o metil, por que? Lipofilicidade não está variando quase nada é fixa, mas o 
efeito eletrônico está variando, vamos supor que o derivado quem tem CH3 o IC50= continua 1µM, o que é 
importante é o efeito eletrônico ou sobre a lipofilicidade? 
Cl continua como substituinte, em vez de metil colo um derivado carboxilato, IC50 100µM, quem é o 
responsável pela diferença de atividade? Sigma positivo e o pi negativo, o responsável é o efeito lipofílico.