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Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 133 HETEROSÍDEOS Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 134 GLICÍDEOS Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 135 GLICÍDEOS - são erroneamente denominados açúcares e compostos (CH2O)n - são classificados em oses e osídeos Oses (monossacarídeos) - quanto ao número de C: trioses, tetroses, pentoses, hexoses, etc. - quanto à função orgânica: aldeídos (aldoses), cetonas (cetoses), ácidos carboxílicos, etc. - ex: glicose, frutose, galactose, etc. Osídeos (polissacarídeos hidrolisáveis – possuem ligação glicosídica) - homogêneos - através de hidrólise originam apenas “oses” - oligosídeos: di, tri, tetrassacarídeos, etc. (até 10 oses) - ex: sacarose, lactose, maltose - poliosídeos: possuem peso molecular elevado - ex: amilose, celulose, glicogênio, inulina, frutanos, xilanos, etc. - heterogêneos - através de hidrólise, originam oses e outras classes de substâncias, na maioria metabólitos secundários - ex: cardiotônicos, saponinas, flavonóides, taninos, etc. Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 136 GLICÍDEOS Estereoquímica - 2n = no de estereoisômeros (n = no de C assimétricos) - D- e L-: NÃO representam desvio do plano da luz polarizada ([α]d), mas referem-se aos enantiômeros derivados das séries D- e L- do gliceraldeído - d- e l- : referem-se ao [α]d Séries D- e L- das oses (monossacarídeos) - ex: aldoses - trioses: gliceraldeído - possui 1 C*: 21 = 2 estereoisômeros, 2 enantiômeros - série D-: hidroxila para a direita; [α]d = + 13,8o - série L-: hidroxila para a esquerda [α]d = - 13,8o - outras oses: SÉRIE D- (derivadas do D-gliceraldeído) SÉRIE L- (derivadas do L-gliceraldeído) (+)-D-gliceraldeído (─)-D-gliceraldeído Projeção de Fischer CHO OH CH2OH H CHO OH CH2OH H Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 137 GLICÍDEOS Aldoses - trioses: 2 estereoisômeros, 1 par de enantiômeros - gliceraldeído - tetroses: 4 estereoisômeros, 2 pares de enantiômeros - eritrose, treose - pentoses: 8 estereoisômeros, 4 pares de enantiômeros - ribose, arabinose, xilose e lixose - hexoses: 16 estereoisômeros, 8 pares de enantiômeros - alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galactose e talose Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 138 GLICÍDEOS Configuração das aldoses da série D OHH CH2OH CHO HOH CHO CH2OH OHH OHH CHO OHH CH2OH OHH CHO OHH CH2OH OHH HOH CHO OHH CH2OH OHH OHH CHO HOH CH2OH OHH HOH CHO HOH CH2OH OHH OHH CHO OHH OHH CH2OH OHH HOH CHO OHH OHH CH2OH OHH OHH CHO HOH OHH CH2OH OHH HOH CHO HOH OHH CH2OH OHH OHH CHO OHH HOH CH2OH OHH HOH CHO OHH HOH CH2OH OHH OHH CHO HOH HOH CH2OH OHH HOH CHO HOH HOH CH2OH OHH gliceraldeído eritrose treose ribose arabinose xilose lixose alose altrose glicose manose gulose idose galactose talose Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 139 GLICÍDEOS Representações das oses (1) - estruturas planares - aldoses e cetoses - estruturas lineares: (+)-D-glicose e (+)-D-frutose C C C C CHO OH OH OH OH CH2OH H H H H C C C C CH2OH O OH OH OH CH2OH H H H - estruturas de Fischer: (+)-D-glicose e (+)-D-frutose CHO O Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 140 GLICÍDEOS Representações das oses (2) - estruturas cíclicas: piranoses e furanoses (fórmulas de Haworth) - representação baseada nas estruturas do pirano e do furano, nas respectivas formas de hemi-cetais O O pirano furano - anômeros tipo α- e β- - ex: (+)α-D-glicopiranose [ciclização da (+)D-glicose em α] com o grupamento –OH do carbono anomérico com orientação em α (para baixo do plano) CH CH CH CH OH OH OH CH2OH H OH O OH H H H HOH H O OH OH OH O OH OH H OH OH H H OH H (+)α-D-glicopiranose orientação do -OH em α C anomérico Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 141 GLICÍDEOS Osídeos heterogêneos - através de hidrólise, originam “oses” (geralmente hexoses) e outras classes de substâncias (geralmente metabólitos secundários) - são denominados de heterosídeos Biossíntese UTP + ose–1-P UDP–ose + PPi UDP–ose + Aglicona Aglicona–ose + UDP (heterosídeo) Tipos de heterosídeos - em plantas ocorrem os O-, N-, S- e C-heterosídeos - depende qual dos elementos químicos dos seguintes grupos da aglicona se ligam à determinada ose: –OH, –NHR, –SH ou –CH– Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 142 HETEROSÍDEOS Exemplos: O-, S- e C-heterosídeos OOH O OH OH H N OH OOH O OH OH OH O OMe prunasinaglicovanilina SOH O OH OH OH N O S O O O OH O OH OH OH O OH OH OH H sinigrina aloína A Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 143 FÁRMACOS COM HETEROSÍDEOS Conceito - através de hidrólise geram agliconas + oses ( )n AGLICONA: terpenóides, alcalóides, flavonóides, antraquinonas, etc. GLICONA: oses (hexoses, desoxioses, etc.) - os heterosídeos são também denominados glicosídeos (os primeiros heterosídeos encontrados, possuíam moléculas de glicose ligadas às agliconas) Ocorrência - muito ampla, em diversas famílias vegetais Propriedades - organolépticas: inodoros, geralmente amargos - físicas: sólidos, geralmente cristalinos, incolores ou não (depende da estrutura química da aglicona), solúveis em H2O, etanol diluído e solventes polares (MeOH, n-BuOH), insolúveis em solventes orgânicos imiscíveis em H2O - químicas: sofrem hidrólise química (ácida ou básica, geralmente em laboratório) ou enzimática (na planta) AGLICONA GLICONA Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 144 FÁRMACOS COM HETEROSÍDEOS Extração e isolamento - baseados em suas propriedades físicas e/ou químicas - antes da hidrólise: extração com água ou solventes orgânicos polares - após a hidrólise: extração com solventes orgânicos mais apolares ou de polaridade intermediária - com soluções aquosas alcalinas ou ácidas - por precipitação com solventes ou com sais de metais pesados - através de cromatografia (adsorção, exclusão, etc.) Caracterização - reações genéricas de precipitação ou reações com formação de produtos coloridos (heterosídeos, oses, agliconas) - reações baseadas em suas propriedades biológicas (hemoaglutinação, hemólise, etc.) - emprego de índices e doseamentos - cromatografia (papel, camada delgada, líquida de alta eficiência) - espectrometria (IV, UV, RMN e EM) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 145 HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 146 HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS Conceito - heterosídeos com ação no músculo cardíaco Agliconas (geninas) - núcleo esteroidal, do tipo ciclopentanoperidrofenantreno OH R H A B C D 3 17 R = anel lactônico núcleo ciclopentanoperidrofenantreno - anel D - anel lactônico α,β-insaturadode 5 ou 6 membros no C-17 com orientação β - anel lactônico - com 5 membros = cardenolidos, 23C - com 6 membros = bufanolidos (ou bufadienolidos), 24C O O O O Heterosídeos - 1-4 unidades de oses (glicose, ramnose, desóxioses, etc.) - 1ª ose ligada ao –OH do C-3 da aglicona com orientação β Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 147 EXEMPLOS DE AGLICONAS Cardenolidos de Digitalis spp O OH OH O H H H O OH OH O OH H H H digitoxigenina gitoxigenina O OH OH O OH H H H O OH OH O O O H H H gitaloxigeninadigoxigenina Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 148 EXEMPLOS DE AGLICONAS Cardenolidos de outras espécies vegetais O OH OH O OH O H H O OH OH O OH OH OH OH H H O OH OH O H OH H O estrofantidina ouabagenina oleandrigenina Bufanolidos (ou bufadienolidos) O OH OH O H H O OH OH O H H O OH cilarenina helebrigenina Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 149 EXEMPLOS DE HETEROSÍDEOS Purpureaglicosídeo A (heterosídeo primário) OH O OH OH OH O O OH O O OH O O OH O O OH O H H H digitoxigenina + 3 β-(D)-digitoxose + β-(D)-glicose (Digitalis purpurea L.) Digitoxina (heterosídeo secundário) OH O OH O O OH O O OH O O OH O H H H digitoxigenina + 3 β-(D)-digitoxose (Digitalis purpurea L.) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 150 OSES MAIS FREQÜENTES O OH OH OH OH OH α-D-glicose O OH OH OH OH OH β-D-glicose O OH OH OH β-D-digitoxose O OHOH OMe α-L-oleandrose O OHOH OMe α-D-diginose O OH OH OH OH α-L-ramnose O OH OH OH OH β-D-fucose O OH OH OH OMe β-D-digitalose Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 151 RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE Características desejáveis - conformação do núcleo esteroidal: cis-trans-cis - fusão dos anéis A/B = cis; B/C = trans; C/D = cis O H OH H OH OH H A B C D - desóxi-oses com orientação β no –OH do C-3 Ooses H 3 - anel lactônico (5 ou 6 membros) com orientação β no C-17 O O OH 17 - grupo –OH com orientação β no C-14 R OH Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 152 OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO Angiospermas - Cardenolidos: Apocynaceae, Asclepidaceae, Cruciferae, Celastraceae, Euphorbiaceae, Leguminosae, Liliaceae, Moraceae, Ranunculaceae, Scrophulariaceae, Sterculiaceae e Tiliaceae - Bufanolidos: Liliaceae, Ranunculaceae e Bufonidae (gênero Bufo, sapos) PROPRIEDADES - pó branco ou amarelado, inodoro, amargo, não cristalino - heterosídeos primários: solúveis em H2O; pouco solúveis em EtOH - heterosídeos secundários: solúveis em AcOEt e CHCl3 - agliconas: insolúveis em H2O - meio alcalino: ocorre abertura do anel lactônico - ação biológica na bomba Na+/K+-ATPase do músculo cardíaco Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 153 EXTRAÇÃO, ISOLAMENTO E CARACTERIZAÇÃO Extração - planta fresca - obtenção de heterosídeos primários (maceração com etanol- H2O) - planta seca - obtenção de heterosídeos secundários (sem a unidade de açúcar terminal e sem o grupamento acetila, quando este ocorre) Isolamento - extrato hidroalcoólico/PbOAc/CHCl3 Caracterização - desóxi-oses, núcleo esteroidal, anel lactônico: reações com formação de produto colorido - cromatografia (heterosídeo ou aglicona) - espectroscopia Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 154 HIDRÓLISES ENZIMÁTICA E ÁCIDA Heterosídeos típicos do gênero Digitalis - a hidrólise enzimática representada acima é um processo típico de espécies do gênero Digitalis (1, D. purpurea; 2, D. lanata) - durante o processo de secagem do vegetal, a hidrólise enzimática é realizada por β-glicosidases da planta, quando a unidade terminal de glicose da cadeia de oses é removida; quando presentes, unidades acetila da molécula de digitoxose (2) também são removidas por outras enzimas; - a hidrólise ácida é realizada em laboratório com adição de ácidos minerais diluídos Purpureaglicosídeo A Purpureaglicosídeo B Glicogitaloxina Lanatosídeo C Lanatosídeo D Digitoxina Gitoxina Gitaloxina Digitoxigenina Gitoxigenina Gitaloxigenina hidrólise hidrólise hidrólise hidrólise enzimática enzimática ácida ácida D-glicose D-glicose Acetila heterosídeos primários heterosídeos secundários agliconas 3 D-digitoxose 3 D-digitoxose Digoxigenina Diginatigenina Digoxina Diginatina 1 2 AGLICONA AGLICONA AGLICONA + + + + hidrólise hidrólise enzimática ácida oses Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 155 DROGAS Digitalis purpurea L. (dedaleira, Scrophulariaceae) - origem: Europa; cultivada em vários países - parte usada: folhas - constituinte(s) principal(is): ácidos graxos, flavonóides, esteróides, saponinas, diversos cardenolidos - usos: extração de dois heterosídeos secundários (digitoxina e gitoxina) - a obtenção de cardenolidos através de síntese orgânica não é economicamente viável D. lanata Ehrh. - origem: Europa; cultivada em vários países (Bélgica, EUA, Equador, Holanda); faz-se melhoramento genético; no Brasil, houve experimentos no Maciço de Itatiaia, MG - parte usada: folhas - constituinte(s) principal(is): antraquinonas, flavonóides, cardenolidos (algumas dezenas) - agliconas: iguais às de D. purpurea, exceto a digoxigenina - alguns heterosídeos possuem a unidade de açúcar terminal acetilada (acetildigitoxose) - usos: extração de dois heterosídeos principais: o lanatosídeo C (primário) e a digoxina (secundário) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 156 DROGAS Strophanthus kombe Oliv., S. hispidus DC., S. gratus (Wall. & Hook.) Baill. (estrofanto, Apocynaceae) - origem: África - parte usada: sementes; eram muito utilizadas por índios africanos em flechas envenenadas para caça e em guerras - constituinte(s) principal(is): resina, taninos, amido, mucilagens, proteínas, saponinas e cardenolidos – estrofantosídeos - hoje as substâncias da planta são pouco utilizadas O OH OH O OH O H H O OH OH O OH OH OH OH H H estrofantidina ouabagenina Droga Aglicona Ose Heterosídeo S. kombe estrofantidina 2 x Gli + Cim Gli + cimarose estrofantosídeo K estrofantina K S. hispidus estrofantidina 2 x Gli + Cim cimarose estrofantosídeo K cimarina S. gratus ouabagenina (estrofantidina G) ramnose ouabaína (estrofantina G) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 157 DROGAS Convallaria majalis L. (convalária, raiz do lírio-do-vale, Asparagaceae) - origem: Europa - parte usada: partes aéreas floridas, rizomas e raízes - constituinte(s) principal(is): o principal cardenolido é a convalatoxina (aglicona = estrofantidina; açúcar = ramnose) - planta ornamental tóxica Nerium oleander L. (louro-rosa, espirradeira, Apocynaceae) - origem: região do Mediterrâneo; cultivado no mundo todo - parte usada: folhas (látexcom 1,5% de cardenolidos) - constituinte(s) principal(is): oleandrina (α-L-oleandrose + gitoxigenina) - planta ornamental altamente tóxica - há relatos de mortes de pessoas que utilizaram os ramos desta planta como espeto para preparar carne - há inúmeros relatos de intoxicação de pessoas em decorrência da ingestão das partes aéreas da planta Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 158 DROGAS T. neriifolia Juss. ex Steud. [Thevetia peruviana (Pers.) K. Schum.; chapéu-de-napoleão, louro-amarelo, noz-da-sorte, Apocynaceae] - origem: América latina - parte usada: sementes dos frutos, folhas, flores - constituinte(s) principal(is): tevetosídeos (aglicona = digitoxigenina) - planta ornamental altamente tóxica Urginea maritima (L.) Baker (Urginea scilla Steinh., Scilla marítima L.; cila, cebola marítima, Asparagaceae) - origem: Europa e Ásia; usado desde épocas remotas (Egito e Roma, a.C.); presente no Mediterrâneo - parte usada: escamas do bulbo - constituinte(s) principal(is): frutanos, taninos condensados, flavonóides e bufanolidos (4%) - principal bufanolido: cilarina A (genina = cilaridina A; oses = glicose + ramnose) - droga pouco usada na atualidade Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 159 HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS Função ecológica - exemplo de co-evolução planta-herbívoro - seqüestro de cardenolidos vegetais por insetos e utilização contra seus predadores - plantas: Asclepias L. spp (Asclepiadaceae) e Nerium oleander L. (Apocynaceae) - insetos: larvas da borboleta monarca (Danaus plexippus L., Nymphalidae) - predador: Cyanocitta cristata L. ("blue jay" ou gaio azul, Corvidae) - o predador associa a cor do inseto com seu sabor desagradável e emese - pode ocorrer mimetismo por outros insetos Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 160 SAPONINAS Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 161 HETEROSÍDEOS SAPONÍNICOS Conceitos - quanto ao tipo de esqueleto: saponinas esteroidais, triterpênicas e alcaloídicas - quanto às propriedades: saponinas neutras, ácidas ou básicas - peso molecular elevado (600 a 2000) - oses ligadas ao ─OH com orientação em β no C-3 - solúveis em H2O - produzem espuma abundante e persistente - diminuem tensão superficial da água - ação detergente e emulsificante - nome oriundo da palavra latina sapo (sabão), sendo que as saponinas eram inicialmente extraídas da planta Saponaria officinalis L. (Caryophyllaceae) cujo preparado era empregado para lavar roupas Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 162 SAPONINAS Saponinas com núcleo esteroidal (esteroidais) OR H O O O OH OR A B C D 3 8 19 17 14 20 25 18 21 D E F D E monodesmosídica (espiroestano) bidesmosídica (furoestano) 17 17 2121 25 25 22 22 - monodesmosídicas ou bidesmosídicas (27 C); R = oses Saponinas com núcleo triterpênico (triterpênicas) - agliconas pentacíclicas (30 C) R1O H COOR2 COOR2 A B D 3 E C D E D E β-amirina α-amirina lupeol 28 29 30 27 - monodesmosídicas ou bidesmosídicas (30 C); R1,R2 = oses Saponinas alcaloídicas - agliconas hexacíclicas (27 C; espirosolano e solanidano); R = oses OR O N H H OR N H Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 163 OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO - as saponinas triterpênicas são mais comuns e dispersas no reino vegetal do que as esteroidais, mais restritas a Monocotiledôneas; as saponinas alcaloídicas são restritas apenas a uma família vegetal, a Solanaceae Angiospermas - Monocotiledôneas - saponinas esteroidais: Agavaceae (Asparagaceae), Dioscoreaceae e Liliaceae - Dicotiledôneas - saponinas triterpênicas: Araliaceae, Caryophyllaceae, Polygalaceae, Primulaceae, Sapindaceae e Sapotaceae - saponinas alcaloídicas: Solanaceae (gênero Solanum L.) - nas espécies vegetais elas ocorrem geralmente nas raízes, cascas e sementes, em concentrações de 0,1 – 30%, as quais são muito altas para metabólitos secundários Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 164 PROPRIEDADES Organolépticas - pó inodoro, sabor variado (algumas doces), branco ou amarelado, podendo causar irritação nos olhos e provocar espirros Químicas - sofrem hidrólise enzimática e ácida (liberação de oses) - podem ser ácidas (triterpênicas), básicas (alcaloídicas) e neutras (triterpênicas e esteroidais do tipo espiroestano) Físicas - elevado PM, sólidos amorfos, higroscópicos - solúveis em soluções hidroalcoólicas e em H2O - formam solução coloidal com H2O - insolúveis em solventes orgânicos apolares - diminuem tensão superficial da H2O - aumentam permeabilidade celular Três propriedades importantes - propriedade afrogênica: formam espuma abundante e persistente em H2O - propriedade hemolítica - propriedade ictiotóxica Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 165 EXTRAÇÃO, ISOLAMENTO E CARACTERIZAÇÃO Extração e isolamento - soluções aquosas, alcoólicas ou hidroalcoólicas (maceração, decocção ou percolação) - precipitação: PbOAc em EtOH, magnésia, água de barita - partições com solventes ou cromatografia - difícil purificação (misturas complexas polares) - cromatografia: isolamento e purificação Caracterização - reações com formação de produto colorido para oses, núcleo esteroidal e núcleo triterpênico - cromatografia - métodos colorimétricos e espectroscópicos - índices (quantitativa): de espuma, de hemólise e de peixe, porém muito pouco utilizados atualmente Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 166 AÇÕES FARMACOLÓGICAS* - baixa absorção pelo TGI (requer tratamentos prolongados) e ainda podem sofrer hidrólise - pouco tóxicas via oral (presente em alimentos como feijões, lentilhas, soja, espinafre, etc.) - geralmente tóxicas via parenteral - espiroestanos complexam-se com esteróides (colesterol), formando precipitado em etanol 96% - complexam-se com proteínas e fosfolipídeos de membrana - provocam hemólise pela diminuição da tensão superficial entre a camada aquosa e a lipídica da membrana de eritrócitos - ação em membranas celulares: alteração de permeabilidade (bloqueia saída de líquido) de células de vasos capilares ou até sua total destruição - causam irritação de mucosas - principais ações relevantes: expectorante/secretolítica, antiedematogênica (antiexsudativa), anti-ulcerogênica, estimulante da atividade motora, memória e aprendizado - demais ações farmacológicas específicas de cada substância: antimicrobiana, antiviral, antimicótica, anti-inflamatória, diurética, antitussígena, depurativa, cicatrizante, anti-hemorroidal, citoprotetora, hepatoprotetora, imunomodulatória, etc. * as ações aqui descritas não gerais ou típicas de todas as saponinas, nem apresentam igual intensidade, sendo que dependem do paciente, da droga vegetal, da dose, de cada classe de saponina e de cada estrutura química; portanto, existem inúmeras exceções. Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 167 EMPREGOS Farmácia - colóides protetores no preparo de emulsões e suspensões coloidais - detergentes para sabões líquidos, xampus, loções capilares, cremes dentais; - adjuvantes para aumentar absorção de medicamentos - medicamentos fitoterápicos Indústria - detergentes, espumantes, espessantes, material de partida para semi-síntese de esteróides de interesse farmacêutico Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012)168 DROGAS Smilax glabra Roxb. (salsaparrilha; Smilacaceae) - origem: México e América Central (eram utilizadas pelos Maias) - parte usada: raízes - constituinte(s) principal(is): resina, esteróides, amido e saponinas (2 a 4%) - saponinas esteroidais: salsaparrilina (mistura), parrilina, salsaponina e parilosídeo - ação farmacológica: diurética, depurativa, sudorífera, antiinflamatória, tônica - usos: extratos aquosos, associações com outras plantas, espumante de cerveja sem álcool, doces, sobremesas; liberação pelo FDA; constante na USP O O OH OH OH OH O O O O H H H H H H OH O O OH OH OH OH OH O O OH OH parrilina Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 169 DROGAS Glycyrrhiza glabra L. (alcaçuz, glicirriza, Fabaceae) - origem: Europa (Roma antiga) - parte usada: raízes e rizomas sem casca (3 a 4 anos) - constituinte(s) principal(is): triterpenos, esteróides, flavonóides, cumarinas, saponinas, amido - saponina triterpênica: glicirrizina ou ácido glicirrízico (2 a 15%; aglicona = ácido glicirrético); ocorre como mistura de sais de cálcio e potássio; é 50-150 vezes mais doce que o açúcar comum (sacarose) e após a hidrólise perde sabor - ação farmacológica: expectorante, antiespasmódica, diurética, antiinflamatória, contra úlcera péptica e doença de Addison; o ácido glicirrético é usado como antiinflamatório tópico; ação farmacológica relacionada à inibição de enzimas do metabolismo de corticóides e prostaglandinas - usos: pó, extrato aquoso, xarope, extratos desglicirrinizados (não provocam retenção de Na+), aromatizante e flavorizante de medicamentos, surfactante, espumante de cerveja H O H H CO2H O OOH OH O O OH OH OH CO2H CO2H glicirrizina ou ác. glicirrízico Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 170 DROGAS Panax ginseng C.A. Mey. (ginseng japonês, Araliaceae) - origem: Ásia (Oriente: China, ex-URSS, Coréia, Japão); cultivo nos EUA e Canadá - parte usada: raízes - constituinte(s) principal(is): inúmeras saponinas triterpênicas derivadas dos ginsenosídeos (ou panaxosídeos) - ação farmacológica: tônica, estimulante, diurética, vasoconstrictor periférico, anti-inflamatória; adaptógeno (aumento da resistência não-específica do organismo a agentes de estresse externos ou a efeitos nocivos) - usos: pó, infusões, extratos padronizados, associação com outras plantas; um dos campeões de venda no mundo R1O H OR2 H OH H H R1,R2 = oses ginsenosídeo Polygala senega L. (sênega, Polygalaceae) - origem: América do Norte (EUA e Canadá) - parte usada: raízes - constituinte(s) principal(is): açúcares, óleos essenciais, gorduras, esteróides, saponinas triterpênicas - saponina: senegina - ação farmacológica: expectorante, diurética - usos: xarope, infuso, extrato fluido Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 171 DROGAS Centella asiatica (L.) Urb. (Hydrocotyle asiatica L.; centela, centela asiática, Apiaceae) - origem: Oriente (Índia) - parte usada: partes aéreas e raízes - constituinte(s) principal(is): alcalóides, óleo essencial, flavonóides, saponinas triterpênicas (asiaticosídeos) - usos: cicatrizante, insuficiência venosa crônica - precauções: dermatite de contato; lactantes; narcótico - FB 5ª ed. OH H COOROH OH H H R = β-D-Gli-(6-1)-D-Gli-(4-1)-α-L-Ram asiaticosídeo Timbós: gêneros Magonia A.St.-Hil., Serjania Mill., Paullinia L. e Sapindus L. (Sapindaceae) - origem: Brasil - parte usada: cascas do caule - constituinte(s) principal(is): saponinas - ação farmacológica: ictiotóxica - usos: pesca indígena tradicional Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 172 DROGAS Agave sisalana Perrine ex Engelm. (sisal, Asparagaceae) - origem: África, Oriente Médio (Israel) - parte usada: fibra das folhas - constituinte(s) principal(is): saponinas esteroidais - usos: preparo do sisal (fibras) e extração da hecogenina para produção de esteróides através de semi-síntese O O H H H H H HO OH hecogenina Dioscorea L. spp (inhame, cará, Dioscoreaceae) - origem: América Central - parte usada: raízes, com 4 - 8% de saponinas; demanda anual de 10 mil toneladas de tubérculos - constituinte(s) principal(is): principal saponina é a dioscina - usos: extração da diosgenina para produção de esteróides através de semi-síntese O OH H H H HO OH diosgenina Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 173 DROGAS Pfaffia paniculata (Mart.) Kuntze; P. iresinoides (Kunth) Spreng. (ginseng brasileiro, Amaranthaceae) - origem: Brasil (de norte a sul) - parte usada: raízes - constituinte(s) principal(is): saponinas triterpênicas e esteroidais - usos: tônico, estimulante Gomphrena officinalis Mart. G. macrocephala St. Hil. ("paratudo", Amaranthaceae) - origem: Brasil (regiões de cerrado) - parte usada: raízes - constituinte(s) principal(is): saponinas triterpênicas e esteroidais - usos: tônico, estimulante Outras drogas: - Primula veris Lehm. ou P. elatior Hill. (prímula, Primulaceae) - Quillaja saponaria Molina (Rosaceae) - Calendula officinalis L. (FB 5ª ed.), Solidago virgaurea L., S. gigantea Ait. e S. canadensis L. (Asteraceae) - Ruscus aculeatus L. (Convallariaceae) - Hedera helix L. (Araliaceae) - Saponaria officinalis L. (Caryophilaceae) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 174 FLAVONÓIDES Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 175 FLAVONÓIDES Conceito - flavus = amarelo - geralmente são substâncias coloridas - fluorescentes sob luz UV - são pigmentos naturais de plantas - são γ-pironas com um grupo 1,4-benzopirano O O O O αααα ββββ γγγγ γ-pirona 1,4-benzopirano 1 4 - substâncias aromáticas, tricíclicas (anéis A, B e C) O O A B C flavonóide: núcleo básico - polifenóis abundantes no reino vegetal - encontrados sob a forma livre ou heterosídica (O- e C-) - inexistentes em organismos marinhos - biossíntese mista: acetil-CoA + via do chiquimato (C6C3) OH OH OH CO2H CO2H OH OOH OH ác. chiquímico ác. cinâmico 3x acetil-CoA chalcona Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 176 FLAVONÓIDES O OOH OH A B C 2 1 3 5 7 3' 4' 5' 6' 2' 6 8 4 1' Classificados em seis classes químicas principais 1) flavonas: ligação dupla entre C2-C3 2) flavanonas: redução entre C2-C3 3) flavonóis: ligação dupla entre C2-C3; ─OH em C3 4) diidroflavonóis: redução entre C2-C3; ─OH em C3 5) chalconas: anel C aberto entre as posições 1-2 6) isoflavonóides: anel B (arila) ligado em C3 O OOH OH O OOH OH O OOH OH OH OH OOH OH O OOH OH O OOH OH OH 1 2 3 4 5 6 - substituintes mais comuns: ─OH, ─OAc, ─OMe em C3’, C4’ e C5’ ou ainda ─OMe ou ─OAc em C5 e C7 Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 177 ISOFLAVONÓIDES - distribuição taxonômica restrita - predominância acentuada em Fabaceae - diversidade estrutural: isoflavonas, isoflavanonas, isoflavenos e demais derivados - vários atuam como fitoalexinas antimicrobianas - fitoalexinas = substâncias biossintetizadas logo após estímulo - atividade estrogênica em humanos: isoflavonas (fitoestrogênios) - fonte usual: Glycine max (L.) Merr. (soja, Fabaceae) Núcleo básico de isoflavonóides O OOH OH O OOH OH A B C isoflavona isoflavanonaDisciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 178 ANTOCIANINAS - derivados de flavonóides sem a carbonila no C4 - corantes naturais (anthos = cor) - presentes em cascas de frutos e pétalas de flores - alta solubilidade em H2O O OH OH O oses O OH OH OH + + 3 antocianina antocianidina - oses no –OH do C3: confere estabilidade à molécula - maior número de –OH → aumento de intensidade da cor - sensibilidade a variação de pH → mudança de cor O OH OH O oses OH O OH OH O oses O + pH ácido = violeta pH básico = azul - ocorrência: cascas de berinjela, jambolão, uva, no repolho roxo, em vinhos e sucos - uso em confeitarias e como aditivos alimentares em indústrias Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 179 PROPRIEDADES Organolépticas - sólidos amargos, inodoros, geralmente coloridos (amarelados) Físicas - sólidos, cristais, solúveis em água, em álcool ou soluções hidroalcoólicas diluídas - insolúveis em solventes orgânicos apolares - fatores de influência na solubilidade: número e posição de grupamentos substituintes (em especial –OH), número e posição de oses, grau de insaturação - intensa fluorescência sob luz UV Químicas - hidrólise ácida e enzimática - reação positiva com bases fortes (NaOH ou NaOMe): formação de fenóxidos altamente estabilizados por ressonância O OOH OH OH OH OH O OO O O O O OH− Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 180 EXTRAÇÃO, ISOLAMENTO E CARACTERIZAÇÃO Extração - soluções aquosas ou hidroalcoólicas (heterosídeos) - solventes orgânicos de polaridade intermediária: agliconas - emprego de gradiente crescente de polaridade Isolamento e purificação - métodos cromatográficos: CCDP, CC com sílica gel, alumina, poliamida, amberlite, Sephadex Caracterização - reações de coloração - reagentes de deslocamento em solução em MeOH (luz UV) - cromatografia (CP, CCD, CLAE) - camada delgada: reveladores - luz UV (254 e 366 nm); luz UV + vapores de NH3 - espectroscopia no UV Doseamento - colorimetria - determinação de teores ou “flavonóides totais” em soluções Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 181 FUNÇÃO NAS PLANTAS - marcadores taxonômicos: especificidade em determinados grupos vegetais - pigmentação de flores: diferentes cores - guia-mel: ação na polinização - proteção dos vegetais contra radiação UV - antioxidantes naturais - controle de hormônios - substâncias alelopáticas - inibidores de enzimas Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 182 EMPREGOS E PROPRIEDADES Empregos mais comuns - pigmentos naturais - para curtir couro - fermentação de chás - manufatura de cacau - pelo elevado valor nutricional em alimentos - antiinflamatórios - antioxidantes - produtos encapsulados (rutina, quercetina) – suplemento alimentar - estão naturalmente presentes em inúmeros vegetais e são consumidos normalmente na dieta Propriedades biológicas - cofator da vitamina C - aumento da resistência capilar - fatores P ou vitamina P (auxílio na absorção da vitamina C) - coadjuvante em tratamento de hipertensão e doenças circulatórias - antiinflamatória, anti-hemorrágica, hormonal, antioxidante, antimicrobiana, dentre outras - as ações são dependentes da estrutura, concentração, combinação com outras substâncias , sinergismos, etc. - atividade hormonal de isoflavonas (fitoestrogênios) - baixa toxicidade Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 183 DROGAS Citrus L. spp (cascas de laranja, limão, etc.; Rutaceae) - localização: pericarpo - heterosídeos mais comuns: hesperidina e naringina (flavanonas), rutina (flavonol) - empregados puros ou em associações - utilidade: auxílio na absorção de vitamina C e diminuição da fragilidade capilar; tratamento de insuficiência venosa Passiflora alata Curtis e P. edulis Sims (América Latina); P. incarnata L. (Europa) (maracujá; Passifloraceae); - origem: América Latina - parte usada: folhas e partes aéreas (Farm. Bras. II, DAB) - constituinte(s) principal(is): cumarinas, alcalóides indólicos, ácidos fenólicos, fitoesteróis e inúmeros flavonóides - ação farmacológica: folhas secas são indicadas como sedativo e ansiolítico brando; princípios ativos ainda desconhecidos - usos: infusões, extratos Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 184 DROGAS Ginkgo biloba L. (ginkgo, Ginkgoaceae) - origem: China; cultivada em outros países - parte usada: folhas - constituinte(s) principal(is): fitoesteróis, alcanos, álcoois e cetonas alifáticas, mais de 20 glicosídeos flavonóides; três agliconas principais (quercetina, caempferol e isorhamnetina); biflavonas e ésteres de ácido cumárico com flavonóides; sesquiterpenos e diterpenos (gincolidos) - grupos importantes nas folhas secas: 0,1-0.25% de lactonas diterpênicas compreendendo cinco gincolidos (A, B, C, J e M) e o bilobalido; os predominantes nesta mistura são o gincolido A e o bilobalido; há ainda de 0,5-1,0% de flavonóides, compreendendo uma mistura de mono, di e tri-glicosídeos de quercetina e caempferol, além de biflavonóides - ação farmacológica: os gincolidos são antagonistas do PAF e os flavonóides são antioxidantes - indicação: arteriopatias crônicas, prevenção de AVC em idosos e contra a diminuição intelectual patológica em idosos - usos: emprego de extratos padronizados; devem conter flavonóides lactonas diterpênicas na proporção 24:6% ou 27:7% Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 185 O O H O O O O OH R O R R O O O OH O OO OH O OOH OH OH R OH R1 R2 R3 A OH H H B OH OH H C OH OH H J OH H OH M H OH OH 1 2 3 gincolidos bilobalido R = H, caempferol R = OH, quercetina Curiosidades - Ginkgo é o único representante do gênero e da família; é uma pequena árvore com 200 milhões de anos, oriunda do período Paleozóico Superior - a planta é utilizada na medicina popular chinesa desde 2.800 a.C. - o medicamento a base de ginkgo Tebonin, da empresa Schwabe, foi o líder de vendas na Alemanha em 1992 (US$ 195 milhões) e o fitoterápico mais prescrito no país em 1993 (US$ 280 milhões) - o mercado deste fitoterápico foi de US$ 300 milhões na Europa em 1994 - nos EUA é comercializado como suplemento alimentar Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 186 SUBSTÂNCIAS PURAS OU MISTURAS Quercetina (flavonol) e rutina (heterosídeo) O OOH OH OH OH OH O OOH OH O OH OH Glicose-Ramnose quercetina rutina - isolados de vários gêneros de plantas - indicações: antioxidantes, antiinflamatórios, para o aumento da resistência capilar e regulagem da permeabilidade, auxílio na absorção da vitamina C; auxílio em casos de hemorragias, flebites - usos: cápsulas com flavonóides ou em associação Isoflavonas - isoladas de soja (Glycine max Merr., Fabaceae) - efeito antioxidante e ação estrogênica - indicações: reposição hormonal; prevenção ou tratamento da fragilidade óssea na fase pós-menopausa de mulheres - uso: cápsulas com proteína de soja e isoflavonas (mistura) O O OH OH OH O O OH OH genisteína daidzeína Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 187 ECOLOGIA QUÍMICA Química da polinização - atração: odor (óleos essenciais) - direcionamento: cor (flavonóides); “guia-mel”- recompensa energética: alimentação (néctar) - ganho do vegetal: espalhamento dos grãos de pólen (polinização) Cor - localização: cromoplastos - abelhas - preferência por azul e amarelo - não enxergam vermelho - observam diferenças na absorção (UV) - sensíveis a flavonas e flavonóis - “guia-mel”: direcionam insetos diretamente ao néctar - flavonas e flavonóis: presentes em praticamente todas as flores brancas - co-pigmentação: carotenóides, quinonas e antocianinas Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 188 ANTRAQUINONAS Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 189 HETEROSÍDEOS ANTRAQUINÔNICOS Conceito - substâncias aromáticas, tricíclicas, com núcleo antracênico - geralmente encontram-se na forma de quinonas - apresentam cor - possuem propriedades laxativas e purgativas - possuem núcleo antraquinônico derivado do antraceno - origem do acetil-CoA ou ácido succinilbenzóico O O quinona Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 190 HETEROSÍDEOS ANTRAQUINÔNICOS Núcleo antraquinônico O O antraquinona A B C 1 2 3 45 6 7 8 Origem biossintética do acetil-CoA (policetídeos) O OHOH OH CO2HS OOOO O O O O CoA SCoA O Principais derivados O H OH O H H O O OH O H O H O O naftodiantrona oxantrona antraquinona diantrona antrona antranol [O] [H] [O] [O][O] [H] OH- H+ [O] Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 191 HETEROSÍDEOS ANTRAQUINÔNICOS Exemplos de antraquinonas e agliconas O O OHOH CO2H O O OHOH OH O O OHOH O OHOH O H H OH OH CO2H CO2H O OHOH MeO O O OHOGli OH H O H OH OH OH OH O OHOH OH GliH O O OHOH RamO O O OHOH OH OH Gli OHOH OH reína aloe-emodina senidina A crisofanolfisciona cascarosídeo A aloína Afrangulina A emodina barbaloína Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 192 OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO Angiospermas - Monocotiledôneas - Liliaceae (Xanthorrhoeaceae) - Dicotiledôneas - Asphodelaceae, Caesalpinaceae, Ericaceae, Euphorbiaceae, Polygonaceae, Rhamnaceae, Rubiaceae, Saxifragaceae e Verbenaceae PROPRIEDADES Organolépticas - amargas, inodoras, coloridas (de amarelo a vermelho) Físicas - sólidas, solúveis em água, em álcool ou soluções hidroalcoólicas - solúveis em soluções aquosas básicas - insolúveis em solventes orgânicos apolares Químicas - formas reduzidas: facilmente oxidadas - sofrem hidrólise ácida, básica e enzimática; para os C- heterosídeos, realiza-se hidrólise oxidativa (HNO3 ou H2O2/HCl) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 193 CARACTERIZAÇÃO Reação de Bornträger - adicionar benzeno ao pó da droga - filtrar em funil - adicionar ao extrato base diluída em H2O - formação de solução aquosa de coloração vermelha, violeta ou rósea é resultado positivo para antraquinonas livres - a reação é negativa para O-glicosídeos estáveis ou C-glicosídeos O O OHOH O O OO solúvel em solvente orgânico solúvel em solvente aquoso OH− H+ Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 194 DROGAS E PRINCÍPIOS ATIVOS - fármacos consagrados desde a antigüidade (2700 a.C.) - constam em inúmeras farmacopéias: Farm. Bras. II e IV, BP, DAB, EP, USP - ação laxativa ou purgante (catárticos): agem no músculo liso da parede do cólon, na parede do intestino grosso (aumento do peristaltismo) e no transporte de íons (Na+/K+ e Cl-) - heterosídeos são mais potentes que as agliconas, porém têm menor absorção (baixa lipossolubilidade) - ocorre a ação das agliconas no aparelho digestivo - antronas e diantronas são mais ativas que as formas oxidadas, sendo basicamente formadas e liberadas no intestino grosso, porém possuem efeitos adversos - as formas oxidadas (antraquinonas) necessitam de doses maiores, porém apresentam menos efeitos adversos - o consumo regular leva à adaptação e ao escurecimento da mucosa do reto e do cólon, que é reversível após cessado o tratamento - empregos da droga: pós, extratos, xaropes, tinturas, em associações com outras drogas, incluindo as de origem não-vegetal, além da presença em “complexos para emagrecimento” associados a anfetaminas (moderadores de apetite) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 195 DROGAS Rheum palmatum L., R. officinale Baill. (ruibarbo, Polygonaceae) - origem: Ásia (China, Índia, Paquistão, Nepal, Tibet) - parte usada: rizomas descorticados (6-10 anos de idade) - constituinte(s) principal(is): taninos, 3-12% de diversas antraquinonas, livres ou não (antronas, diantronas, aloe-emodina, emodina, reína) - usos: baixas doses = laxante; altas doses = purgativo - monografia na FB 5ª ed. Rhamnus purshiana DC. (Frangula purshiana (DC.) A. Gray; cáscara sagrada, Rhamnaceae) - origem: Costa Pacífica da América do Norte; árvore com 6-18 m; cultivada - parte usada: cascas secas (após coleta, armazenar por pelo menos 1 ano até o processamento) - constituinte(s) principal(is): 6-9% de vários heterosídeos antraquinônicos, dos quais 80%-90% são C-glicosídeos de antronsa; há os cascarosídeos A e B (maior proporção), C e D; aloínas A e B, barbaloínas, aloe-emodinas - droga mais efetiva quando mais velha - usos: usado como laxante (para constipações) e aumenta peristaltismo do intestino grosso Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 196 DROGAS Senna alexandrina Mill. (sin. Cassia angustifolia Vahl.); Cassia senna L. (sin. C. acutifolia Delile); sene, Fabaceae - origem: África e Oriente Médio; pequenos arbustos (± 1m) - parte usada: folhas ou frutos (DAB, USP) - constituinte(s) principal(is): heterosídeos antraquinônicos: senosídeos A - F (diantronas), reína (antrona) e aloe-emodina (antraquinona) - usos: pó ou extratos padronizados - monografia na FB 5ª ed. (Senna alexandrina) Aloe L. spp (A. barbadensis Mill., A. vera (L.) Burm. f., A. spicata L. f., A. ferox Mill., A. africana Mill.; "aloes", babosa, Xanthorrhoeaceae) - origem: norte da África; plantas xerófitas (mais de 300 espécies); cultivada - parte usada: exsudato liberado pelo periciclo (corte transversal das folhas) e depois concentrado, formando massas escuras e opacas; sabor nauseante, amargo e odor desagradável; de 10-30% de antraquinonas - constituinte(s) principal(is): óleo essencial, resina, mucilagem, aloínas A e B (C-heterosídeos), poucas antraquinonas livres; concentração dos princípios ativos varia muito em cada espécie - usos: ação purgativa potente - monografia na FB 5ª ed. Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 197 Hypericum perforatum L. (erva-de-são-joão, Hypericaceae) - origem: Europa - parte usada: partes aéreas (folhas e flores); DAB - constituinte(s) principal(is): flavonóides, cumarinas, fenóis, mono e sesquiterpenos, n-alcanos, β-sitosterol, n-alcanóis, carotenóides, acil-floroglucinol (hiperforina), hiperflorina e antraquinonas (10% de hipericina, uma diantrona fotossensibilizante e antiviral e de pseudo-hipericina) O O OH OH OH OH OH OH OOH O O hipericina hiperforina - ação farmacológica: antidepressivo para depressão suave a moderada; diz-se ser tão eficaz como a fluoxetina (Prozac®); ação inibidora da MAO; hipericina e hiperforina são os ativos; há estudos avançados: ensaios clínicos, ensaios duplo-cego, controlado com placebo e biodisponibilidade- precauções: fototoxicidade e interações medicamentosas (contraceptivos orais, anticonvulsivantes, antivirais, digoxina e eofilina) - uso: extrato seco padronizado; no Brasil o uso é sob prescrição médica (ANVISA, 2002) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 198 PREPARADOS ALOE VERA - as células parenquimatosas da porção mais interna da folha (não confundir com o exsudato do periciclo) produzem um material incolor composto de polissacarídeos (mucilagens) que tem diferentes aplicações: - preparações cosméticas e de higiene (sabão em pó) - ação hidratante e emoliente - contra queimaduras, cortes e feridas = cicatrizante Mucilagens - polissacarídeos complexos: após hidrólise liberam oses (glicose, arabinose, galactose, manose, xilose) + ácidos urônicos*; são semelhantes a gomas - gomas = formações patológicas; mucilagens = produtos normais - ocorrem em várias partes de plantas: folhas, raízes, cascas, etc., sempre constantes - retém água, inchando-se facilmente; formam géis; são sólidos amorfos quando secos *grupos –OH primários de oses oxidados a –COOH, como por exemplo os ácidos galacturônico e glicurônico (estrutura abaixo): O OH OH OH CO2H OH O OH OH OH OH CO2H ácido glicurônico Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 199 TANINOS Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 200 TANINOS Conceito - polifenóis com alto PM - ocorrem como misturas complexas - propriedade de complexar com proteínas e alcalóides - responsáveis pela adstringência de frutos - usados para curtir couro - classes: taninos condensados e taninos hidrolisáveis Ocorrência e distribuição - ampla distribuição, ocorrendo em quase todas as famílias vegetais, em diversas partes da planta, porém em épocas determinadas Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 201 PROPRIEDADES Organolépticas - adstringente Físicas - sólidos amorfos, não cristalizáveis, solúveis em água e em álcool - insolúveis em outros solventes orgânicos Químicas - complexação com íons metálicos: sais de Cu, Al, Mn, Fe, Pb, Sn, K2Cr2O7, alcalóides, pó de pele, gelatina ⇒ precipitação - coloração: sais de Fe (azul ou verde) ferricianeto de potássio/NH3 (vermelho) - hidrólise ácida e enzimática Biológicas - hemoaglutinação, antioxidante Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 202 TANINOS CONDENSADOS Polímeros e oligômeros de flavonóides - polímeros e oligômeros com alto PM (1.000 a 5.000) derivados dos flavonóides (flavan-3-ol e flavan-3,4-diol) - taninos “verdadeiros”, difíceis de purificar - moléculas não hidrolisáveis, porém degradadas com ácidos minerais a quente - formação de complexos vermelhos insolúveis - também denominados de pro-antocianidinas - ex: monômero de flavan-3-ol ou (+)-catequina O OH OH OH 1 2 3 4 distenina - exemplo de uma pro-antocianidina dimérica [epicatequina-(4β→8)- catequina ou tipo B = C4→C8 ou C4→C6)] e de um trímero O OH OH O OH OH OH OH O OH OH OH O OH OH O OH OH OH OH 4 8 Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 203 TANINOS CONDENSADOS - exemplo de uma pro-antocianidina dimérica: (epi)catequina-(2β→O7, 4β→8)-(epi)catequina ou tipo A = C4→C8 ou C4→C6 e C2→O7 ou C2→O5) Ocorrência Frutas e bagas (berries) - abacate, açaí, banana, cassis, cereja, groselha, kiwi, maçã, morango, nectarina, pêra, pêssego, uva e berries: bilberry, blueberry, chokeberry, cloudberry, cranberry, crowberry, lingonberry, raspberry, Saskatoon berry, sweet rowanberry, whortleberry Demais vegetais - amendoim, cacau e chocolate, cevada, chá preto, chá verde, chá branco, ruibarbo, trigo sarraceno, vinho tinto Chás - Camellia sinensis (L.) Kuntze, Theaceae O OH OH OH OH O OH O OH OH OH OH 2 4 7 8 Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 204 TANINOS HIDROLISÁVEIS Heterosídeos hidrolisáveis (c/ ácidos ou enzimas) Galitaninos - derivados do ácido gálico (esterificações com a glicose) O O OO O O H H H H O OH OHOH OH OH OH OH OHOH O O OH OH OH O O OH OH OH OHO OH OH OH ácido gálico pentagaloilglicose Elagitaninos - são derivados do ácido hexa-hidroxi-difênico esterificados com glicose (hexa-hidróxi-difenoil-D-glicose – HHDP) - ácido hexa-hidróxi-difênico = dímero do ácido gálico - o ácido elágico é um diéster do ácido hexa-hidróxi-difênico, formado espontaneamente após hidrólise ácida das ligações éster OHO OH OH OH OHO OH OH OH O OH OH O O O OH OH ácido elágicoácido hexa-hidróxi-difênico Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 205 TANINOS ESPECIAIS - CHÁS EGCG (Galato de Epigalocatequina) - éster de epigalocatequina (EGC) com ácido gálico - EC, ECG, EGC e EGCG: presentes em elevada concentração no chá verde - Teores 30 – 50 % polifenóis 20 – 30 % catequinas 10 – 15 % EGCG 0,02 % cafeína Theaflavins (TF) - produtos de degradação dos EGCGs - ocorrência no chá preto (surgem na fermentação das folhas) - coloração vermelha - oriunda da ação da polifenol oxidase (PPO) O O OH OH O OH OH OH OH OH OH O O OH OH OH OH OH O OHOHOH OH Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 206 TANINOS Ações farmacológicas - uso externo - revestimento protetor em pele lesada (complexo tanino- proteínas) - cicatrizante, desinfetante, antibacteriano, usado em casos de queimaduras - uso interno - proteção de mucosas (boca, garganta, estômago) - contra úlcera gástrica - inibição do peristaltismo agindo como antidiarreico - antídoto em intoxicações com alcalóides e metais pesados - atividade antioxidante e seqüestradora de radicais livres: uso na prevenção e tratamento de doenças - Camellia sinensis (L.) Kuntze (chá verde): taninos com ação carcinogênica vs. antioxidantes - outras fontes vegetais: exemplos de taninos antitumorais Usos - curtimento de couro - formação de complexos e proteção de barragens, estabilização do solo em construções, produção de borrachas, fabricação de resinas, fabricação de aglomerados em laminados, etc. - ingrediente com sabor adstringente em vinhos, sucos de frutas, chás Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 207 DROGAS Hamamelis virginiana L. (hamamelis, Hamamelidaceae) - origem: América do Norte; pequeno arbusto (2 - 5 m) - parte usada: folhas (BP, FB 5ª ed.) - constituinte(s) principal(is): óleo essencial, taninos condensados e hidrolisáveis - usos: doenças do sistema venoso (hemorróidas, flebites, úlceras varicosas); adstringente na cura de feridas e queimaduras; cosmética: propriedade adstringente Stryphnodendron adstringens (Mart.) Covile (S. barbatimam Mart.; barbatimão, Fabaceae) - origem: cerrado do Brasil; árvore - parte usada: cascas (FB 1a, 2ª e 4ª ed.) - constituinte(s) principal(is): cerca de 20% de taninos (condensados e hidrolisáveis) - usos: cicatrizante; antidiarreico; tratamento de úlceras Crataegus monogyna Jacq. e C. laevigata DC. (sin. C. oxyacantha L.) (cratego, Rosaceae) - origem: Europa, África e Ásia (arbusto ou pequena árvore) - parte usada: flores ou folhas (FB 5ª ed., DAB 10) - constituinte(s) principal(is): aprox. 2,7% de taninos condensados e flavonóides - usos: potencial emprego na insuficiênciacardíaca; associação com cardenolidos Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 208 OUTROS EXEMPLOS Noz-de-galha (Quercus L. spp; carvalho, Fagaceae) - excreção vegetal causada por ovos de insetos (p. ex. Cynips infectoria) com elevado - teor de taninos; presente em vários outros gêneros e causadas por outros insetos - componente principal: 50 a 70% de ácido tânico (tanino hidrolisável), além de gali e elagitaninos, amido e resina; interesse comercial - usos: indústria de couro e de corantes Outras fontes - Rheum L. spp (ruibarbo, FB 5ª ed.), Quercus L. spp (carvalho), Cinnamomum L. spp (canelas, FB 5ª ed.), Aesculus hippocastanum L. (castanheira-da-índia, FB 5ª ed.), Cinchona L. spp (quina), Paullinia cupana Kunth (guaraná, FB 5ª ed.), Thea sinensis L. (chá), Krameria triandra Ruiz & Pav. (ratânia), Eugenia uniflora L. (pitangueira , FB 5ª ed.), etc. Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 209 FUNÇÃO ECOLÓGICA - proteção da planta contra herbivoria (insetos, gado, larvas, pássaros) - inúmeros casos de “deterrência”: desestímulo alimentar (animais, insetos e pássaros) - correlação com ausência e presença de taninos em determinadas épocas - exemplo: larva da “mariposa-do-inverno” (Operophtera brumata, Geometridae) em folhas de carvalho (Quercus) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 210 GLICOSÍDEOS CIANOGENÉTICOS Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 211 HETEROSÍDEOS CIANOGENÉTICOS Conceito - heterosídeos instáveis originados de aminoácidos - há liberação de HCN após hidrólise - fórmula geral: C O Açúcar CN R1 R2 R1= H R2 = derivado do benzeno ose = glicose ou glicose-glicose Mecanismo da hidrólise enzimática C N H O O OH OH OH OH O O OH OH OH C N H O O OH OH OH OH C N HOHO β-glicosidase β-glicosidase +HCN H2O amidalina prunasina mandelonitrilabenzaldeído - enzima: complexo β-glicosidase (2 hidrolases e 1 liase) denominado “emulsina” - liberação de aldeídos ou cetonas no produto final Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 212 OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO Dicotiledôneas - mais de 3.000 espécies vegetais em 110 famílias PROPRIEDADES Organolépticas - heterosídeos sólidos cristalinos e inodoros - cor variável - após hidrólise: odor característico (volatilidade) de amêndoas amargas (HCN) Físicas - heterosídeos cristalinos solúveis em H2O ou álcool - agliconas líquidas ou voláteis, solúveis em solventes orgânicos apolares e insolúveis em H2O Químicas - sofrem hidrólise ácida ou enzimática - obs.: na planta íntegra, enzima e substrato são situados em compartimentos celulares diferentes - agliconas: aromáticas - geram aldeídos ou cetonas Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 213 EXTRAÇÃO E ISOLAMENTO Vegetal fresco - desnaturação das enzimas com solvente orgânico a quente - obtenção dos heterosídeos íntegros (cristalinos) - filtração e extração com solventes hidroalcoólicos Hidrólise enzimática (vegetal triturado) ou ácida - obtenção das agliconas (essências heterosídicas) - extração das agliconas por arraste a vapor ou solventes orgânicos CARACTERIZAÇÃO - heterosídeo: espectroscopia no UV, cromatografia - HCN: reações com formação de produtos coloridos - nitrato mercuroso – ppt Hg metálico - nitrato de prata – ppt branco - ácido pícrico – cor vermelha intensa - sulfato ferroso ou FeCl3 – azul-da-prússia - agliconas: reações para aldeídos e cetonas - bissulfito, Tollens - oses: reações com formação de produto colorido; Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 214 EMPREGOS E AÇÃO - principal fonte: “amêndoas” (Prunus L. spp) - aromatizantes - antitumorais: tema controverso, pois se crê na destruição de células tumorais através da liberação de HCN pelos heterosídeos - função ecológica: na planta ou em insetos, atuam como protetores contra predadores Exemplos - principal componente: derivados da prunasina (amidalina) - outros: linamarina, lotaustralina, manihotoxina, pluraulasina, prunasina, sambunigrina e vicianina (geralmente variações das oses) - sementes de Linum usitatissimum L. (linho, Linaceae) - folhas e parte interna das cascas de Manihot utilissima Pohl. e M. esculenta Crantz (mandioca, Euphorbiaceae) - Phaseolus lunatus L. (feijão bravo, Fabaceae) - Prunus amygdalus Batsch (amêndoa amarga, Rosaceae); - Sambucus nigra L. (sabugueiro, Adoxaceae) - Sorghum vulgare (L.) Pers. (sorgo, Poaceae) - outras espécies da família Rosaceae: sementes de pêssego [Prunus persica (L.) Batsch], cereja (P. cerasus L.), casca de cereja silvestre (P. serotina Ehrh.), ameixa (P. humilis Bunge), amêndoas doces [P. dulcis (Mill.) D.A. Webb] e caroço de damasco (P. armeniaca L.) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 215 GLUCOSINOLATOS Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 216 GLUCOSINOLATOS (S-HETEROSÍDEOS) Conceito - metabólitos derivados de aminoácidos - presentes em condimentos e alimentos - heterosídeos instáveis - liberação de isotiocianatos após hidrólise enzimática - fórmula geral R S C N O SO3 X Glicose +- X = K+ R = hidrocarbonetos alifáticos, aromáticos, indol açúcar = β-D-glicose Mecanismo da hidrólise enzimática - Exemplo OH S N OSO3 Gli OH S N OSO3 H OH N C S OH S C N mirosinase KHSO4 isomerase isotiocianatotiocianato sinalbina K + _ K _ + Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 217 OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO Dicotiledôneas - Ordem Capparales: Brassicaceae (= Cruciferae), Capparidaceae, Euphorbiaceae, Moringaceae, Phytolaccaceae, Resedaceae, Tropaeolaceae PROPRIEDADES Organolépticas - heterosídeos = sólidos cristalinos e inodoros - cor variável - após hidrólise: odor característico (volatilidade) e sabor pungente Físicas - heterosídeos cristalinos solúveis em H2O ou álcool - agliconas líquidas ou voláteis, solúveis em solventes orgânicos apolares e insolúveis em H2O Químicas - sofrem hidrólise ácida ou enzimática - na planta íntegra, o substrato e a enzima estão localizados em compartimentos diferentes - agliconas: alifáticas, aromáticas, indólicas Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 218 EXTRAÇÃO E ISOLAMENTO Vegetal fresco - desnaturação das enzimas com solvente orgânico a quente (metanol) - obtenção dos heterosídeos íntegros (cristalinos) - filtração e extração com solventes hidroalcoólicos Sementes - pulverização e expressão - remover gorduras Hidrólise enzimática (vegetal triturado) ou ácida - obtenção das agliconas (essências heterosídicas) - extração das agliconas (isotiocianatos voláteis) por arraste a vapor ou solventes orgânicos Isolamento e purificação - cromatografia CARACTERIZAÇÃO - heterosídeo: espectroscopia no UV, cromatografia - aglicona: formação de tiouréia ou cromatografia - oses: reações com formação de produto colorido; osazona - sulfato ácido de K+: precipitação com BaSO4 - quantificação e doseamentos: titulação, cromatografia, espectrofotometria (UV) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 219 EMPREGOS E AÇÃO - plantas usadas como condimentos ou alimentos - principal fontecomercial: sementes de “mostardas” (Brassica L. spp) negra, marrom e branca - emplastos e cataplasmas: ação rubefaciente, irritante tópico - heterosídeos: pouca atividade - agliconas e derivados: diferentes atividades - isotiocianatos - vesicantes, rubefacientes, lacrimejantes, antibacterianos - doses elevadas: emese, gastroenterites, diarréia, salivação - condimentos: mostardas - flavorizantes - tiocianatos - toxicidade para animais e insetos - ação deletéria na tireóide (bócio) - função ecológica: podem ser atraentes ou repelentes de insetos Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 220 DROGAS E SUBSTÂNCIAS Exemplos da família Brassicaceae - principal componente: sinigrina - secundários: sinalbina, gluconapina - condimentos, drogas, alimento: Brassica nigra (L.) W.D.J. Koch (mostarda negra; condimento; rubefaciente; 1% de sinigrina), B. juncea (L.) Czern. (mostarda marrom; condimento), Sinapis alba L. (mostarda branca, 2,5% de sinalbina; condimento, alimento) - alimentos: Raphanus sativus L. (rabanete), Eruca sativa Mill. (rúcula), Nasturtium officinale W.T. Aiton (agrião), Brassica oleracea var. capitata L. (repolho), Brassica napus L. var. napobrassica (L.) Hanelt (nabo), Brassica oleracea L. var. acephala DC. (couve), Brassica oleracea L. var. botrytis L. (couve- flor), Brassica oleracea L. var. botrytis subvar. cymosa (brócolis) - presença de diversos glucosinolatos nas partes aéreas, especialmente em flores - postulados como alimentos funcionais Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 221 CUMARINAS Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 222 CUMARINAS Conceito - geralmente substâncias coloridas - fluorescentes sob luz UV - α-pironas com um grupo 1,2-benzopirano O O O O αααα α-pirona 1,2-benzopirano 1 2 - δ-lactonas do ácido o-hidróxi-cinâmico (cis) OH CO2H - substâncias aromáticas, com núcleo principal bicíclico - abundantes no reino vegetal - biossíntese: via do chiquimato (C6C3) OH OH OH CO2H CO2H R O OR ác. chiquímico R= H (ác. cinâmico) R=OH (ác. p-cumárico) cumarina Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 223 CUMARINAS Cumarinas simples - cumarinas 7- ou 6,7-dioxigenadas O OOH O OMeO MeO umbeliferona 1 2 3 45 6 7 8 escoparona - cumarinas O- ou C-preniladas (com unidade C5) O OOH O OO OH Furanocumarinas (psoralenos): lineares ou angulares O OO O OO Bis-cumarinas O O OO OH OH dicumarol Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 224 OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO Angiospermas - Dicotiledôneas - cumarinas comuns: Apiaceae, Asteraceae, Fabaceae, Moraceae, Oleaceae, Rutaceae, Thymelaceae - furanocumarinas: Amaranthaceae, Apiaceae, Asteraceae, Guttiferae, Moraceae, Rosaceae, Rutaceae, Solanaceae PROPRIEDADES Físicas - sólidos, odor característico - visíveis sob luz UV (254 e 366 nm) Químicas - sensíveis a ácidos e bases EXTRAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO - extração com solventes orgânicos - isolamento (cromatografia em coluna) - caracterização: cromatografia, espectroscopia no UV Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 225 EMPREGOS E PROPRIEDADES - presentes em inúmeras plantas medicinais como guaco, camomila e em cascas de frutos cítricos - cumarina: flavorizante de alimentos no passado; uso proibido pelo FDA (hepatotoxicidade) - dicumarol: anticoagulante (contra trombose e embolia pulmonar) - umbeliferona: antiespasmódico - escoparona: imunossupressora, relaxante vascular, hipotensora - outras: antioxidante, inibidores da peroxidação lipídica, vasodilatadores, antiespasmódicos - psoralenos: fotosensibilizantes e fototóxicos; tratamento de enfermidades da pele (fotoquimioterapia) Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 226 PSORALENOS Furanocumarinas - lineares ou angulares O OO O OO furano cumarina - origem: naturais ou sintéticos - forte absorção de energia no UV - altamente reativos sob luz UV (320 – 400 nm, UVA) - absorção de fótons – formação de estado triplete reativo - ação: I = adições covalentes ao DNA (fotoadições em bases pirimídicas); II = reação com oxigênio e dano na derme/epiderme - fototoxicidade: aumento da resposta normal de melanócitos ao UV, hiperpigmentação e inflamação (eritema, edema) - fotossensibilizantes: causam fitofotodermatite - empregados no tratamento de enfermidades da pele causadas por despigmentação (promovem hiperpigmentação) - emprego em fototerapia ou fotoquimioterapia - efeitos colaterais: são carcinogênicos, provocam envelhecimento da pele e catarata - preferência por tratamento com psoralenos monofuncionais - fontes: Citrus L. spp (bergamota, limão, lima) e Zanthoxylum L. spp (maminha-de-cadela), Rutaceae; Brosimum gaudichaudii Trécul. e Ficus L. spp (figos), Moraceae; Apium graveolens L. (aipo) e Petroselinum hortense L.H. Bailey. (salsa), Apiaceae; Psoralea corylifolia L. (Fabaceae); várias espécies de Orchidaceae Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 227 PSORALENOS Monofuncionais - promovem monoadições em bases pirimídicas - a presença de certos grupamentos em um dos dois potenciais sítios de ligação (C3-C4 ou C2’-C3’) ou impedimento estéreo (angulares) faz com que promovam apens monoadições O OO CO2Et O OO O OO 3-carbetoxipsoraleno angelicina 4,5’-dimetilangelicina Bifuncionais - promovem biadições em bases pirimídicas - há disponibilidade dos dois sítios de ligação (C3-C4 ou C2’-C3’) para sofrerem reação O OO O OO OMe O O O OMe trissoraleno oxsoraleno bergapteno Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 228 PSORALENOS Furanocumarinas: mecanismo de ação no DNA - adições em bases pirimídicas (ligação covalente) - causam mutações - ligações em C3-C4, C2’-C3’ ou ambas e formação de adutos O OO 3 4 2' 3' - bases pirimídicas: timina e citosina NH N H O O NH N O NH2 - ex. de monoadição de furanocumarina linear (C3-C4) com timina O OO NH N H O O - ex. de biadição de furanocumarina linear (C3-C4, C2’-C3’) com timina O OO NH N H O O N H N H O O Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 229 PSORALENOS E FOTOQUIMIOTERAPIA - empregados no tratamento de vitiligo e psoríase, micoses, urticária, eczemas, etc. - terapia PUVA - tomar precauções; há necessidade de consultar especialista - drogas: oxsoraleno (8-metóxipsoraleno) ou trioxaleno (4,8,3’- trimetilpsoraleno) O OO OMe O OO - cápsulas via oral - ingestão da droga (20-40 mg) e exposição da pele à luz UVA (320-380 nm) por determinado período de tempo - várias sessões de tratamento são necessárias - efeitos adversos: catarata e efeito carcinogênico - outros efeitos: eritema, bolhas, náuseas, prurido, dores de cabeça, depressão - contra-indicações: crianças, gestantes, pessoas com insuficiência renal ou cardíaca Obs.: - UVA= 320-400 nm; UVB = 290-320 nm (UV longo); UVC = 200-290 nm (UV curto, germicida) - UVA: atinge camadas profundas da pele (melanina, envelhecimento); UVB: maior energia, dilatação de capilares, rubor, formação de vitamina D e pigmentação da pele
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