3 - Espectros de efeitos tóxicos e interações químicas - Janete -2015 - versão final

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Toxicologia de Alimentos 
(Toxicologia II) 
Setor de Toxicologia 
Departamento de Farmácia 
FFOE / UFC 
Profª Drª Janete Eliza Soares de Lima 1 
Espectros de efeitos tóxicos e 
interações químicas 
Espectros de efeitos tóxicos 
 Espectro dos efeitos tóxicos: 
 
 - O espectro de efeitos de indesejados de substâncias químicas é amplo. 
 - Na terapêutica: um fármaco pode produzir vários efeitos, mas normalmente só um 
efeito é associado com o objetivo primário da terapia; todos os outros efeitos estão 
chamados de efeitos indesejáveis para aquela indicação terapêutica. 
 - Alguns destes efeitos dos fármacos nunca serão desejáveis e sempre serão danosos à saúde, 
passando a serem chamados de efeitos adversos, danosos ou tóxicos. 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Espectro dos efeitos tóxicos: 
 
 - Na alimentação: os aditivos alimentares são 
utilizados intencionalmente para melhoria da 
alimento, mas podem produzir vários efeitos 
indesejados e tóxicos, em especial, se acima 
dos limites máximos permitidos (LMP). 
 - Os demais contaminantes de alimentos podem 
apresentar efeitos tóxicos, sem nenhum 
benefício da sua presença no alimento. 
Característica do efeito tóxico depende 
(principalmente) 
Organismo atingido 
Agente químico 
Interação 
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Espectros de efeitos tóxicos 
Espectro dos efeitos tóxicos 
Características Efeitos 
Intensidade dos sinais/sintomas Leve, moderado ou severo 
Tempo/freqüência de exposição Agudo, subagudo, subcrônico ou crônico 
Tempo de aparecimento dos efeitos Imediato ou retardado 
Níveis do sistema biológico Local ou sistêmico 
Genéticas Idiossincrático 
Suscetibilidade individual Hiperreatividade e/ou adverso 
Alteração DNA Carcinogênico e/ou mutagênico 
Durante a gravidez Teratogênico, embriotóxico e fetotóxico 
Doença pré-existente Por exacerbação 
Interação Adição, sinergismo, potencialização ou 
antagonismo 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Efeito leve, moderado ou severo  de acordo com a 
gravidade dos sinais e sintomas apresentados. 
 
 Efeito agudo e crônico  quantidade e frequência de 
exposição ao agente tóxico. 
 
 Efeito agudo:  concentrações (mg/g ou g/L) e frequência de 
exposição unitária (exposição única) ou fracionada no período 
de 24 horas  severos e/ou letais. 
 
 Efeito crônico:  concentrações (ppm ou ppb - isoladas podem 
ser sem efeito) e  frequência de exposição (exposição 
prolongada ou a longo prazo)  severos e/ou letais. 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Efeito imediato: geralmente relacionados com a toxicidade aguda ao 
agente tóxico. 
 
 Ex.: efeito de hipóxia citotóxica (do ácido cianídrico liberado pelos 
glicosídeo cianogênicos presentes na mandioca); cianose por agentes 
metemoglobinizantes (nitrito, paracetamol). 
 
 Efeito retardado: efeitos que não se manifestam no curso da exposição 
prolongada a  concentrações do agente tóxico (período de latência) ou 
que ocorre tempos depois do feito imediato originado por uma exposição 
aguda. 
 
 Por exemplo: efeito carcinogênico (dietilestilbestrol); neurotoxicidade 
retardada (orto-tricresilfosfato); complicações pulmonares (herbicida 
paraquat); neuropatias (inseticidas organofosforados - IOFs). 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Efeito local: ação do agente tóxico em órgãos e tecidos no ponto 
de contato inicial. 
 
 Ex.: efeitos produzidos ao longo do tubo digestivo por 
substâncias irritantes, muitas vezes componentes naturais de 
alimentos (isotiocianatos e nitrilas voláteis, presentes nas 
brassicas, como repolho e couve). 
 
 Efeito sistêmico: ação do agente tóxico em órgãos e tecidos 
distante do ponto de contato inicial. 
 
 Principal efeito resultante da ingestão de alimentos 
contaminados. 
 Ex.: efeito neurológico (inseticidas organoclorados e pitetróides) 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Efeito sistêmico e toxicidade sistêmica: 
 
 Não significa que todos os órgãos são afetadas 
simultaneamente ou no mesmo grau. 
 Significa que o agente tóxico atingiu a circulação 
sanguínea sistêmica e pode exercer seus efeitos em 
órgãos distantes da via de introdução. 
 Maior intensidade no órgão alvo. 
 O órgão alvo nem sempre é o sitio de maior 
concentração. Ex.: chumbo acumula-se nos ossos, mas 
age, principalmente, no sistema nervoso. 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Efeito sistêmico e toxicidade sistêmica: 
 
 SNC: envolvido com maior frequência. 
 Ordem decrescente quanto ao envolvimento: 
 
sistema circulatório > sangue > sistema hematopoiético > 
órgãos viscerais (fígado, rins e pulmões) > pele. 
 
 Músculos e ossos: envolvidos com menor frequência. 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Efeito ou reação idiossincrática: reatividade anormal. 
 
 Efeitos qualitativos (não dose ou concentração-dependentes) e 
inesperados  deficiências ou erros metabólitos de origem 
genética, especialmente. 
 A resposta observada normalmente é qualitativamente 
semelhante ao observado em todos os indivíduos. 
 Mas pode levar a forma de suscetibilidade ou reatividade 
extrema a baixas doses ou hipossuscetibilidade a doses altas 
da substância química. 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Efeito ou reação idiossincrática: 
 
 Um exemplo clássico: pacientes que exibem relaxamento muscular 
prolongado e apnéia após várias horas depois de uma dose padrão de 
succinilcolina. 
 
 Normal: degradação metabólica muito rápida pela butirilcolinesterase 
plasmática (pseudocolinesterase) da succinilcolina  relaxamento de 
musculatura esquelética somente de curta duração. 
 Pacientes que exibem esta reação idiossincrática têm um polimorfismo 
genético no gene para a enzima butirilcolinesterase  menos ativa na 
degradação da succinilcolina   do tempo de relaxamento muscular. 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Reação de hipossuscetibilidade e hipersuscetibilidade: 
 
 Reação de hipossuscetibilidade: efeito qualitativamente igual ao normal com 
doses mais altas que as usuais. 
 Reação de hipersuscetibilidade: efeito qualitativamente igual ao normal com 
doses mais baixas que as usuais. 
 Denotam variação da suscetibilidade do organismo (indivíduos hipo e 
hipersuscetíveis). 
 Sinônimos: hiporreatividade e hiperreatividade. 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Efeito tóxico reversível e irreversível: 
 
 Efeito reversível ou não: depende da capacidade de 
regeneração do tecido. 
 
 Efeitos carcinogênicos e teratogênicos são irreversíveis. 
 
 Efeitos mutagênicos: podem ser revertidos. 
 
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Espectros de efeitos tóxicos 
Características dos carcinógenos em comum aos outros agentes tóxicos 
Relação dose (concentração)-resposta 
Biotransformação pelas mesmas vias 
Resposta varia com a suscetibilidade do organismo exposto 
Interação com outros carcinógenos (sinergismo e potencialização) 
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Espectros de efeitos tóxicos 
Características próprias dos carcinógenos 
Ação considerada irreversível (lesão química) 
Surgimento do efeito tóxico: 
Exposição a baixas concentraçõesatravés da dieta com alta freqüência de 
exposição (mais eficaz) 
Exposição a altas concentrações através da dieta com baixa freqüência de 
exposição (menos eficaz) 
Mecanismos de interação com componentes genéticos e imunológicos 
Efeito tóxico caracteristicamente retardado 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Efeito tóxico por exacerbação - aumento de uma 
disfunção pré-existente (doença pré-existente) por 
exposição a agente tóxico. 
 Efeito teratogênico - efeito provocado pelo agente 
tóxico por exposição ao organismo durante sua 
organogênese  malformação de células, tecidos, 
órgãos. 
 Efeito embriotóxico e fetotóxico - ação do agente 
tóxico em órgãos em desenvolvimento  retardo no 
crescimento ou mesmo efeitos tóxicos degenerativos 
(lesão química). 
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Espectros de efeitos tóxicos 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Glicoalcalóides (alcalóides glicosídicos 
produzidos varias plantas, principalmente da família 
Solanácea: variedades de batatas, berinjela e tomate) 
 possíveis teratogênicos. 
 
 Espinha bífida 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Classificação dos efeitos tóxicos: 
 
 Efeitos deterministas: agentes tóxicos industriais e ou com 
elevada toxicidade intrínseca (benzeno, mercúrio, chumbo, tolueno, 
tricloroetileno, etc.). 
 
 Efeitos probabilistas: agentes capazes de provocar mutagênese, 
carcinogênese e teratogênese (benzeno, arsênio, cromo 
hexavalente, quiomiterápicos). 
 
 Efeitos imuno-alérgicos: nas fases de sensibilização e de efeitos 
clínicos (não considerados tóxicos propriamente por alguns 
autores). 
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Espectros de efeitos tóxicos 
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Espectros de efeitos tóxicos 
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Relação dose-efeito 
Espectros de efeitos tóxicos 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Reação alérgica: 
 
 Reações de sensibilidade e manifestações alérgicas  não 
dose ou concentração-dependente (efeitos imunológicos)  
efeito tóxico? 
 Alergia química: reação adversa mediada imunologicamente, 
resultante de sensibilização anterior. 
 Hipersensibilidade = reação alérgica = reação de 
sensibilização (estado alérgico): requer pré-exposição ao 
toxicante. 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Reação alérgica: 
 
 Toxicante (hapteno) + proteína endógena  antígeno  
formação de anticorpo (1 ou 2 semanas)  exposição 
posterior ao toxicante  interação antígeno-anticorpo = reação 
alérgica. 
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Espectros de efeitos tóxicos 
 Reação alérgica: 
 
 Envolvimento de vários sistemas do organismo, gravidade 
variável (leve perturbação na pele até o choque anafilático). 
 
 Humanos: maior envolvimento da pele (dermatite, urticária e 
prurido ou coceira) e olhos (conjuntivite). 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Efeito Aditivo: somatórios de efeitos de substâncias que 
tenham o mesmo mecanismo de ação (por exemplo, atuando 
no mesmo receptor). 
 
 2 + 3 = 5 
 Em geral, é o efeito mais observado quando duas substâncias 
químicas estão juntas. 
 Exemplo: dois inseticidas organofosforados juntos  inibição 
aditiva das colinesterases. 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Efeito de Sinergismo: dois agentes químicos 
produzindo efeito mais intenso quando associados 
do que em quantidades equivalentes de cada um 
isolados. 
 
 2 + 2 = 20 
 Exemplo: tetracloreto de carbono e etanol (hepatotóxicos). 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Efeito de interação por potencialização - capacidade de 
uma substância de potencializar a toxicidade de outra (a 
substância potencializadora isoladamente não leva ao efeito 
tóxico observado). 
 
 0 + 2 = 10. 
 Exemplo: isopropanol (não hepatotóxico) e tetracloreto de 
carbono (hepatotóxico)  associados   na hepatotoxicidade 
do CCl4. 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Efeito de Antagonismo: ocorre quando duas substâncias 
químicas administradas em junto interferem entre si ou só 
uma interfere com a ação da outra. 
 
 4 + (-4) = 0 
 4 + 6 = 8 
 0 + 4 = 1 
 
 Efeitos antagônicos de substâncias químicas são frequentemente 
muito desejáveis em toxicologia e são a base de muitos antídotos. 
 Tipos de antagonismo: funcional, químico, disposicional e de 
receptor. 
 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Antagonismo funcional: ocorre quando duas substâncias químicas 
contrabalançarem uma à outra produzindo efeitos opostos na 
mesma função fisiológica. 
 
 Exemplo: intoxicações severas por barbitúricos (queda da 
pressão sanguínea)  uso de administração de agente 
vasopressor (norepinefrina = noradrenalina)  ambos possuem 
ação sobre a pressão sanguínea, porém opostas. 
 Exemplo: muitos dos agentes tóxicos em doses elevadas 
produzem convulsões  uso de anticonvulsivantes como os 
benzodiazepínicos (por ex., diazepam). 
 4 + (-4) = 0 
 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Antagonismo químico ou inativação: inativação é 
simplesmente uma reação química entre dois compostos que 
produz um produto menos tóxico. 
 
 Exemplo: dimercaprol (British Antilewisite - BAL)  
quelante de metais (arsênico, mercúrio e chumbo). 
 
 O uso de antitoxinas no tratamento de intoxicações por 
várias toxinas animais também é um exemplo de 
antagonismo químico. 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Antagonismo disposicional: alteração da absorção, 
biotransformação, distribuição ou excreção do agente químico  
diminuição da concentração e/ou permanência no organismo alvo. 
 
 Exemplos: 
 
 Prevenção da absorção: uso de carvão ativado ou xarope de 
ipeca (em desuso). 
 Aumento da excreção: alteração do pH urinário ou uso de 
diuréticos osmóticos. 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Antagonismo disposicional: 
 
 Exemplos: 
 
 Aumento da biotransformação quando o metabólito formado é 
menos tóxico do que o agente tóxico (precursor): uso de 
indutor das enzimas microssômicas (fenobarbital). Ex.: para 
minimizar a ação anticoagulante da warfarina. 
 Redução da biotransformação quando o metabólito formado é 
mais tóxico do que o agente tóxico (precursor): uso de inibidor 
das enzimas microssômicas (SKF- 525A ou piperonilbutóxido). 
Ex.: inibindo a biotransformação do organofosforado paration 
ao seu metabólito mais tóxico. 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Antagonismo de receptor: 
 Ocorre quando duas substâncias químicas, que se ligam ao 
mesmo receptor, produzem menos efeito do que a adição 
dos efeitos separados destas (exemplo: 4 + 6 = 8). 
 Ou quando uma substância química antagoniza o efeito de 
uma segunda substânciaquímica (exemplo: 0 + 4 = 1). 
 
 Exemplo: naloxone no tratamento da depressão respiratória 
por morfina (competição pelo mesmo receptor). 
 Exemplo: atropina na intoxicação por organofosforados 
(bloqueio do receptor colinérgico para o excesso de 
acetilcolina), embora não haja sobre a colinesterase. 
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Interação de Agentes Químicos 
(Efeito de Interações) 
 Tolerância: 
 
 Diminuição da resposta do organismo a um agente químico, 
decorrente de exposição anterior a este ou a um outro 
estruturalmente relacionado (ou não). 
 
 Dois principais mecanismos: 
 
 Redução da quantidade do toxicante no sítio alvo de ação 
(tolerância disposicional). Exemplo: cádmio (indução da 
metalotioneína, proteína ligante de metal); tetracloreto de carbono 
(diminui a formação do seu próprio metabólito, o radical 
triclorometil, que produz a injúria no fígado. 
 
 Redução da resposta do tecido ao toxicante. 
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 LAMDUR, M.O.; DOULL, J.; KLAASEN, C.D. Casarett and Doull’s Toxicology: the 
basic Science of Poisons. Seventh Edition, McGraw-Hill, Inc., 2008. 
 MÍDIO, A. F., MARTINS, D. I. Toxicologia de Alimentos. São Paulo: Livraria Varela, 
2000. 
 OGA, S., EIZI, BATISTUZZO, J. A. Fundamentos de Toxicologia. 3ª Edição. São 
Paulo: Ed. Atheneu, 2008. 
 Referências Principais: