Faculdade internacional da Paraiba(gabi)

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Faculdade internacional da Paraiba.
Psicologia-P2 / manhã
Bases Biológicas do Comportamento Humano.
ALTERAÇÕES EPGENÉTICAS
Metilação do DNA
Modificação de Histonas
Ação de RNA.
MARIA GABRIELA SILVA MARQUES
Prof: Camila Ponce
Atividade da terceira Unidade, resumo com base no capitulo 1 do livro Epigenética aplicada a saúde e a doença.
Introdução
Epigenética é um termo referido como uma extra informação genética que com ajuda de modificações de cromatina e DNA ajudam ou inibem determinado genes. A expressão gênica segue uma ordem: DNA-> RNA (transcrição) -> Proteína (tradução). Mas cada célula expressa um número restritos de genes, por exemplo um neurônio não expressa hemoglobina nem mioglobina, porém expressa dopamina. Já uma célula muscular não expressa hemoglobina nem dopamina, mas expressa mioglobina.
As principais alterações epigenéticas são: 
1) Metilação de DNA: Ocorre metilação nas ilhas CpG feitas por metiltransferases. CpGs são frequentemente regiões promotoras de genes (promotor estão no início do gene, onde ocorre a ligação com a maquinária de transcrição). A metilação nas ilhas CpG fazem o silenciamento da expressão gênica.
2) Modificações de histonas: As histonas pode sofrer metilações, ubiquitinação, fosforilação, sumolação, acetilação de resídíos na calda N-terminal das histonas. Acetilação é correlacionado com ativação dos genes, pois provoca mudanças de carga entre as histonas (+) e DNA (-). As metilações podem ativar o locus ao redor do promotor (H3k4me) ou inativar o locus do genes de heterocromatinas constitutivas (H3K9me) e facultativas (H3K27me).
3) Remodelação da cromatina: Fator epigenético ATP-dependente o qual usa energia da hidrólise do ATP para mover o nucleossoma. Isso causa alterações da compactação da cromatina, deixando mais denso ou empacotado, espalhado ou desempacotado nos locais de início da transcrição.
4) Histonas variantes: Diferentes histonas variantes existem para H2A, H3 e H1. Cada variente apresenta propriedades específicas, usadas para diferentes funções. Ex: Aumentar estabilidade e diminuir a estabilidade, modificar aminoácidos como a serina, outros que ainda não são entendidos. 
Exemplo de uma histona variente é a histona variante do centrômero - CENP-A (diferentes nomes para outras espécies),  histona H2A.X envolvida no reparo do DNA, macroH2A envolvida na inativação do cromossomo X. E muitas outras varientes
5) Noncoding RNAs: Existem várias classes de pequenos, médios e longos noncoding RNAs, mas temos alguns em destaques.
5.1) MicroRNAs(miRNAs): Tem um papel importante no silenciamento de genes pós-transcrição
5.2) Piwi-intericting RNAs (piRNAs): Controla elementos transponíveis e direciona metilação de DNA em elementos transponíveis 
5.3 Long non-coding RNAs (lncRNAs): Parecem agir diretamente como maquinaria epigenética e estabelece diferentes estados epigenéticos. Um dos grandes representantes é o Xist. Este tem a função de inativar o cromossomo X, recentemente manipulado em pesquisa científica com objetivo de inativar o cromossomo 21 em cultura de células, dando pespectivas de contribuição para síndrome de down.
Metilação do DNA:
A metilação do DNA é o primeiro mecanismo epigenético, que influência a expressão gênica e possui um padrão herdável. Esse mecanismo explica, em partes, as mudanças nos padrões de expressão gênica e a diferenciação celular ao longo do desenvolvimento.
A metilação do DNA leva ao recrutamento de proteínas que causam a compactação da cromatina, impedindo que a enzima RNA-polimerase se ligue à molécula. Dessa forma não ocorre a expressão gênica, uma vez que a RNA-polimerase é a enzima responsável pela transcrição, ou seja, pela síntese de RNA a partir da informação contida na fita do DNA. A metilação é quando impede que o DNA produza proteína? “A metilação impede a transcrição o que, consequentemente, inviabiliza a formação de proteínas”. Então o DNA não-codificante é metilado? “Grande parte dele, sim”.
Modificações de Histonas:
Nos nucleossomas, os monómeros histónicos expõem as caudas N-terminal, que estão sujeitas a modificações covalentes por ação de enzimas modificadoras das histonas. A acetilação das histonas pelas acetiltransferases de histonas está geralmente associada a um estado mais ativo da cromatina (isto é, a níveis mais elevados de transcrição); inversamente, a desacetilação de histonas está geralmente associada a um silenciamento transcricional de genes. A metilação de histonas pela ação das metiltransferases de histonas pode contribuir tanto para a ativação como para o silenciamento de genes, dependendo da posição da marca de metilação. A posição e a natureza das modificações das histonas e as consequências dessas modificações constituem no seu conjunto o código das histonas. As marcas das histonas são abreviadas e incluem o nome da histona, a posição da marca, e a natureza e número de marcas. Por exemplo, a marca epigenética H3K27me3 corresponde a uma trimetilação da Lis-27 (K) da histona H3. A H3K27me3 é uma marca de silenciamento conservada, principalmente ao nível de genes eucromáticos regulados pelo desenvolvimento. Outros exemplos de modificações de histonas bem conservadas incluem a H3K9me, geralmente associada a heterocromatina ou a genes silenciados, e a H3K4me que está associada a genes ativamente transcritos. 
As histonas pode sofrer metilações, ubiquitinação, fosforilação, sumolação, acetilação de resídíos na calda N-terminal das histonas. Acetilação é correlacionado com ativação dos genes, pois provoca mudanças de carga entre as histonas (+) e DNA (-). As metilações podem ativar o locus ao redor do promotor (H3k4me) ou inativar o locus do genes de heterocromatinas constitutivas (H3K9me) e facultativas (H3K27me).
Ação de RNA:
As funções dos lncRNAs não podem ser inferidas sempre com base na sua
 sequência ou estrutura; Atuam regulando a expressão
gênica em processos de dinâmica cromossomal, biologia de
telômeros e organização estrutural subcelular.
lncRNAs podem mediar alterações epigenéticas recrutando
complexos remodeladores de cromatina em loci específicos;
O ncRNA HOTAIR (Hox transcript antisense RNA) se origina no locus HOXC e silencia a transcrição através de 40 kb do locus HOXD (efeito trans);
O ncRNA HOTAIR seria responsável pelo recrutamento do complexo
de remodelamento de cromatina PRC2, que atua através de
metilação do DNA;
Promotores proximais podem ser transcritos e recrutar proteínas
que se ligam a RNA, integrando suas funções na maquinaria
transcricional; Danos no DNA induzem a transcrição do promotor
da ciclina D1 (ciclo celular), que recruta a proteína TLS, um inibidor
da CBP e p300, silenciando a expressão da ciclina D1;
O lncRNA Evf2 é transcrito a partir deum acentuador, recrutando o
fator de transcrição DLX2 para induzir a expressão de genes
codificadores de proteínas adjacentes; lncRNAs podem atuar
regulando a atividade da RNA polimerase II;
A detecção de genes de RNAs não codificadores em sequências
genômicas é um problema ainda não resolvido na bioinformática;