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LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB CAP 9 ABBAS: RESUMO ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T • Os linfócitos T virgens reconhecem antígenos nos órgãos linfoides periféricos, o que estimula a sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de memória. • Os linfócitos T virgens recirculam constantemente pelos órgãos linfoides periféricos em busca de antígenos proteicos estranhos • Três estímulos são essenciais para a ativação total das células T: 1º sinal: reconhecimento do antígeno via MHC 2º sinal: coestimuladores que aumentam a intensidade do sinal 3º sinal: citocinas que ampliam a resposta e promovem diferenciações. Reconhecimento do antígeno e coestimulação 1) TCR: reconhece antígenos peptídicos associados ao MHC 2) CD4 OU CD8 (correceptores) reconhecem moléculas do MHC 3) Moléculas de adesão reforçam a ligação linfócito T:Célula APC 4) Receptores para coestimuladores reconhecem o segundo sinal (CD28 reconhecem b7-1 e b7-2 das células APC) * O TCR e seu correceptor precisam ser envolvidos ao mesmo tempo para iniciar respostas de células T, e varias TCRs devem ser associados para que a célula T seja ativada. O TCR reconhece antígenos, mas não leva os sinais bioquímicos para o interior da célula, assim, deve se associar a um complexo de moléculas de sinalização transmembrana: a) 3 proteínas CD3 Proteínas invariantes b) Uma proteína chamada cadeia Z (zeta) As células T também podem ser ativadas por ativadores policlonais independentes de MHC, que se ligam ao TCR ou CD3 - Podem causar doença inflamatória sistêmica. Papel da coestimulação das células T (2º sinal) ➔ A coestimulação é fundamental p/ ativação da célula T - Se o linfócito for ativado pelo antígeno, mas não houver 2º sinal, ele entra em apoptose ou estado de anergia - As células APC ativadas por antígenos e citocinas da imunidade inata (I.I) expressam mais coestimuladores em sua membrana, tais como moléculas B7, que serão reconhecidas pelo receptor CD28 das células T - As APCs também secretam citocinas como a IL-12, que estimula a diferenciação de linfócitos T imaturos em células efetoras. LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB ➔ Família de coestimuladores (B7) - B7-1 e B7-2 são proteínas homólogas; são glicoproteínas de membrana integral e cadeia única; cada uma contem 2 domínios extracelulares do tipo Ig. - O CD28 é um homo dímero e cada subunidade possui um único domínio Ig. Ele se expressa em 90% das células TCD4+ e 50% das células TCD8+. ➔ A expressão de coestimuladores b7 é regulada e garante que a resposta do linfócito T só seja iniciada quando necessário. - Proteínas B7 estão ausentes ou em níveis baixos em APCs em repouso. Sua expressão pode ser induzida por vários estímulos, como o IFN-y (citocina da imunidade inata) e antígenos que se liguem aos TLRs -Podem ser induzidas por vários estímulos como IFN-y e antígenos que se liguem aos TLRs. - Célula TCD4+ também aumenta a expressão de B7 nos APC, pela via CD40. - Adjuvantes também estimulam a expressão de coestimuladores no APC. - APCs em repouso podem apresentar antígenos próprios para os LINFÓCITO T, porem, devido ao baixo nível de B7, os linfócitos T potencialmente autorizativos que receberam o 1º sinal não são ativados e podem se tornar permanentemente iresponsivos ➔ Sinais de CD28 trabalham em cooperação com o reconhecimento do antígeno para promover a sobrevivência, proliferação e diferenciação das células T específicas. A sinalização coestimulatória via CD28 atua em conjunto com o 1º sinal e amplia as vias de sinalização adicional. O resultado liquido dessas vias de ativação é: a) A expressão aumentada de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 e Bcl-xl b) Aumento de atividade metabólica das células T c) Aumento da proliferação das células T d) Produção de citocinas IL-2 e diferenciação dos linfócitos T imaturos para linfócitos T efetores e células de memória. Células T efetores e células de memória são menos dependentes da coestimulação B7-CD28. Isso permite que os linfócitos T efetores sejam ativados por células APC que estão em tecidos não linfoides e não expressam quase nada de coestimuladores. - Para um linfócito T imaturo CD8+ ser diferenciado em CTL efetor, ele depende de coestimulação; porem, um CTL efetor pode destruir outras células afetadas que não expressam coestimuladores. ➔ Existem receptores homólogos a CD28 e ligantes semelhantes a B7 Essas proteínas medeiam as respostas das células T tanto positiva quanto negativamente (coinibidores). LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB ICOS presente na membrana de linfócito T, tem como ligante ICOS-L, expresso principalmente em LINFÓCITO B. ICOS desempenha papel essencial na resposta de anticorpos timo-dependentes. ➔ O resultado da ativação dos linfócitos T é resultado do equilíbrio entre o acoplamento de receptores de ativação e inibição da família CD28. - CTLA-4 e PD-1 são receptores inibitórios da ativação do linfócito T que também tem como ligante B7. - CTLA-4 tem maior afinidade ao B7 do que o CD28. Isso faz com que, quando as APC expressarem pouco B7 (APC em repouso), esse B7 se ligará preferencialmente a CTLA-4. No entanto, quando a APC for ativada, expressará maior quantidade de B7, que se ligará então, a CD28, ativando o linfócito T. ➔ A interação CD40L-CD40 - O CD40L é um ligante da família TNF expresso principalmente nas células T ativadas, e o CD40 é um TNFR expresso em APCS, macrófagos e linfócitos B. - Quando um linfócito T CD4+ é ativado, seu CD40L se acopla ao CD40 das APCs e fazem o processo de licenciamento, que consiste em tornar as APCs mais potentes na estimulação da resposta imune. - Isso acontece porque a ativação de CD40 faz as APCs produzirem mais moléculas B7 e a secretarem mais citocinas IL-12, que promovem a diferenciação da célula T. ➔ Bloqueio terapêutico coestimulatórios - CTLA-4-Ig pode ser usada para o controle de respostas imunes prejudiciais, já que apresenta maior afinidade à B7 - A ligação da porção FC da IgG aumenta a meia-vida da proteína. (Receptor neonato FcRn – reciclador da proteína?) - CTLA4-Ig é uma terapia aprovada para artrite reumatoide e rejeição de transplantes, e há ensaios clínicos avaliando sua eficácia no tratamento de outras doenças inflamatórias, tais como a psoríase e doença de Crohn. ➔ Respostas funcionais dos linfócitos T - As primeiras respostas das células T estimuladas por antígeno se dá pela alteração de moléculas de superfície, como receptores de citocinas, e também pela secreção de citocinas. Em seguida, ocorre a proliferação de células antígeno- específicas, induzidas em parte pelas citocinas secretadas, e seguidas pela diferenciação de células ativadas em células efetoras e de memória. ➔ Alterações das moléculas de superfície durante a ativação de células T CD69: seu aumento reduz a expressão de S1PR1, retendo as células T por mais tempo nos órgãos linfoides para que eles recebam os sinais de proliferação de diferenciação. (é notado algumas horas após ativação e diminui após a divisão celular). CD25 (IL-2R-alfa): permite que os linfócitos T ativados respondam à citocina promotora do crescimento IL-2. LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB CD40L: aumento dos níveis de CD40L → auxiliar macrófagos e linfócitos B, além de licenciar as células dendríticas a se tornarem melhores APCS (aumento de B7). O aumento de CD40L é notado 24 a 48h após a ativação dos linfócitos T. CTLA-4: 24 a 48h após a ativação do linfócito T, o aumento de CTLA-4 atua como regulador da resposta imune.➔ Moléculas de adesão e receptores de quimiocinas Durante a ativação, ocorre a diminuição de moléculas que dirigem os linfócitos T para os órgãos linfoides (CCR7); e ocorre o aumento da expressão de moléculas que os dirigem para os locais periféricos de infecção ou lesão tecidual (integrinas LFA-1 e VLA-4), os ligantes para E- e P- selectina e vários receptores de quimiocinas. ➔ Citocinas na resposta imune adaptativa: IL-2 - O IL-2 é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação dos LINFÓCITO T, que desempenha papel importante na indução das respostas das células T e no controle das respostas imunes (manutenção das células T reguladoras) - A ativação dos linfócitos T estimula a transcrição do gene IL-2 e a síntese e secreção da proteína - Inicia-se a partir de 1 a 2 horas após a ativação, e tem seu auge cerca de 8 a 12 horas, reduzindo-se em 24 horas. - níveis aumentados de IL-2R(alfa) no soro são utilizados como marcador de forte estimulação antigênica. - A IL-2 mantem as células T-reg funcionais, e assim, controla as respostas imunes contra auto antígeno. - Promove a sobrevivência das células através da indução da proteína antiapoptóticas Bcl-2. - Estimula a progressão do ciclo celular, por meio da síntese de ciclinas e por meio da degradação do inibidor do ciclo celular p27. - A IL-2 também aumenta a síntese de citocinas efetoras como o IFN-y e IL-4, pelas células T. - A ausência de produção de IL-2 causa proliferação exagerada de linfócito B e linfócito T, acompanhada de doença autoimune, por causa de defeitos nas células T-reg funcionais. - Outros fatores de crescimento podem substituir a IL2 para a proliferação de LINFÓCITO T, mas nenhuma citocina substitui a IL-2 na manutenção das células T reguladoras funcionais. ➔ Expansão clonal das células T As celulas que reconhecem o antígeno produzem IL-2, e preferencialmente, respondem a ele. Isso faz com que somente as células específicas para o antígeno se proliferem, configurando a expansão clonal LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB ➔ Desenvolvimento das células T de memória Podem se desenvolver a partir de células T efetoras ao longo de uma via linear, ou pode divergir das células efetoras na diferenciação, de modo que existam dois destinos alternativos para as células T ativadas por antígeno. • Ainda não se sabe nem os mecanismos nem os sinais que dirigem a diferenciação e o desenvolvimento das células T ativadas em células T de memória. ➔ Propriedades das células T de memoria As propriedades das células de memória são sua capacidade de sobreviver em um estado de quiescência aos a eliminação do patógeno e preparar respostas mais aprimoradas aos antígenos do que as células imaturas. Isso se deve as seguintes características: 1. As células de memória expressam níveis aumentados de Bcl-2 e Bcl-XL que evitam com que o citocromo seja liberado da mitocôndria e a célula morra por apoptose programada, devido à ausência de sinais de sobrevivência, ou seja, continuam a viver mesmo após a eliminação do antígeno. 2. As células T de memoria respondem mais rapidamente do que as células T virgens especificas para o mesmo antígeno. a explicação para isso é que o loci do gene para as citocinas efetoras ficam fixos em um estado acessível nas células de memória, assim, esses genes estão preparados para serem rapidamente traduzidos em proteínas. 3. O número de células T de memoria específicas para cada antígeno é maior que o número de células imaturas especificas para o mesmo antígeno. • As células de memória migram para praticamente qualquer tecido, enquanto os linfócitos T imaturos migram preferencialmente para os órgãos linfoides secundários. Além disso, as células de memoria respondem a uma vasta gama de APCs, enquanto os linfócitos T imaturos são dependentes da apresentação de células dendriticas maduras em órgãos linfoides. • As células de memória se autorrenovam em um processo de proliferação lenta, contribuindo para um longo tempo de vida. • A manutenção das células T de memoria é dependente de citocinas, mas não requer o reconhecimento do antígeno. Linfócitos TCD4+ e TCD8+ dependem de IL-7 para sobreviverem. As células TCD8+ de memória também dependem de IL-15. IL-7 e CD27 são os marcadores mais confiáveis de células T de memória. ➔ As células T de memoria podem ser classificadas quanto a propriedades de endereçamento e função: LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB - Célula T de memória central: expressam CCR7 e L-selectina: residem principalmente nos linfonodos. Tem capacidade efetora limitada, mas pode sofrer respostas proliferativas intensas e gerar muitas células efetoras. - Célula T efetora de memória: não expressam CCR7 nem L-selectina, e residem nos locais periféricos, principalmente tecidos de mucosa. Células T efetoras de memória estão prontas para uma resposta rápida, mas a erradicação completa pode depender do grande numero de efetores gerados pelas células T de memória centrais ➔ Declínio das respostas da célula T A eliminação do antígeno leva a contração da resposta da célula T. nível de coestimulação e IL-2 = nível de Bcl-2 e Bcl-xL = via mitocondrial de apoptose = morte do linfócito T.
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