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RESUMO ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T - CAP 9 ABBAS

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LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
CAP 9 ABBAS: RESUMO 
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
• Os linfócitos T virgens reconhecem antígenos nos órgãos linfoides periféricos, 
o que estimula a sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de 
memória. 
• Os linfócitos T virgens recirculam constantemente pelos órgãos linfoides 
periféricos em busca de antígenos proteicos estranhos 
• Três estímulos são essenciais para a ativação total das células T: 
1º sinal: reconhecimento do antígeno via MHC 
2º sinal: coestimuladores que aumentam a intensidade do sinal 
3º sinal: citocinas que ampliam a resposta e promovem diferenciações. 
Reconhecimento do antígeno e coestimulação 
1) TCR: reconhece antígenos peptídicos associados ao MHC 
2) CD4 OU CD8 (correceptores) reconhecem moléculas do MHC 
3) Moléculas de adesão reforçam a ligação linfócito T:Célula APC 
4) Receptores para coestimuladores reconhecem o segundo sinal (CD28 
reconhecem b7-1 e b7-2 das células APC) 
* O TCR e seu correceptor precisam ser envolvidos ao mesmo tempo para 
iniciar respostas de células T, e varias TCRs devem ser associados para que a 
célula T seja ativada. 
O TCR reconhece antígenos, mas não leva os sinais bioquímicos para o interior da 
célula, assim, deve se associar a um complexo de moléculas de sinalização 
transmembrana: 
a) 3 proteínas CD3 
 Proteínas invariantes 
b) Uma proteína chamada cadeia Z (zeta) 
 
As células T também podem ser ativadas por ativadores policlonais independentes 
de MHC, que se ligam ao TCR ou CD3 
- Podem causar doença inflamatória sistêmica. 
Papel da coestimulação das células T (2º sinal) 
➔ A coestimulação é fundamental p/ ativação da célula T 
- Se o linfócito for ativado pelo antígeno, mas não houver 2º sinal, ele entra em 
apoptose ou estado de anergia 
- As células APC ativadas por antígenos e citocinas da imunidade inata (I.I) 
expressam mais coestimuladores em sua membrana, tais como moléculas B7, que 
serão reconhecidas pelo receptor CD28 das células T 
- As APCs também secretam citocinas como a IL-12, que estimula a diferenciação 
de linfócitos T imaturos em células efetoras. 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
➔ Família de coestimuladores (B7) 
- B7-1 e B7-2 são proteínas homólogas; são glicoproteínas de membrana integral e 
cadeia única; cada uma contem 2 domínios extracelulares do tipo Ig. 
- O CD28 é um homo dímero e cada subunidade possui um único domínio Ig. Ele se 
expressa em 90% das células TCD4+ e 50% das células TCD8+. 
➔ A expressão de coestimuladores b7 é regulada e garante que a resposta do 
linfócito T só seja iniciada quando necessário. 
- Proteínas B7 estão ausentes ou em níveis baixos em APCs em repouso. Sua 
expressão pode ser induzida por vários estímulos, como o IFN-y (citocina da 
imunidade inata) e antígenos que se liguem aos TLRs 
-Podem ser induzidas por vários estímulos como IFN-y e antígenos que se liguem 
aos TLRs. 
- Célula TCD4+ também aumenta a expressão de B7 nos APC, pela via CD40. 
- Adjuvantes também estimulam a expressão de coestimuladores no APC. 
- APCs em repouso podem apresentar antígenos próprios para os LINFÓCITO T, 
porem, devido ao baixo nível de B7, os linfócitos T potencialmente autorizativos que 
receberam o 1º sinal não são ativados e podem se tornar permanentemente 
iresponsivos 
➔ Sinais de CD28 trabalham em cooperação com o reconhecimento do antígeno 
para promover a sobrevivência, proliferação e diferenciação das células T 
específicas. 
A sinalização coestimulatória via CD28 atua em conjunto com o 1º sinal e amplia as 
vias de sinalização adicional. 
O resultado liquido dessas vias de ativação é: 
a) A expressão aumentada de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 e Bcl-xl 
b) Aumento de atividade metabólica das células T 
c) Aumento da proliferação das células T 
d) Produção de citocinas IL-2 e diferenciação dos linfócitos T imaturos para 
linfócitos T efetores e células de memória. 
Células T efetores e células de memória são menos dependentes da coestimulação 
B7-CD28. Isso permite que os linfócitos T efetores sejam ativados por células APC 
que estão em tecidos não linfoides e não expressam quase nada de 
coestimuladores. 
- Para um linfócito T imaturo CD8+ ser diferenciado em CTL efetor, ele depende de 
coestimulação; porem, um CTL efetor pode destruir outras células afetadas que não 
expressam coestimuladores. 
➔ Existem receptores homólogos a CD28 e ligantes semelhantes a B7 
Essas proteínas medeiam as respostas das células T tanto positiva quanto 
negativamente (coinibidores). 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
ICOS presente na membrana de linfócito T, tem como ligante ICOS-L, expresso 
principalmente em LINFÓCITO B. ICOS desempenha papel essencial na resposta de 
anticorpos timo-dependentes. 
➔ O resultado da ativação dos linfócitos T é resultado do equilíbrio entre o 
acoplamento de receptores de ativação e inibição da família CD28. 
- CTLA-4 e PD-1 são receptores inibitórios da ativação do linfócito T que também 
tem como ligante B7. 
- CTLA-4 tem maior afinidade ao B7 do que o CD28. Isso faz com que, quando 
as APC expressarem pouco B7 (APC em repouso), esse B7 se ligará 
preferencialmente a CTLA-4. No entanto, quando a APC for ativada, expressará 
maior quantidade de B7, que se ligará então, a CD28, ativando o linfócito T. 
➔ A interação CD40L-CD40 
- O CD40L é um ligante da família TNF expresso principalmente nas células T 
ativadas, e o CD40 é um TNFR expresso em APCS, macrófagos e linfócitos B. 
- Quando um linfócito T CD4+ é ativado, seu CD40L se acopla ao CD40 das APCs e 
fazem o processo de licenciamento, que consiste em tornar as APCs mais potentes 
na estimulação da resposta imune. 
- Isso acontece porque a ativação de CD40 faz as APCs produzirem mais moléculas 
B7 e a secretarem mais citocinas IL-12, que promovem a diferenciação da célula T. 
➔ Bloqueio terapêutico coestimulatórios 
- CTLA-4-Ig pode ser usada para o controle de respostas imunes prejudiciais, já que 
apresenta maior afinidade à B7 
- A ligação da porção FC da IgG aumenta a meia-vida da proteína. (Receptor 
neonato FcRn – reciclador da proteína?) 
- CTLA4-Ig é uma terapia aprovada para artrite reumatoide e rejeição de 
transplantes, e há ensaios clínicos avaliando sua eficácia no tratamento de outras 
doenças inflamatórias, tais como a psoríase e doença de Crohn. 
➔ Respostas funcionais dos linfócitos T 
- As primeiras respostas das células T estimuladas por antígeno se dá pela 
alteração de moléculas de superfície, como receptores de citocinas, e também pela 
secreção de citocinas. Em seguida, ocorre a proliferação de células antígeno-
específicas, induzidas em parte pelas citocinas secretadas, e seguidas pela 
diferenciação de células ativadas em células efetoras e de memória. 
➔ Alterações das moléculas de superfície durante a ativação de células T 
CD69: seu aumento reduz a expressão de S1PR1, retendo as células T por mais 
tempo nos órgãos linfoides para que eles recebam os sinais de proliferação de 
diferenciação. (é notado algumas horas após ativação e diminui após a divisão 
celular). 
CD25 (IL-2R-alfa): permite que os linfócitos T ativados respondam à citocina 
promotora do crescimento IL-2. 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
CD40L: aumento dos níveis de CD40L → auxiliar macrófagos e linfócitos B, além de 
licenciar as células dendríticas a se tornarem melhores APCS (aumento de B7). O 
aumento de CD40L é notado 24 a 48h após a ativação dos linfócitos T. 
CTLA-4: 24 a 48h após a ativação do linfócito T, o aumento de CTLA-4 atua como 
regulador da resposta imune.➔ Moléculas de adesão e receptores de quimiocinas 
Durante a ativação, ocorre a diminuição de moléculas que dirigem os linfócitos T 
para os órgãos linfoides (CCR7); e ocorre o aumento da expressão de moléculas que 
os dirigem para os locais periféricos de infecção ou lesão tecidual (integrinas LFA-1 
e VLA-4), os ligantes para E- e P- selectina e vários receptores de quimiocinas. 
➔ Citocinas na resposta imune adaptativa: IL-2 
- O IL-2 é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação dos LINFÓCITO T, 
que desempenha papel importante na indução das respostas das células T e no 
controle das respostas imunes (manutenção das células T reguladoras) 
- A ativação dos linfócitos T estimula a transcrição do gene IL-2 e a síntese e 
secreção da proteína 
- Inicia-se a partir de 1 a 2 horas após a ativação, e tem seu auge cerca de 8 a 12 
horas, reduzindo-se em 24 horas. 
- níveis aumentados de IL-2R(alfa) no soro são utilizados como marcador de forte 
estimulação antigênica. 
- A IL-2 mantem as células T-reg funcionais, e assim, controla as respostas imunes 
contra auto antígeno. 
- Promove a sobrevivência das células através da indução da proteína 
antiapoptóticas Bcl-2. 
- Estimula a progressão do ciclo celular, por meio da síntese de ciclinas e por meio 
da degradação do inibidor do ciclo celular p27. 
- A IL-2 também aumenta a síntese de citocinas efetoras como o IFN-y e IL-4, pelas 
células T. 
 - A ausência de produção de IL-2 causa proliferação exagerada de linfócito B e 
linfócito T, acompanhada de doença autoimune, por causa de defeitos nas células 
T-reg funcionais. 
- Outros fatores de crescimento podem substituir a IL2 para a proliferação de 
LINFÓCITO T, mas nenhuma citocina substitui a IL-2 na manutenção das células T 
reguladoras funcionais. 
➔ Expansão clonal das células T 
As celulas que reconhecem o antígeno produzem IL-2, e preferencialmente, 
respondem a ele. Isso faz com que somente as células específicas para o antígeno se 
proliferem, configurando a expansão clonal 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
➔ Desenvolvimento das células T de memória 
Podem se desenvolver a partir de células T efetoras ao longo de uma via linear, ou 
pode divergir das células efetoras na diferenciação, de modo que existam dois 
destinos alternativos para as células T ativadas por antígeno. 
• Ainda não se sabe nem os mecanismos nem os sinais que dirigem a 
diferenciação e o desenvolvimento das células T ativadas em células T de 
memória. 
 
➔ Propriedades das células T de memoria 
As propriedades das células de memória são sua capacidade de sobreviver em um 
estado de quiescência aos a eliminação do patógeno e preparar respostas mais 
aprimoradas aos antígenos do que as células imaturas. Isso se deve as seguintes 
características: 
1. As células de memória expressam níveis aumentados de Bcl-2 e Bcl-XL que 
evitam com que o citocromo seja liberado da mitocôndria e a célula morra 
por apoptose programada, devido à ausência de sinais de sobrevivência, ou 
seja, continuam a viver mesmo após a eliminação do antígeno. 
2. As células T de memoria respondem mais rapidamente do que as células T 
virgens especificas para o mesmo antígeno. a explicação para isso é que o 
loci do gene para as citocinas efetoras ficam fixos em um estado acessível 
nas células de memória, assim, esses genes estão preparados para serem 
rapidamente traduzidos em proteínas. 
3. O número de células T de memoria específicas para cada antígeno é maior 
que o número de células imaturas especificas para o mesmo antígeno. 
 
• As células de memória migram para praticamente qualquer tecido, enquanto 
os linfócitos T imaturos migram preferencialmente para os órgãos linfoides 
secundários. Além disso, as células de memoria respondem a uma vasta 
gama de APCs, enquanto os linfócitos T imaturos são dependentes da 
apresentação de células dendriticas maduras em órgãos linfoides. 
• As células de memória se autorrenovam em um processo de proliferação 
lenta, contribuindo para um longo tempo de vida. 
• A manutenção das células T de memoria é dependente de citocinas, mas não 
requer o reconhecimento do antígeno. 
 
Linfócitos TCD4+ e TCD8+ dependem de IL-7 para sobreviverem. 
As células TCD8+ de memória também dependem de IL-15. 
IL-7 e CD27 são os marcadores mais confiáveis de células T de memória. 
 
➔ As células T de memoria podem ser classificadas quanto a propriedades de 
endereçamento e função: 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
- Célula T de memória central: expressam CCR7 e L-selectina: residem 
principalmente nos linfonodos. Tem capacidade efetora limitada, mas pode sofrer 
respostas proliferativas intensas e gerar muitas células efetoras. 
- Célula T efetora de memória: não expressam CCR7 nem L-selectina, e residem nos 
locais periféricos, principalmente tecidos de mucosa. 
 Células T efetoras de memória estão prontas para uma resposta rápida, mas a 
erradicação completa pode depender do grande numero de efetores gerados pelas 
células T de memória centrais 
➔ Declínio das respostas da célula T 
A eliminação do antígeno leva a contração da resposta da célula T. 
 nível de coestimulação e IL-2 =  nível de Bcl-2 e Bcl-xL = via mitocondrial de 
apoptose = morte do linfócito T.

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