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IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 1 AULA 1 INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA Imunologia é o ramo da miologia que estuda o sistema imunológico dos seres vivos e sua habilidade de responder a ação de agentes patogênicos. Na visão moderna, a imunologia está relacionada a regulação e homeostase do organismo. A imunologia é uma ciência experimental, e o principal feito dessa área são as vacinas. Em 1789, o médico Edward Jenner observou, numa época em que a varíola estava em alta, que pessoas que ordenhavam vacas não contraíam a doença, desde que tivessem adquirido sua forma animal (cowpox). Com isso, em 1796, Jenner extraiu o pus da mão de uma ordenhadora que havia contraído a doença e inoculou em um menino saudável de 8 anos. O menino contraiu a doença e depois se curou. A partir daí, Jenner inoculou, nesse mesmo menino, o líquido extraído de uma pústula de varíola humana, e ele não contraiu a doença, ou seja, estava imune a doença. Termos importantes: · Imunógeno – qualquer substância capaz de desencadear uma resposta imunológica. · Antígeno – qualquer substância que se ligue os receptores específicos de linfócitos, levando à produção de anticorpos. - Linfócitos B produzem anticorpos para combater e/ou neutralizar os antígenos quando expostos a ele. OBS.: Todo antígeno é um imunógeno, a diferença é que antígenos atua especificamente em linfócitos. · Epítopos Antigênicos – região de ligação do anticorpo ao antígeno. - Os anticorpos são específicos para os epítopos, ou seja, cada anticorpo possui um epítopo específico. · Haptenos – moléculas pequenas que podem se ligar a receptores de linfócitos, mas não são capazes de, por si só, estimular uma resposta imune específica. Eles devem ser quimicamente unidos a carreadores proteicos para poder ativar linfócitos T e B, para, aí sim, estimular a produção anticorpos. OBS.: Os carreadores só servem para aumentar o peso moléculas dos haptenos. · Hematopoese – processo responsável pela formação das células do sangue: as células se desenvolvem a partir de células tronco produzidas na medula óssea e no fígado fetal. É regulada por citocinas e fatores de crescimento. Um indivíduo com leucemia tem células que se multiplicaram desordenadamente, provocando um déficit de plaquetas , pois as células do sistema imune não conseguem competir com as tumorais. Cada uma das células do sistema imune tem tempo de vida, funcionamento, e etc., diferentes. O funcionamento da medula óssea é analisado por meio do hemograma, que, se estiver sadia é apresentado de forma constante. - Período Mesoblástico: eritrócitos. - Período Hepato-Esplênico: eritrócito, granulócito e plaquetas. IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 2 - Hematopoese Definitiva medula óssea vermelha (é perdida ao longo dos anos). · Moléculas CD (“Cluster of Differentiation”) – moléculas de superfície celular expressas em vários tipos celulares, podendo atuar como receptores, ligantes (ativar receptores) ou proporcionar adesão celular. Os Linfócitos T são formados pela medula óssea, e é no timo que ele amadurece e recebe seus marcadores específicos. Já os Linfócitos B são formados e amadurecidos na medula óssea. - Linfócitos T – CD1, CD2, CD3, CD4 ou CD8 (o que possui CD4 não possui CD8, vice-versa), CD5, CD6, CD7. - Linfócitos B – CD19, CD20, CD22, CD9, CD10, CD7a, CD7b. Para verificar o tipo de linfócito carente, é necessário um exame específico via citometria de fluxo, que analisa a pesquisa fenotípica de antígenos de superfície celular. OBS.: A contagem de CD4 e CD8 é rotina para paciente com HIV. · Citocinas – proteínas produzidas por diferentes tipos de células, responsáveis por mediar reações inflamatórias e imunes. São os principais mediadores de comunicação entre as células do sistema imune. - As citocinas se ligam aos receptores das células desencadeando uma resposta (não entram nas células). - Propriedades Gerais: (1). São produzidas durante as fases efetoras da imunidade natural e específica; (2). São mediadores e reguladores de respostas imunes e inflamatórias; (3). São secretadas de maneira autolimitada (só o necessário); (4). O RNAm codificados das citocinas são instáveis; (5). A mesma citocina é produzida por diferentes células; (6). Pleiotropismo – agem em células diferentes desencadeando respostas diferentes, desde que tenha receptor para ela; (7). Redundância – diferentes citocinas possuem o mesmo efeito; (8). Antagonismo – podem atuar ativando ou inibindo macrófagos; (9). Sinergia – aumentam MHC classe I nas células; (10). Agem por meio da ligação a receptores específicos; (11). Possuem ação parácrina, autócrina e endócrina; (12). A expressão de seus receptores é regulada por sinais específicos, que podem vir de outra citocina ou dela mesma. Em suma, as citocinas são mediadores da imunidade natural, reguladoras da ativação, crescimento e diferenciação de linfócitos, reguladores de inflamação e estimuladores de crescimento e diferenciação de leucócitos maduros. As citocinas também podem ser chamadas de Interleucinas (IL). · Quimiocinas – um tipo de citocinas de baixo peso molecular (PM), responsáveis por estimular a quimiotaxia de leucócitos, por regular a migração destes para os tecidos através da ativação de integrinas, e pela manutenção da organização espacial dos linfócitos e células do sistema imune dentro dos órgãos linfoides. · Fatores de Transcrição – proteínas que ajudam a transformar genes específicos em “ligados” ou “desligados” através da conexão com um DNA próximo. Fatores de transcrição ativadores impulsionam a transcrição de um determinado gene, enquanto os repressores reduzem essa transcrição. IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 3 Esses fatores permitem que as células executem operações lógicas e combinem diferentes formas de informação para “decidir” se expressam um gene. Pelo fato de as citocinas não entrarem nas células, os fatores de transcrição são responsáveis por levar os estímulos destas ao núcleo. - Fator de Transcrição NF-Kẞ (fator nuclear kappa beta): família de proteínas que atua regulando a expressão de uma grande variedade de genes, estando presente em quase todo tipo de células. A ativação desse fator faz com que as células produzam citocinas inflamatórias. Assim, sua inibição (ex.: fármacos) é uma ação anti- inflamatória. Essa ativação pode ser feita por meio de: (1). Citocinas – TNF, IL-1ẞ, IL-2; (2). PAMPs – Padrões Moleculares Associados a Patógenos; (3). Sinalizadores de apoptose; (4). Sinalizadores de proliferação celular; (5). Fatores de crescimento; (6). Estresse oxidativo; (7). Radiação UV; (8). Vírus (HIV por exemplo). Nas células imunocompetentes, a ativação do NF-Kẞ induz: a) transcrição de genes de citocinas (TNF, IL-1ẞ, IL-2, IL-6 e IL-12); b) genes de moléculas de adesão (ICAM e VCAM); e c) genes de enzimas (iNOX e COX). IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 4 AULA 2 CLASSIFICAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE A resposta imune caracteriza-se por uma reação corpos estranhos, independentemente da consequência fisiológica ou patológica de tal reação. A resposta imune pode ainda ser desencadeada por moléculas do próprio organismo, como é o que acontece em doenças autoimunes. A resposta imune é sistêmica e regulada por mecanismosde feedback tanto positivos, que amplificam a ação da resposta imune, quanto negativos, que a controla para impedir a hiperativação de linfócitos e causar reações autoimunes. Imunidade Inata, Natural ou Nativa É aquela presente em você antes de ser exposto a um determinado microrganismo, ou seja, aquela que você nasce com. Se trata de barreiras físicas e químicas naturais, como por exemplo a pele, mucosa, suco gástrico, etc. É uma resposta rápida e imediata a microrganismos estranhou ou células lesadas. Componentes celulares da imunidade inata: Fagócitos (células dendríticas, macrófagos e neutrófilos); Células Natural-Killer (NK); Mastócitos; Basófilos e Eosinófilos. Entre os componentes da imunidade inata podem-se destacar também as moléculas solúveis, como: · Complemento – conjunto de proteínas que atuam em forma de cascata complementando a resposta imune; · Proteínas de fase aguda – proteínas sintetizadas no fígado, que aumentam sua concentração em resposta a liberação de citocinas inflamatórias (IL6 e IL1) para mediar respostas inflamatórias (ex.: fibrinogênio, PCR, proteína A amiloide, etc.); · Citocinas; · Quimiocinas. Os receptores das células da imunidade inata reconhecem estruturas comuns a vários microrganismos, de modo que não possuem especificidade. Essas estruturas reconhecidas de maneira generalizada são os Padrões Moleculares Associados a Patógenos – PAMPs, enquanto os receptores reconhecedores desses padrões são Receptores de Reconhecimento Padrão – RRPs. Essa identificação permite diferenciar células próprias de células estranhas. Além disso, por também combater células defeituosas, são capazes de identificar Padrões Moleculares Associados a Danos – DAMPs, substância endógena liberada por células mortas. A resposta imune inata combate as infecções de duas formas: 1ª) recrutam fagócitos e outros leucócitos para a eliminação do microrganismo, o que gera inflamação; 2ª) bloqueio da replicação viral ou morte das células infectadas por um vírus, sem gerar inflamação. Desse modo, quando um microrganismo penetra alguma barreira, os leucócitos, fagócitos e proteínas plasmáticas iniciam uma reação inflamatória. A partir daí, os microrganismos resistentes seguem para a corrente sanguínea, onde são identificados por proteínas plasmáticas e reagentes de fase aguda. OBS1.: PCR – Proteínas C Reativa: A PCR é um exemplo de reagente/proteína de fase aguda que faz parte da família das pentraxinas (cinco subunidades organizadas em simetria pentamérica radial) e está envolvida em respostas imunes inatas que se desenvolvem em infecções bacterianas. A PCR se liga a bactérias ativando complemento e realizando opsonização para fagócitos (a opsonina, nesse caso a própria PCR, se fixa em epítopos do antígeno para facilitar a fagocitose por sinalização e pelo fato de o fagócito ter receptores para a opsonina). A PCR é frequentemente dosada em exames bioquímicos para identificar infecções, já que nesses casos seus níveis podem aumentar em até dez vezes, além de ser um bom recurso de monitoramento de processos infecciosos (meia-vida curta). Além de infecções bacterianas, a PCR participa da lesão inflamatória aterosclerótica, já que a inflamação que se desenvolve no endotélio eleva as concentrações de PCR. Assim, o risco coronariano pode ser monitorado pela dosagem de PCR ultrassensível (inflamação é muito pequena), enquanto a identificação e monitoramento das demais infecções e inflamações podem ser feitos pela dosagem de PCR normal. Imunidade Adquirida, Adaptativa ou Específica É aquela desenvolvida a partir da exposição do organismo a agentes patogênicos, sendo desenvolvida no transcorrer da vida do indivíduo. É composta, principalmente, por linfócitos T e B e seus anticorpos, além de células apresentadoras de antígenos, células efetoras e produtos secretados pelos linfócitos. Esses linfócitos possuem especificidades por determinados antígenos, e por isso, um linfócito específico para o covid19 não é ativado quando há uma exposição ao vírus da gripe, por exemplo. Essa especificidade existe porque os linfócitos expressam receptores de membrana que podem distinguir diferenças sutis na estrutura de epítopos distintos. IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 5 · Memória imunológica – A exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua capacidade de responder novamente àquele antígeno. As respostas imunes secundárias (resposta a uma exposição subsequente ao mesmo antígeno) são mais rápidas e intensas do que a resposta imune primária, visto que, a cada exposição são geradas novas células de memória para aquele antígeno, que reagem mais rápido e vigorosamente do que os linfócitos naive (virgens) específicos para o antígeno existentes no momento da exposição inicial. As células de memória ficam em estado de quiescência até que sejam necessárias. · Linfócitos Naive – São células especificas contra diferentes antígenos imunologicamente inexperientes, ou seja, que não foram expostos ao seu antígeno. Após a exposição, os linfócitos naive produzem clones, onde alguma parte deles amadurecem para linfócitos efetores e outros para linfócitos de memória. OBS2.: Hipótese da Seleção Clonal: Todos os indivíduos contêm numerosos linfócitos derivados de clones distintos, capazes de reconhecer e responder a um determinado antígeno específico, antes mesmo de terem sido expostos a ele. Isso se explica por questões evolutivas e genéticas, ou seja, o ser humano é preparado para combater antígenos que evoluíram junto com a espécie humana. Assim, o desenvolvimento de clones de linfócitos antígeno-específicos antes da exposição independe desse fenômeno. Por exemplo, o que explica a existência linfócitos naive para o SARSCoV é o fato de haver heranças genéticas de uma possível exposição de nossos ancestrais a ele. A resposta imune adquirida pode ser dividida em imunidade adquirida humoral e imunidade adquirida celular, sendo a humoral mediada por linfócitos B, que liberam anticorpos no sangue responsáveis por reconhecerem antígenos, para que esses possam ser neutralizados/eliminados por fagócitos e pelo sistema complemento. Imunidade Adquirida Mediada por Células Alguns microrganismos ingeridos pelos fagócitos ainda sobrevivem, ficando, portanto, inacessíveis aos anticorpos circulantes da imunidade humoral. Desse modo, os linfócitos T, nomeados linfócitos T citotóxicos, atuam eliminando essa célula infectada com o intuito de eliminar o antígeno, ou então, os linfócitos T helpers atuam destruindo o antígeno dentro dos fagócitos sem necessariamente levar a célula à morte. Essas células infectadas atuam como células apresentadoras de antígeno – APC (macrófagos e/ou células dendríticas), já que agem “mostrando” ao linfócito T a presença do antígeno para que este possa ser ativado. Essa via é chamada de imunidade adquirida celular ou mediada por células. Para que os antígenos sejam apresentados ao linfócito T, a célula APC utiliza moléculas de MHC (complexo principal de histocompatibilidade), que estão expressas na superfície da APC. São aderidos ao MHC, que se encontram os fragmentos do antígeno que serão reconhecidos pelo linfócito T. Desse modo, os linfócitos T reconhecem e respondem aos antígenos associados à superfície celular, mas não aos antígenos solúveis. · Tipos de receptores de membrana dos linfócitos T: a) TCR (T Cell Receptor) – pode ser do tipo αβ ou γδ (CD4 e CD8 é αβ) e é responsável por reconhecer o antígeno; b) CD3, CD28, CD4 ou CD8 – responsáveis por levar o sinal (dado pela APC) da presença do antígeno ao interior do linfócito para que ele se mantenha vivo diante a apresentação do antígeno. c) Integrinas – aumento da adesão para que possa migrar para o interior dos tecidos.· MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade: Se a superfície do linfócito T possuir o receptor CD4, este será denominado linfócito T auxiliar ou helper (LTh), enquanto se existir o receptor CD8, o linfócito T é chamado de citotóxico. Os linfócitos T CD4 recebem o antígeno através de APCs que possuem o MHC de classe 2, e seu nome “auxiliar” se dá pelo fato de que ele atua organizando a resposta imunológica através da secreção de citocinas que estimulam macrófagos ou que ajudam linfócitos B a produzirem anticorpos, ou até mesmo a própria APC. Os linfócitos T CD8 recebem o antígeno através de APCs que possuem o MHC de classe 1. O MHC é produzido pela APC após esta ter contato com o antígeno, desse modo o tipo de MHC é definido pela interação da APC com o antígeno. Por exemplo, quando um macrófago está infectado por uma IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 6 bactéria e precisa morrer, já que a produção de citocinas não será suficiente para a resolução do problema, o macrófago produzirá MHC de classe 1 para que o antígeno seja apresentado para um LTCD8 que matará a APC. A maioria das células nucleadas são capazes de expressar, de forma constitutiva, o MHC de classe 1, e possuem seu sistema de apresentação por peptídeos intracelulares e antígenos virais. Entre essas células podemos citar: linfócitos (níveis elevados), células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuronais (níveis baixos). As células capazes de expressar MHC2 são os macrófagos, células dendríticas, neutrófilos (pouco), linfócitos B, células endoteliais (após o estímulo de citocinas), células do epitélio e do timo. Essas células podem expressar MHC2 por serem capazes de atuar como APCs. Para expressar MHC de classe 2, a APC fagocita/endocita o antígeno. O MHC humano é chamado de HLA - Antígeno Leucocitário Humano, e é composto por genes polimórficos, que estão presente de formas alternativas em diferentes membros da população. Alguns alelos de MHC (HLA) são mais propensos a desenvolver doenças autoimunes, como artrite reumatoide, esclerose múltiplas, etc. Existem HLA de classe 1, 2 e 3. Os genes presentes no HLA de classe 3 ,codificam moléculas importantes na resposta imune, como LTα, LTβ e TNF (Fator de Necrose Tumoral). OBS3: A estrutura do antígeno leucocitário humano é fundamental para que um transplante de tecido seja bem-sucedido. Imunidade Adquirida Humoral A imunidade adquirida humoral é mediada por linfócitos B, que liberam anticorpos no sangue responsáveis por reconhecerem antígenos, para que esses possam ser neutralizados/eliminados por fagócitos e pelo sistema complemento. Dado os fatos, na imunidade humoral, os linfócitos B podem agir com ou sem o auxílio de linfócitos T. Quando o antígeno é proteico, ele deve ser apresentado a um LTCD4 que produz citocina que vai então estimular o linfócito B, enquanto os não proteicos podem estimular o linfócito B diretamente. Os linfócitos B possuem um receptor antigênico denominado BCR (B Cell Receptor), que é uma forma de anticorpo ligado à membrana com uma especificidade antigênica única. Assim como ocorre nos TCR, os BCR possuem uma parte constante e uma específica, de modo que a constante determina se o anticorpo será do tipo IgA (A1; A2), IgG (G1, G2, G3, G4), IgM, IgD ou IgE, e a parte específica determina o antígeno sobre o qual o anticorpo irá atuar, por exemplo, existe IgG para gripe e para SARS-CoV-2. Ao reconhecerem um antígenos, os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos capazes de secretar anticorpos. Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo sítio de ligação ao antígeno, uma vez que é o receptor da superfície celular que primeiro reconheceu o antígeno. Esses anticorpos se ligam aos microrganismos e os impedem de infectar as células, assim neutralizando-os. Alguns são capazes de marcar o antígeno para estimular a sua fagocitose, como é o caso do IgG, já que os fagócitos possuem receptores para partes das moléculas de IgG. Tanto na imunidade celular quanto na humoral, uma vez que as respostas imunes tenham erradicado a infecção, o estímulo para a ativação dos linfócitos se dissipa e a maior parte das células efetoras morrem, resultando no declínio da resposta. As células de memória permanecem, prontas para responder vigorosamente se a mesma IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 7 infecção se repetir. O processo de ativação dos linfócitos pode demorar alguns dias, por isso a resposta imune adaptativa é mais lenta, havendo necessidade de a imunidade inata conferir a proteção inicial. Imunidade Passiva X Imunidade Ativa A imunidade adquirida pode ainda ser classificada como imunidade ativa e imunidade passiva. A imunidade ativa é aquela que se desenvolve no próprio organismo, podendo ser natural, através de infecções, ou artificial, por meio de vacinas. Já a imunidade passiva é aquela transferida para o indivíduo, onde ele nunca foi exposto a um determinado antígeno e se transfere a ele anticorpos necessários para combater determinado antígeno. Pode ser natural, via placentária ou amamentação, e pode ser artificial, através da soroterapia. A imunização passiva é a mais utilizada em casos em que a resistência deve ser obtida rapidamente, por exemplo veneno de algum animal, e não desenvolve uma memória imunológica, já que o anticorpo é degradado com o passar do tempo. IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 8 AULA 3 COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE – FAGÓCITOS As células do sistema imune inato e adaptativo estão presentes na circulação sanguínea, na linfa, em órgão linfoides e dispersas em todos os tecidos. Essas células são chamadas em geral de leucócitos, que se refere as células de defesa, sendo subdividido em fagócitos (granulócitos: neutrófilos, eosinófilos, basófilos; e monócitos) e imunócitos (linfócitos T e B e células natural killer). Fagócitos São células cuja função primária é fagocitar microrganismos e remover tecidos danificados. Na defesa do hospedeiro eles atuam no recrutamento de células para o local da infecção, reconhecimento e ativação por microrganismos, ingesta de microrganismos por fagocitose, destruição de microrganismos ingeridos, secreção de citocinas para comunicação com outras células e regulação da resposta imune. OBS1: Granulócitos são células que possuem grânulos em seu citoplasma. Células Dendríticas As células dendríticas pertencem a um grupo de células responsáveis por ativas células T. São células ricas em projeções membranosas, encontradas em praticamente todos os tecidos. Assim como os macrófagos, as células dendríticas expressam os TLRs que reconhecem substâncias microbianas para a secreção de citocinas que recrutam mais células de defesa. A partir daí realizam a captura de antígenos e degradação de antígenos proteicos, para poderem atuar como as principais APCs. Todas as células dendríticas expressam tanto MHC1 quanto MHC2, ou seja, podem apresentar antígenos para linfócitos T auxiliares ou citotóxicos. As células dendríticas podem ser de dois tipos: a) clássicas/convencionais: podem ser do tipo 1 ou 2 e são especializadas na captura de antígenos proteicos e na apresentação destes à células T; b) plasmocitoides: responsáveis por sintetizar citocina antiviral (interferon tipo 1) em resposta a vírus (grande importância na defesa de infecções virais); c) célula de Langerhans: camada epitelial da pele. As células dendríticas tem origem em células tronco hematopoiéticaa partir de precursores mieloide e linfoide. O percurso mieloide origina célula percussora de monócitos e o precursor comum de células dendríticas (CDP), esse último origina células dendríticas pré-clássicas e plasmocitoides que vão para o sangue. Já o precursor linfoide pode originar uma célula dendrítica plasmocitoide diretamente. No sangue as pré-clássicas originam as clássicas 1 ou 2 que se direcionam a tecidos não linfoides (pele – célula de Langerhans) ou linfoide, assim como as células dendríticas plasmocitoides. ▪ Células dendríticas clássicas/convencionais 1 (cDC1) – são capazes de ativar linfócito CD8 no sangue e tecidos linfoides; ▪ Células dendríticas convencionais tipo 2 (cDC2) – capaz de expressar MHC 1 e 2 podendo então estimular CD4 e CD8 no sangue, tecidos linfoides e não linfoides. São reguladora de linfócito T no fígado e intestino, onde atuam diminuindo a resposta imunológica. É ainda a única capaz de produzir ác. retinóico sob estímulo de vitamina D, acido esse responsável por estimular a diferenciação do linfócito TCD4 virgem em Th2 (inibem macrófagos controlando a infecção). OBS2: No sistema imune a vitamina D tem função imunorreguladora, sendo anti-inflamatória. Existe outro tipo de célula dendrítica que são as proveniente de monócitos, geradas a partir do estímulo de monócitos por citocinas especificas, essas (IL4) que podem impedir a transformação do monócitos em macrófago, o convertendo em célula dendrítica. Apresentação de antígenos por uma célula de Langerhans: 1. A célula dendrítica imatura deixa a medula óssea e atinge o sangue, se direcionando para a pele. Por ser imatura a célula apresenta uma alta capacidade de fagocitose e baixa capacidade de processar antígenos e sintetizar MHC; 2. As células de Langerhans vão amadurecer através de sinais enviados por células natural killer, linfócitos T, citocinas, interferons e PAMPs, e, a partir daí ela pode reconhecer os patógenos por meio de seus RRPs para realizar a fagocitose; 3. Após a fagocitose, há a formação dos fagolisossomos (fagossomo com o patógeno + lisossomo), onde enzimas lisossomais vão destruir o microrganismo; 4. Simultaneamente, há a síntese de citocinas e MHC2 como consequência da fagocitose; IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 9 5. A célula dendrítica expressa o receptor CCR7, que é responsável por possibilitar a entrada da célula no vaso linfático, para que esta possa atingir o linfonodo e chegar até o linfócito T (os receptores CCR7 são atraídos por quimiocinas presentes no linfonodo). 6. No linfonodo, a célula dendrítica apresenta o antígeno ao linfócito TCD4 naive, e, a partir daí, há a interação de moléculas coestimuladores que vão garantir a sobrevivência do linfócito, e citocinas produzidas pela célula dendrítica vão estimular a diferenciação do linfócito TCD4 naive em linfócito efetor. OBS3: Na ausência de inflamações ou infecções, as células dendríticas capturam antígenos e migram para os linfonodos, onde não vão produzir citocinas ou moléculas necessárias para uma resposta imune eficiente. Quando encontram o linfócito e não realizam coestimulação, o linfócito pode ser inativado/morto, o que serve de base para a explicação de um mecanismo que protege o organismo de doenças autoimunes, visto que, se acredita que na ausência de infecções, as células dendríticas captam autoantígenos e encontram linfócitos T autorreativos que escaparam da morte no timo e atingiram os linfonodos, eliminando-os. Monócitos São células circulantes com grande plasticidade, que se diferenciam em macrófagos ao migrarem para os tecidos, além de darem origem as células dendríticas. Os monócitos surgem na medula óssea e seguem para o sangue, onde circulam até que sejam recrutados para algum tecido onde se iniciou uma inflamação. São células grandes que podem apresentar diferentes tipos de receptores, CD14 – responsável pelo reconhecimento de lipopolissacarídeos de bactérias gram-negativas – e CD16 – receptor para anticorpos ligados a bactérias. Podem ser de três tipos: a) Monócito Clássico, que tem alta expressão de CD14 e baixa CD16; b) Monócito Intermediário, que expressa os dois receptores de maneira semelhante; c) Monócito não-clássico, que expressa mais CD16 e menos CD14. Macrófagos Após o monócito se diferenciar em macrófago, ele pode evoluir, dependendo do estímulo do ambiente, para dois tipos distintos de macrófagos: M1 ou M2. Macrófagos M1 são pró-inflamatórios, que atuam na produção de citocinas inflamatórias 9TNF, IL2, IL1β e IL23). Essas citocinas são responsáveis por estimular a diferenciação de um linfócito T CD4 em linfócito T helper após a apresentação de um antígeno a ele. Estes macrófagos possuem importância antiviral e antibacteriana, além de atuarem como supressores de tumores e estimuladores de linfócitos T. Os macrófagos M2 possuem ação regulatória e supressora, e produzem citocinas anti-inflamatórias. Além da imunossupressão, induz o reparo tecidual e a angiogênese. Na formação de algum tumor, a presença de macrófagos M2 facilita seu desenvolvimento, já que diminui a resposta imune e aumenta a irrigação deste. Existem macrófagos residentes de vida longa que derivaram do saco vitelínico ou do fígado fetal. Esses macrófagos vão atuar de acordo com o órgão em que esta, como por exemplo os macrófagos alveolares. Essas células migram para o local da inflamação tão rápido quanto os neutrófilos, entretanto só desenvolvem sua função depois de ativados, o que ocorre mediante ao reconhecimento de moléculas do hospedeiro produzidas em resposta á lesão, que se ligaram aos TLRs do macrófago. Além disso podem ser ativados quando opsoninas que possuem afinidade se ligam aos antígenos e quando citocinas são secretas. Funções: · Fagocitose e destruição de microrganismos; · Fagocitose de células necróticas; · Secreção de citocinas para o recrutamento de outros leucócitos; · Secreção de citocinas para o reparo de tecidos lesados através da angiogênese e fibrose; · Atuam como APCs. Granulócitos Neutrófilos São os leucócitos mais abundantes no hemograma do adulto, possuem projeções membranosas, um núcleo segmentado (2 a 5 lóbulos) e são ricos em grânulos que contém enzimas. São produzidos em média 1011 células por dia, e durante uma infecção podem chegar a 1012. Migram até o local da inflação atuando por até 2 dias antes de morrer, agindo como a principal célula na linha de defesa. Suas principais funções são: IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 10 1) Fagocitose – secreta radicais de oxigênio no fagossomo e atuam principalmente contra antígenos opsonizados e produtos de necrose; 2) Degranulação – secreta moléculas bioativas que estão armazenadas em seus grânulos, como lactoferrinas, defensinas, catepsina G, etc. 3) Netose ou NET (Armadilhas Extracelulares de Neutrófilo) – processo em que o neutrófilo, antes de sofrer apoptose, emite projeções de fibras de DNA, ricas em enzimas (MPO, BPI, elastase, lactoferrina e gelatinase), para aprisionar as bactérias no tecido; 4) Secreção de citocinas – regulam o processo inflamatório. Os grânulos que estão dentro do citoplasma dos neutrófilos podem ser diferenciados em três tipos: · Primários ou Azurófilos: mieloperoxidase*, defensinas, lisozima, etc. · Secundários ou Específicos: citocromo b558*, lactoferrina, lisozima, etc. · Terciários: poucas proteínas antimicrobianas que atuam na quebra de gelatinas. OBS4: BURST OXIDATIVO O citocromo b558 da membrana de grânulos específicos se fundem ao fagossomo sendo fundamental na formação da enzima NADPH oxidase. Essa enzima adiciona elétrons na moléculade oxigênio, transformando-a em um superóxido (quimicamente instável). Essa redução do Oxigênio é a matriz para a formação de radicais livres tóxicos, que vão atuar na destruição do organismo, como o ácido hipocloroso (HOCl) e o peroxinitrito (ONOO-). Resumidamente, essa molécula (NADPH) tem um papel essencial na cascara de reações que seguem para a produção e liberação de ROS (espécies reativas de oxigênio). Vale mencionar que a mieloperoxidase vai atuar nessa cascata transformando o H2O2 em HOCl. O2 + NADPH → O2- + SOD → H2O2 + mieloperoxidase → HOCl Resolução da Inflamação – quando o processo inflamatório atinge seu objetivo, que é eliminar o patógeno, a presença de imunomodulação se faz necessária para resolver a inflamação e devolver a homeostase ao tecido. O primeiro passo do processo é a apoptose de neutrófilos, que é acompanhado da diminuição da migração destes e o aumento da migração dos macrófagos, ambas controladas por citocinas. Quando não se consegue resolver a inflamação, o processo se torna crônico. Há um excesso de citocinas inflamatórias que torna o ambiente propício a sobrevivência dos neutrófilos, que contribui para a cronicidade do processo. Os neutrófilos podem atuar como células apresentadoras de antígeno durante a resposta imune através da estimulação de determinas citocinas. Eles expressam MHC de classe 2 e moléculas CD80 e CD86. Os receptores de quimiocinas CXCR2 e CXCR4 são essenciais, respectivamente, para a liberação e manutenção dos neutrófilos na medula óssea, comandando o “homing”. Os neutrófilos possuem em sua superfície receptores para opsoninas (anticorpos que se ligam as bactérias), esses receptores são chamados receptores Fc (FcR) para moléculas Fc (fragmento cristalizável), que correspondem à porção do anticorpo que o diferencia e específica com qual célula este irá interagir ao opsonizar um antígeno. Exemplo: Um anticorpo possui Fc que o determina como IgG, e o neutrófilo tem um FcR que identifica este Fc, logo, quando este anticorpo opsonizar um antígeno, o neutrófilo agirá sobre este antígeno. Mastócitos São células extremamente relacionadas aos basófilos e estão presentes em grande concentração nos tecidos. São caracterizadas por possuírem grânulos altamente corados (azurófilos) e compostos, principalmente, por histamina e heparina (mediadores inflamatórios). São células de duração conga, variando de semanas a meses. Os mastócitos são produzidos na medula e chegam ao tecido, principalmente ele e mucosas, onde ainda vão amadurecer. Por estarem em áreas de contato com o meio ambiente, seu amadurecimento é altamente influenciado por ele, adquirindo características especificas do tecido, ou seja, mastócitos são diferentes dependendo de sua localização. Podem ser ativados por diversos estímulos como componentes bacterianos, PAMPs, IgE, produtos de ativação do complemento, estresse mecânico, venenos de animais, etc. Ao serem ativados, liberam o conteúdo IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 11 de seus grânulos e sintetizam citocinas e outros mediadores inflamatórios para a defesa contra parasitas, gerando então sintomas de doenças alérgicas. Estão altamente envolvidas em reações alérgicas, já que, possuem receptores para FcεRI presentes nas IgE (anticorpo produzido em reações alérgicas). Basófilos São células ricas em substâncias acidas (histamina e heparina), por tanto muito basofílicas (roxa) e tem sua estrutura e funcionalidade semelhantes aos mastócitos. Amadurecem na medula e atingem a circulação, podendo ser recrutados para o local de inflamação. Também expressam receptores de IgE e podem ser ativados pela ligação do antígeno a esse anticorpo, assim como os mastócitos. Eosinófilos São células acidofílicas (rosa) ricas em substâncias básicas. É um tipo de granulócito derivado da medula, que amadurece a atinge a circulação. É abundante em mucosas de tratos respiratório, gastrointestinal e geniturinário. Seus grânulos contêm enzimas nocivas as paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. Sua principal função é a de combate a infecções de helmintos, mas também age na fase tardia de reações alérgicas. Quando age no combate a infecções, gera considerável lesão tecidual, liberando também fatores de reparo do tecido. Eosinófilos também realizam burst respiratório e armadilhas extracelulares de DNA. OBS5: Alguns grânulos possuem a proteína Charcot-Leyden, que é encontrada em fezes de pacientes com infecções por helmintos e em escarro de pacientes asmáticos. O achado microscópio é denominado “cristal de CharcotLeyden”. IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 12 AULA 4 COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE – IMUNÓCITOS Os imunócitos são um grupo de leucócitos compostos por células natural killers (NK), linfócitos B e linfócitos T. Células Natural Killer – NK É uma célula linfoide inata e citotóxica, estruturalmente semelhante a um linfócito T que não possui receptores antigênicos em suas superfícies, sendo diferenciada peça presença de Marcadores CD56, CD16 e CD3. Estão presentes na circulação e de forma abundante no fígado, cavidade peritoneal, placenta e mucosa uterina. Dependendo da densidade dos mascadores de superfície CD16 e CD56, as células NK podem ser divididas em dois tipos principais: • NKDIM – são células NK com predomínio de CD16, logo, alto potencial citotóxico. Compreendem 90% das NKs periféricas sanguíneas, além de predominarem no baço e medula óssea. - NKDIMCD56LOWCD16NEG – função não estabelecida e pouco abundantes; - NKDIMCD56LOWCD16HIGH – potente atividade citotóxica; - NKDIMCD56NEGCD16HIGH – população disfuncional. • NKBRIGHT – são células NK reguladoras com moderada presença de CD16, assim com baixa toxicidade e alta produção de citocinas aos estímulo (IFN-γ, TNF-β, IL5, IL10 e IL3), compreendem 10% das NKs periféricas sanguíneas e estão presente nas tonsilas. - NKBRIGHTCD56HIGHCD16NEG – papel regulatório; - NKBRIGHTCD56HIGHCD16LOW – fenótipo de transição, apresenta citotoxicidade. Suas principais funções são: · Morte de células infectadas – quando ativadas, as células NK liberam o conteúdo de seus grânulos (perforina e granzima) ao redor da célula alvo, efetivando a morte dessas células. · Morte de células lesadas e disfuncionais; · Ativação de macrófagos – as células NK produzem interferon gama (IFN-γ), que é responsável por aumentar a capacidade do macrófago de matar microrganismos fagocitados, sendo um importante mecanismo contra infecções bacterianas. OBS1: A perforina é responsável pela formação de poros na membrana da célula alvo, que possibilita a entrada da granzima, que vai ativar a cascata de caspases para apoptose da célula. As células NK possuem em sua superfície, receptores de ativação e de inibição, de modo que esses podem reconhecer moléculas da superfície de outras células para inibir ou ativas as respostas da NK. Os receptores ativadores reconhecem ligantes em células infectadas ou lesadas, enquanto os inibidores reconhecem células sadias. Enquanto os receptores de ativação reconhecem um grupo heterogêneo de ligantes, os de inibição reconhece moléculas de MHC1, que são proteínas de superfície células normalmente expressas em todas as células sadias do corpo. Desse modo, o MHC1, além de exibir antígenos aos linfócitos TCD8, também regulam a ativação das células NK, quando estão vazios (Já que quando estão com um fragmento do patógeno a célula é direcionada a um linfócito citotóxico). Dessa forma, as células NK interpretam a presença de moléculas de MHC de classe 1 vazios como marcadoresde normalidade, enquanto sua ausência é uma indicação de infecção ou danos. OBS2: Existem vírus capazes de impedir a expressão do MHC como uma forma estratégica de não ativarem linfócitos TCD8, já que esses são ativado a partir do MHC1. Entretanto, como a ausência de MHC1 impede a inibição das células NK, elas acabam sendo estimuladas e matam a célula que não expressa o MHC. Durante uma infecção, o sistema imune adaptativo produz anticorpos IgG que se ligam aos antígenos microbianos expressos na superfície de células infectadas, atuando como sinalizadores de infecção. Dado isso, a citotoxicidade das células NK podem ainda atuar via ligantes e receptores de morte através da citotoxicidade célula dependente de anticorpo (ADCC). A ADCC consiste na destruição das células recobertas pelo IgG, por meio da interação desse anticorpo com o CD16 das células NK, que se ligam as regiões fc do anticorpo, gerando sinais de apoptose envolvendo granzimas e perforinas ou interação com receptores TRAIL (receptores de apoptose celular). Além desses receptores de ativação e inibição, as NK também possuem TLR (Toll-Like Receptor, um tipo de RRP) que podem estar em sua membrana plasmática ou dos endossomos. IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 13 Linfócitos B São células de defesa especializadas na produção de anticorpos (imunoglobulinas), sendo responsáveis pela resposta imune humoral. Os linfócitos B, além de responderem a antígenos proteicos, podem gerar respostas contra peptídeos, polissacarídeos e lipídios. Quando ativadas, as células B se proliferam por expansão clonal e se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos e em células de memória. Esse processo se inicia quando os linfócitos B naive reconhecem os antígenos nos órgãos linfoides secundários. Esse reconhecimento acontece através da interação de anticorpos IgM e IgD na membrana dos linfócitos B naive, que funcionam como receptores para antígenos (B Cell Receptor – BCR). Resposta a antígenos T-independentes ou timo independentes É a resposta gerada contra antígenos polissacarídeos ou lipídicos, de modo que o próprio linfócito B (sem depender do T) reconhece os antígenos diretamente através do BCR, sendo então ativado. É uma resposta mais rápida, onde não ocorre a geração de células de memória e os plasmócitos são de vida curta. Resposta a antígenos T-dependentes ou timo dependentes É a resposta gerada contra antígenos proteicos, que depende da ajuda do linfócito T helper. Nesse processo, a célula B atua com APC, onde ela endocita e processa o antígeno expressando MHC de classe 2, e apresenta a partícula ao linfócito T helper. A partir daí, o linfócito T reconhece o antígeno através do TCR, acontece a coestimulação, onde o CD40 do linfócito B se liga ao gp39 do linfócito T, e o linfócito B libera citocinas que vão estimular a diferenciação do linfócito TCD4 naive em CD4 efetor. Durante a interação o linfócito T vai liberar citocinas responsáveis pela proliferação e diferenciação do linfócito B, resultando em plasmócitos e células de memória (tanto os linfócitos T quanto os B vão sofrer mudanças de classe). Antes de serem ativados, os linfócitos B naive expressam IgM e IgD em sua membrana, compondo os BCR. Quando há a resposta a antígenos t-dependentes, as citocinas produzidas pelos linfócitos T helpers regulam a troca de isótopo do anticorpo, de modo que IgM e IgD passam a ser menos expressados, dando lugar a IgG, IgA e IgE, por exemplo. OBS3: A capacidade das células B de produzirem diferentes isótopos de anticorpo confere plasticidade às respostas imunes humorais, gerando anticorpos que realizam funções efetoras distintas e estão envolvidos na defesa contra diferentes tipos de agentes infecciosos. As respostas primárias de anticorpos a antígenos proteicos resultam da ativação de linfócitos B naive que nunca foram estimulados, enquanto as respostas secundárias são devido a estimulação de clones expandidos de célula B de memória. Assim, a resposta secundaria se desenvolve mais rápido do que a primária, e a quantidade de anticorpos produzidos são maiores, além de haver uma maior expressão de IgG do que IgM. • Anticorpos Inespecíficos – são anticorpos sem especificidade, produzidos por linfócitos B que não foram estimulados diretamente ou que fizeram parte da resposta, mas por estarem próximos ao local da reação sofreram influência das citocinas do linfócito T. OBS4: Como foi visto, a resposta imune para antígenos de carboidratos ou lipídeos, não geram células de memória. Para que houvesse uma vacina para esses antígenos, foi desenvolvida um método através de polissacarídeos. Por exemplo: A Hemophilus influenza B, é uma bactéria causadora de meningite, e polissacarídeos da sua cápsula são usados para a produção de vacinas contra ela, o que é feito unindo este carboidrato à proteína do toxoide tetânico. O antígeno formado (complexo de proteína e carboidrato) é identificado pelo anticorpo de membrana do linfócito B, que apesar de possuir afinidade pelo carboidrato, vai endocitar o antígeno por causa da presença da proteína, levando um fragmento proteico para o MHC. A partir daí, é feita a apresentação do antígeno para o linfócito T específico, que irá estimular, através de citocinas, o linfócito B a se diferenciar em plasmócito, que vai produzir anticorpos e células de memória específicas para o polissacarídeo (estrutura com a qual o linfócito B tinha afinidade desde o início). Linfócito T Os linfócitos T podem ser diferenciados em linfócitos T naive (inativos) ou linfócitos T ativos. Os linfócitos T naive possuem o receptor CD45RA, enquanto o ativo possui o CD45R0. Além disso, os linfócitos T ativados possuem mais moléculas de adesão, como as integrinas e o CD44. Tipos de receptores: → Receptor TCRαβ – presentes em linfócitos T CD4 e CD8, possui uma região constante e uma variável, onde há o reconhecimento do antígeno apresentado. IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 14 → Receptor TCRγδ – presente em linfócitos Tγδ: linfócitos pouco abundantes que não possuem marcadores CD4 ou CD8 e exercem funções de células da imunidade inata e da adaptativa, estando nas primeiras linhas de defesa do organismo (pele e mucosas). Esses receptores reconhecem PAMPs, atuam como APC para linfócitos Tαβ, reconhecem antígenos mesmo na falta de uma APC, desenvolvem memoria imunológica, podem atuar como citotóxicas ou auxiliares e podem ativar linfócitos T e B. Linfócitos T CD8 ou Citotóxicos São caracterizados pela presença do marcador CD8, e são ativados via apresentação de antígenos através de MHC1 (expresso por todas as células nucleadas, que, em condições normais, expressam um MHC “vazio”, e, em uma infecção, apresentam fragmentos do antígeno acoplados). Os linfócitos citotóxicos são responsáveis por “matar” as APCs quando ativados, e isso pode acontecer de duas formas: 1) através da produção de perforina e granzima, onde a perforina vai formar poros na membrana da célula alvo para que a granzima entre e ative uma cascata de caspases que vão levar a apoptose da célula; 2) via ligante de morte, onde o receptor Fas do linfócito T interage com o receptor Fas da célula alvo, gerando um dano mitocondrial via cascata de caspases. Linfócito T CD4 ou Helpers (auxiliares) São caracterizados pela presença do marcador CD4 e são estimulados via apresentação de antígenos em MHC2 produzidos a partir da captação do antígeno. Quando a APC apresenta um antígeno para o linfócito T auxiliar, ela emite 3 sinais: 1) ativação do linfócito via reconhecimento do antígeno pelo TCRαβ; 2) sinal de sobrevivência; 3) sinal de diferenciaçãopelas citocinas produzidas e secretadas pela APC. O sinal de diferenciação pelas citocinas faz com que o linfócito T helper naive – Th0, amadureça para linfócitos Th1, Th2, Th17, Treg, Tfh ou T22, dependendo do tipo de citocina e do fator de transcrição ativado por ela. Uma vez diferenciados, esses linfócitos agem de maneira específica dependendo do seu subtipo, produzindo interleucinas que combatem a infecção em andamento. Por exemplo, em uma virose no momento da apresentação do antígeno, a APC produz a citocina IL12 que leva ao amadurecimento do Th0 em Th1 pela ativação do fator de transcrição T-bet. Esse linfócito especializado produz interferon γ (IFN-γ), uma citocina pró-inflamatória importante para aumentar a capacidade de fagocitose do macrófago, sendo importante no combate do vírus. CD4 Citocinas Estimuladoras Fatores de Transcrição Citocinas Produzidas Ação Fator de Transcrição Inibitório Th1 IL12 e IFN-γ T-bet IFN-γ Ativa de macrófagos, estimula a produção de IgG, hematopoese e maturação de linfócitos T CD8. GATA3 Th2 IL2 e IL4 GATA3 IL4, IL5 e IL13 Relacionado a respostas contra parasitas e reações alergicas: estimula a produção de IgE (reações alérgicas), ativa mastócitos e eosinófilos e inibe macrófagos. T-bet Th9 TGF-β e IL4 IRF4 IL9 Imunidade contra helmintos e tumores. IL13 Th17 IL17, IL6, IL21, IL23 e TGF-β RORγT IL17A, IL17F e IL21 Estimula o processo inflamatório tendo relação com doenças autoimunes. T-bet e FoxP3 Th22 IL22; IL13 e TNF-α Ahr IL22 Encontra-se aumentada quando há autoimunidade. Tfh IL6 e IL21 Bcl6 IL21 Estimula o amadurecimento de células B em plasmócitos (produção de anticorpos) e em células B de memória. Treg TGF-β e IL2 FoxP3 IL19 e TGF-β Agem inibindo a capacidade da APC estimular linfócitos T. OBS5: Existem células que possuem tanto receptores TCRαβ quanto marcadores de células Natural Killers, chamadas células NK/T. As APCs utilizam CD1 para apresentar o antígeno para essas células, sendo seu TCR reconhecedor de lipídeos. Além da regulação da resposta imune, essas células estão envolvidas em respostas alérgicas, inflamatórias, tumorais e autoimunes. IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 15 AULA 5 SISTEMA COMPLEMENTO É um conjunto de proteínas plasmáticas ou séricas, sintetizadas por hepatócitos e por macrófagos, que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira regulada, para gerar produtos que atuam na eliminação de microrganismos, de modo que complementam a função do sistema imune As proteínas do complemento estão normalmente inativas, sendo ativadas através de 3 diferentes vias, com reações sequenciais ou em cascata: Via Clássica, Via das Lectinas e Via Alternativa. Embora as vias sejam ativadas de formas diferentes, todas resultam na clivagem da proteína C3 (mais abundante). De modo geral, a ativação do complemento gera um complexo proteolítico denominado C3 convertase que cliva C3 em C3a e C3b. Além disso, há formação da C5 convertase que cliva C5 em C5a e C5b. Esses processos resultam em produtos essenciais para as funções efetoras do sistema complemento Via Clássica É ativada por determinados isótopos de anticorpo ligados a antígenos, ou seja, é anticorpo dependente e faz parte da imunidade humoral adaptativa. Essa via tem início quando C1 (C1qr2s2) se liga às porções Fc de anticorpos IgG ou IgM, ativando suas subunidades C1q, C1r e C1s. A ativação de C1s promove a clivagem de C4 em C4a e C4b e de C2 em C2a e C2b. C4b se liga a superfície do microrganismo, e C2a se associa a ele formando o complexo C4b2a, chamado de C3 convertase. A C3 convertase atua clivando C3 em C3a e C3b. então, C3b se liga à própria C3 convertase formando outro complexo, C4b2a3b ou C5 convertase. A partir da formação de C5 convertase, tem-se o início da via lítica, que é comum às três vias do sistema complemento. C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b, e este último vai se ligar a superfície do microrganismo, em um ponto afastado do complexo C4b2a3b, formando um novo complexo com C6, C7, C8 e C9, denominado Complexo de Ataque a Membrana – MAC. Todos os componentes desse complexo colaboram para a destruição da membrana plasmática do patógeno, sendo C9 o mais efetivo por formar uma estrutura “poli-C9” que atravessa a membrana da bactéria promovendo a formação de poro que permitem a passagem de água e sais, causando uma dilatação osmótica e ruptura da célula. Os produtos formados pelas reações da via clássica são responsáveis por efeitos específicos na resposta imune, além de produzirem resultados intrínsecos na via: · C3b – reveste microrganismos para que eles possam ser reconhecidos por receptores de macrófagos e neutrófilos (opsonização); · C3a, C4a e C5a – ativação de mastócitos; · C3a e C5a – quimiotaxia; · MAC – lise celular; OBS1: Remoção de complexos imunológicos – o complexo C3b-antígenoánticorpos se adere a superfície de hemácias e é removido por macrófagos no baço para que haja a diminuição do efeito desse imunocomplexo no organismo. A via clássica pode influenciada por proteínas inibidoras de componentes das reações em cascata que compõem a via, podendo regular os efeitos da ativação do complemento. Via das Lectinas Essa via é ativada através da ligação de lectinas circulantes, como a Lectina Ligante de Manose Plasmática – MBL ou Proteína de Ligação a Manose – MBP, a polissacarídeos microbianos, mais especificamente às masnoses. Quando a lectina se liga ao microrganismo, MASP1 ativa MASP2, que vai agir em C4 e C2 formando os mesmos produtos e acarretando a mesma sequência da via clássica. Via Alternativa A proteína C3 é continuamente e espontaneamente clivada no plasma em baixa intensidade, resultando em C3a e C3b. Essa clivagem também pode acontecer através do contato de C3 com a superfície do patógeno. Existe uma proteína plasmática chamada fator B, que é clivada por outra proteína, fator D, em Bb e Ba. A C3b formada, se liga a superfície microbiana, e o Bb se liga a ela formando o complexo C3bBb, também chamado de C3 convertase da vida alternativa. Esse complexo atua na clivagem de mais C3, amplificando o processo. Uma vez que o C3b é formado, ele pode se unir a C3 convertase da via alternativa e formar o complexo C3bBbC3b, a C5 convertase da via alternativa, que vai atuar clivando C5 e dando origem a via lítica. OBS2: Mesmo quando o C3b é originado pela via clássica ou das lectinas, ele pode se ligar a Bb sendo capaz de clivar mais C3. IMUNOLOGIA MARIANA AFONSO COSTA – MEDICINA: 4º PERÍODO 16
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