Renovação, Regeneração e Reparação Teciduais

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Aline Reis Tavares FUNJOBE/FAME BARBACENA 2018/2 
 
Robbins & Cotran Fundamentos de Patologia 8 ed 
 
Renovação, Regeneração e Reparação Teciduais 
A lesão celular e tecidual aciona eventos para eliminar os agentes agressores, contendo o dano e 
preparando as células sobreviventes para a replicação. O processo de cura é separado em 
regeneração e reparação. 
✓ Regeneração: reconstituição completa. Tecidos com alta capacidade de proliferação (sist. 
hematopoietico, ep. gastrointestinal) podem continuamente se renovar e regenerar após a 
lesão, caso as células-tronco não sejam destruídas e a arquitetura do tecido conjuntivo 
esteja intacta. 
✓ Reparação: pode restaurar alguma estrutura normal e função, mas também pode 
ocasionar algumas deficiências. A cura, nessa situação, envolve alguma combinação de 
regeneração e formação de cicatriz (fibrose). 
Controle da Proliferação Celular Normal e Crescimento do Tecido 
✓ O aumento da proliferação celular pode ser acompanhado pelo encurtamento do ciclo 
celular ou pelo recrutamento das células quiescentes para o ciclo celular. 
✓ O alto volume de células basais pode refletir aumento da proliferação, decréscimo da 
morte celular ou da diferenciação. 
✓ As células diferenciadas que não podem proliferar são chamadas de células terminalmente 
diferenciadas. Em alguns tecidos, as células diferenciadas não são substituídas (miócitos 
cardíacos); em outros(pele) são continuamente substituídas por células novas geradas a 
partir de células tronco. 
✓ A proliferação celular pode envolver estímulos fisiológicos (hormonais) ou patológicos 
(lesão, forças mecânicas ou morte celular). 
✓ A proliferação e a diferenciação são controladas por sinais solúveis e/ou mediados por 
contato, e estes sinais podem ser estimulatórios ou inibitórios. 
Atividade proliferativa do tecido 
✓ Células de divisão continua (lábeis): proliferam por toda a vida, substituindo as que são 
destruídas (epiteliais e cél. hematopoiéticas da medula). Em geral são derivadas das 
células tronco. 
✓ Células quiescentes (estáveis): baixo nível de replicação, mas podem ser submetidas à 
divisão rápida em resposta a estímulos (fígado, rins, fibroblastos, musc. lisa e céls. 
endoteliais). 
✓ Células não divisoras (permanentes): neurônios e miócitos cardíacos não podem ser 
submetidas a divisão na vida pós-natal. A descrição dessas células em geral acarreta 
proliferação glial (no cérebro) ou cicatrização (no coração). Os músculos esqueléticos 
maduros não se dividem, mas possuem capacidade de regeneração através da 
diferenciação de células satélites intrínsecas. 
Células tronco (CT) 
Possuem capacidade de autorrenovação e de gerar linhagens diferenciadas. 
✓ Replicação assimétrica: Para cada divisão celular, uma das células retém sua própria 
capacidade de renovação, enquanto a outra entra numa via de diferenciação. 
✓ Diferenciação escolástica: o agrupamento de CT é mantido pelo equilíbrio das divisões 
que geram duas CT com aquelas que criam duas células que sofrem diferenciação. 
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Células tronco embrionárias(TE) 
São pluripotenciais, possuem a capacidade de gerar todas as linhagem celulares. Elas podem 
originar também CT multipotentes, que apresentam um potencial de desenvolvimento mais 
restrito e produzem células diferenciadas que formam tecidos adultos. 
✓ Identificam sinais necessário para a diferenciação de tecidos normais. 
✓ Geram animais com deficiências congênitas em genes específicos (knockouts), por meio 
da intimação ou deleção de um gene localizado. Similarmente, a substituição de um gene 
do tipo selvagem por uma mutação especifica (knock-in) pode ser realizada. 
✓ Repovoam potencialmente órgãos danificados 
Células tronco pluripotenciais induzidas(iPS) 
Geram células de todas as três camadas geratrizes e podem ser geneticamente manipuladas. 
Isso sugere que elas podem se tornar uma fonte de CT do próprio paciente que podem não 
somente reparar tecidos danificados, mas potencialmente substituir células congenitamente 
defeituosas. 
Células tronco adultas (somáticas) 
Responsáveis por gerar as células maduras dos órgãos (medula óssea, TGI, pele, fígado, 
pâncreas e adipócitos) em que elas residem, mantendo a homeostase normal dos tecidos; elas 
também apresentam um potencial variável na diferenciação mais ampla e no repovoamento dos 
tecidos após a lesão. 
Residem dentro de pequenos microambientes em nichos compostos de céls. estromais que 
regulam a autorrenovação das CT e a geração de progênie. Dão origem a células amplificadoras 
de transição que perdem capacidade de divisão assimétrica e tornam-se células progenitoras com 
um limitado potencial de desenvolvimento. 
✓ Transdiferenciação: quando a célula se transforma de um tipo em outro; 
✓ Plasticidade: capacidade da célula de se transdiferenciar em múltiplas linhagens. 
As CT hematopoeiticas (CTHs), que normalmente contribuiriam apenas para elementos celulares 
do sangue, são capazes de se transdiferenciar in vitro em neurônios, cardiomiócitos, hepatócitos 
e outras linhagens celulares adultas. As CT podem se fundir com as células do hospedeiro, 
transferindo material genético a elas, dando a (falsa) impressão de transdiferenciação. Sua 
função pode ser migrar para os locais de lesão, onde elas produzem células imunes inatas ou 
fatores de crescimento para promover a cura. 
Células tronco na homeostase tecidual 
As CTHs pluripotentes da medula óssea são capazes de regenerar todos os elementos das 
células sanguíneas, assim como células estromais da medula óssea (MSCs) multipotenciais 
capazes de se diferenciar em osso, cartilagem, gordura, músculo ou endotélio, dependendo do 
tecido para onde elas migram. 
✓ CT hepáticas que residem nos canais de Hering dão origem a progenitores células ovais 
(bipotentes), que tem a capacidade de formar hepatócitos ou epitélio biliar. As CT do 
fígado são ativadas somente quando a proliferação de hepatócitos não for possível 
(insuficiência hepática fulminante). 
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✓ O cérebro contém CT neurais capazes de gerar neurônios, astrócitos e oligodendrogliais, 
elas são encontradas no giro denteado do hipocampo e na zona subventricular. 
✓ As CT da pele ocorrem na protuberância do folículo piloso, nas regiões interfoliculares 
epidérmicas e nas glândulas sebáceas: elas podem reabastecer a epiderme após uma 
lesão, mas não participam da homeostase normal da epiderme. 
✓ O epitélio da cripta do intestino delgado é monoclonal, originário de uma única CT 
localizada imediatamente acima das céls de Paneth (renovação de 3 a 5 dias). 
✓ Com relação a musculatura esquelética e cardíaca, seus miócitos não podem proliferar. A 
regeneração do músculo esquelético lesionado ocorre pela replicação das céls satélites, 
um agrupamento de CT no músculo adulto. Céls progenitoras cardíacas similares parecem 
estar presentes no coração, mas tem uma capacidade limitada de contribuir para a 
regeneração do miocárdio (após infarto). 
✓ As CTF límbicas da córnea (entre o epitélio da córnea e a conjuntiva) mantêm as camadas 
mais externas do epitélio da córnea. 
Ciclo celular e a Regulação da Replicação Celular 
✓ A proliferação das céls é estimulada por uma combinação de FC solúveis e sinalização dos 
componentes da MEC transmitidos através das integrinas. 
✓ O ciclo celular engloba as fases G1(pré-síntese), S (síntese de DNA), G2 (pré-mitótica) e M 
(mitótica), as céls quiescentes estão em G0. 
✓ As céls podem entrar em G1 após completar um ciclo de mitose, se continuamente 
replicantes, ou podem entrar a partir de G0. 
✓ Os controlesincluem ativadores, inibidores e sensores de dano molecular ou de precisão 
transcricional. 
✓ A progressão do ciclo celular é conduzida por episódios de fosforilação de proteínas que 
envolvem ciclinas e quinases ciclinas dependentes (CDKs). As CDKs se tornam ativas 
após formação de complexos com ciclinas especificas, os complexos ciclinas-CDKs são 
regulados por catabolismo ou pela ligação de inibidores da CDK. 
✓ Pontos de controle fornecem o mecanismo de vigilância que assegura que as transições 
críticas no ciclo celular ocorram na ordem correta e que eventos importantes sejam 
completados com fidelidade. Por exemplo, o gene p53 supressor de tumores é ativado em 
resposta ao DNA danificado e inibe a progressão posterior através do ciclo celular, com o 
aumento da expressão de um inibidor da CDK. 
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Fatores de crescimento (FC/GF) 
Ligantes que se ligam a receptores específicos, dependendo da célula-alvo, as atividades 
induzidas pelo mesmo fator de crescimento podem ser bastante diferentes (pleiotropicas). Além 
de estimular a proliferação, os FC podem influenciar o movimento, a contratilidade, a 
diferenciação e a angiogênese celular. 
✓ Epidérmico (EGF) e o transformador de crescimento ɑ (TGF-ɑ): exercem efeitos 
similares; são mitogênicos para fibroblastos, hepatócitos e céls epiteliais. O receptor ERB 
B2(HER-2 ou Ner2/Neu) apresenta superexpressão em alguns tipos de câncer de mama. 
✓ Hepatócito (HGF): é produzido por fibroblastos, céls epiteliais e hepatócitos. Além disso, 
apresenta efeitos mitogênicos sobre a maioria das céls do epitélio e promove 
desenvolvimento embrionário, seu receptor (produto das proteínas proto-oncogênicas c-
MET) é superexpressado em muitos tumores. 
✓ Derivado de plaquetas (PDGF): encontradas nos grânulos ɑ das plaquetas, mas também 
é derivado de céls endoteliais (CEs), macrófagos e céls da musculatura lisa. Ao se ligarem 
a receptores ɑ, o PDGF causa a migração e a proliferação de fibroblastos, monócitos e 
céls da musculatura lisa. 
✓ Endotelial vascular (VEGF): promove a formação do vaso sanguíneo no desenvolvimento 
inicial (vasculogênese) e tem um papel central na angiogênese em adultos, principalmente 
na inflamação crônica, cura de lesões e crescimento tumoral. 
o VEGFR-2 induz a vasculogênese/angiogênese. 
o VEGFR-3 induz a linfagiogênese. 
✓ Fibroblasto (FGF): se ligam a MEC para formar depósitos de fatores inativos, tendo a 
capacidade de induzir a angiogênese, além de estarem envolvidos na reparação de 
ferimentos, desenvolvimento de tecidos e hematopoese. 
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✓ Transformardor de crescimento β (TGF-β): produzido por macrófagos, é secretado de 
forma inativa, ativado por proteólise; ele se liga a receptores da superfície da célula com a 
atividade serina/treonina quinase. A ligação aos ligantes acarreta fosforilação dos fatores 
de transcrição citoplasmática denominados Smads. O TGF-β é um inibidor de crescimento 
para as CE e possui efeitos anti-inflamatórios potentes, também promove fibrose ao 
estimular a quimiotaxia fibroblástica, proliferação e síntese de MEC, e ao inibir a 
degradação do colágeno. 
✓ As citocinas tem funções importantes como mediadores das respostas imunes e 
inflamatórias; entretanto, muitas delas apresentam também atividades promotoras de 
crescimento. 
Mecanismos da sinalização no crescimento celular 
✓ Autócrina: respondem as substâncias de sinalização que elas mesma produziram. 
Regeneração do fígado, na proliferação de linfócitos estimulados por antígenos e em 
tumores. 
✓ Parácrina: produz substâncias que afetam as céls-alvo que estão próximas. Reparação de 
feridas, em respostas ativadas por citocinas, no desenvolvimento embrionário e na 
regeneração hepática. 
✓ Endócrina: sintetizam hormônios que circulam no sangue e agem em alvos distantes. FCs 
e as citocinas também podem agir de maneira endócrina. 
Receptores e vias de transdução de sinal 
A sinalização geralmente ocorre pela geração de cascatas de proteínas quinase em sequência 
que estão incumbidas de entrar no ciclo celular. 
✓ Interações de receptor-ligante: geralmente induzem o agrupamento de receptores que, 
em seguida, efetua a transdução de sinal; 
✓ Receptores com atividade quinase intrínseca: As quinases ativadas fosforilam as 
moléculas efetoras a jusante, acarretando sua ativação. Os receptores tirosinas 
fosforilados também permitem a ancoragem e ativação de várias proteínas no citosol, 
incluindo: 
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o Via de sinalização da Ras: se liga ao Raf, que fosforila a família de proteína quinase 
ativada por mitógeno (MAP) 
o Via do fofoinositídeo-3(PI-3): ativa uma serie de quinases, incluindo a Akt, que leva 
à sobrevivência celular. 
o Via da proteína quinase C: A ativação da fosfolipase C-ɣ (PLC-ɣ) ocasiona a produção 
de inositol 1,4,5 trifosfato (IP₃), seguida da liberação de cálcio pelo retículo 
endoplasmático e da formação de DAG com ativação da proteína quinase C. 
o Membros da família Src de quinases. 
✓ Receptores sem atividade quinase intrínseca: típicos entre os receptores de citocinas; 
eles se associam e ativam proteínas quinases no citosol. Por exemplo, as Janus quinases 
(JAKs) citoplasmáticas se ligam a receptores ativados com transdutores de sinal e 
ativadores de transcrição (STAT) a jusante que viajam para o núcleo e ativam a transcrição 
gênica. 
✓ Receptores ligados a proteína G: realizam passagem transmembrana, incluem 
receptores para quimiocinas, epinefrina e glucagon. A ligação aos ligantes induz uma 
alteração conformacional que permite a ativação dos complexos da proteína G para gerar 
2°ˢ mensageiros intracelulares, incluindo adenosina 3’, 5’ monofosfato cíclico (AMPc). Os 
receptores ativados ligados à proteína G também podem sinalizar através da produção de 
IP₃ e da subsequente liberação de Ca ²⁺ dos depósitos intracelulares. 
✓ Receptores de hormônios esteroides: Os ligantes a esses receptores são lipofílicos e se 
difundem através da membrana plasmática, geralmente são fatores de transcrição 
intranucleares que se ativam pelo ligante. 
 
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Fatores de transcrição 
Os fatores de transcrição incluem os produtos de genes e promovem o crescimento (cMYC e 
cJUN) e os genes inibidores do ciclo celular (p53); O resultado final da maior parte da transdução 
de sinais é a transcrição de gene alterada devido às mudanças na atividade do fator de 
transcrição. Em geral, as respostas rápidas demandadas pela sinalização celular não permitem 
novas sínteses de fatores de transcrição, mas sim modificações pós transducionais que permitem 
a migração do fator de transcrição para dentro do núcleo. 
Mecanismos de regeneração dos Tecidos e órgãos 
A regeneração dos tecidos danificados é um processo de crescimento compensatório através da 
hipertrofia e hiperplasia celular, podendo restaurar alguma capacidade funcional, mas não 
reconstitui a anatomia original, devido à rápida resposta fibroproliferativa e à formação de cicatriz 
após o ferimento. Embora alguns tecidos humanos em adultos tenham capacidade de 
restauração impressionante (fígado), outros órgãos (rim, pâncreas, glândulas adrenais, tireoide e 
pulmões) apresentam grande limitação de regeneração. No caso do fígado, a regeneração após 
hepactomia parcial consiste em hiperplasia compensatória, ativada e sincronizada por HGF e IL-
6. Em outros órgãos esse tipo de resposta nãoé possível; devido aos novos néfrons não 
poderem ser gerados no rim adulto, o crescimento do rim contralateral após nefrectomia unilateral 
envolve a hipertrofia do néfron e replicação limitada das céls do epitélio tubular. A regeneração 
das céls β-pancreáticas envolve a proliferação limitada das céls β existentes, a transdiferenciação 
das céls pancreáticas ductais ou a diferenciação das CT. 
Matriz extracelular e interações célula-matriz 
✓ Proteínas estruturais fibrosas (colágeno e elastina) que proporcionam força tênsil e recuo; 
✓ Glicoproteínas adesivas que conectam os elementos da MEC entre si e às células; 
✓ Gel de proteoglicanos e ácido hialurônico, que proporciona elasticidade e lubrificação. 
Essas macromoléculas ou se agrupam na matriz intersticial, presente no espaços entre as 
células, ou na membrana basal, junto as membranas plasmáticas das células. Elas proporcionam 
apoio mecânico para a migração e ancoragem das células, agem como um deposito de fatores de 
crescimento e mantêm a polaridade, a diferenciação e o crescimento normal das células. A 
reparação tecidual depende não apenas de fatores solúveis, mas também de uma MEC intacta. 
Colágeno: força tênsil, composto por sequência de repetição de glicina X-Y. Os tipos I, II, III, V e 
XI são colágenos fibrilares e são mais abundantes. 
✓ Tipo I: pele e dos ossos 
✓ Tipo II: cartilagem. 
✓ Tipo IV: forma lâminas e é o principal colágeno da MB. 
✓ Tipo VII: forma fibrilas de ancoragem entre as céls do epitélio e também forma estruturas 
de apoio mesenquimais subjacentes. 
✓ Pró-colágeno: sintetizado como cadeias ɑ individuais, seguidas pela hidroxilação 
enzimática das prolinas e lisinas. No espaço extracelular, fragmentos terminais globulares 
C e N são clivados proteoliticamente, e a lisina oxidase (cuja atividade enzimática depende 
da vitamina C) oxida as lisinas e hidroxilases, para permitir a interligação das cadeias e 
estabilizar as fibrilas. 
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Elastina, fibrilina e fibras elásticas: 
✓ Elastina: fornece elasticidade à MEC (estiramento e recuo). 
✓ Fibras elásticas: núcleo central feito de elastina, cercado por uma rede de fibrilina 
(glicoproteína). Síndrome de Marfan: defeitos herdados da fibrilina ocasionam fibras 
elásticas anormais e influenciam a disponibilidade de TGF-b ativo na MEC. 
Proteínas de adesão celular: são as imunoglobulinas, caderinas, integrinas e selectinas. 
Os membros de todas essas famílias de receptores podem formar conexões célula-célula. 
✓ Caderinas e as integrinas: também se conectam em sua face citoplasmática à actina e 
ao citoesqueleto do filamento intermediário, ligando mecanicamente as forças da superfície 
celular aos eventos intracelulares. 
o As caderinas medeiam interações Ca²⁺-dependentes nas céls adjacentes, formando 
faixas de adesão, denominadas zônulas aderentes, além de junções pontuais 
chamadas de desmossomas. As caderinas se conectam ao citoesqueleto de actina 
através das catenina; a β-catenina se liga às caderinas que se ligam às ɑ-cateninas, 
as quais se conectam a actina. Essas interações tem uma função de mobilidade e 
diferenciação celular e são responsáveis pelo fenômeno de inibição de contato da 
proliferação celular, as mutações da β-catenina estão envolvidas na carcinogênese. 
✓ Integrinas: formam conexões células-MEC que conectam as células à sua matriz 
adjacente pela ligação à fibronectina e laminina. 
o A ligação às integrinas faz com que elas se agrupem na superfície das células para 
formar complexos de adesão focal, que recrutam proteínas adicionais e deflagram 
as cascatas de transdução de sinais, incluindo as vias de MAP quinase, CPK e PI₃˗ 
quinase. As integrinas e os receptores dos FC transmitem sinais ambientais à 
célula, que regula a proliferação, apoptose e diferenciação 
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✓ Fibronectina: se liga a colágeno, fibrina, proteoglicanos, e receptores de superfície celular. 
O mRNA da fibronectina produz ou a fibronectina tecidual (formando agregados fibrilares 
nos locais de cicatrização de feridas) ou a plasmática (formando o coágulo sanguíneo o 
substrato ao depósito da MEC). 
✓ Laminina: mais abundante na MB, tem domínios de ligação aos receptores da superfície 
celular da MEC. 
✓ Outras moléculas de adesão: 
o Proteína acida secretada e rica em cisteína (SPARC/osteonectina): contribui para a 
remodelagem tecidual após a lesão e atua como um inibidor de angiogênese. 
o Trombospondinas: multifuncionais, algumas inibem a angiogênese. 
o Osteopontinas: regula a calcificação e medeia a migração leucocitária. 
o Tenacinas: envolvidas na morfogênese e adesão celular. 
Glicosaminoglicanos e proteoglicanos: 
Componentes da MEC conhecidos como substancias intercelulares ou mucopolissacarídeos 
desempenham um papel importante na regulação de estrutura, permeabilidade e atividade do FC 
do tecido conjuntivo. Os glicosaminoglicanos (GAGs) são polímeros de repetição longos de 
dissacarídeos específicos; com a exceção do ácido hialurônico (AH), eles são ligados a uma 
proteína do cerne para formar moléculas denominadas proteoglicanos. Os proteoglicanos 
também podem ser proteínas de membrana integrais (sidecan). O AH serve como ligante para 
receptores de superfície celular e outras proteínas centrais e se liga a uma grande quantidade de 
água, o que proporciona à MEC turgor e capacidade de resistir à compressão. 
Cura por Reparo, Formação de Cicatriz e Fibrose 
Embora alguns tecidos possam ser completamente reconstituídos após a lesão (reparo ósseo 
após uma fratura ou regeneração da superfície epitelial após ferimento cutâneo superficial), as 
lesões graves que acarretam em dano ao parênquima e de elementos estromais não podem ser 
curadas por regeneração. Nesta situação, a cura será realizada através de uma resposta 
proliferativa que deposita colágeno e outros componentes da MEC (cicatriz) que remendam o 
tecido, em vez de restaurá-lo. Na maioria dos casos, o reparo se dá por uma combinação de 
regeneração e cicatriz; o resultado será afetado pela (1) capacidade de proliferação do tecido 
danificado, (2) integridade da MEC e (3) cronicidade da inflamação associada. Se o dano 
persistir, a inflamação se torna crônica, ocasionando um deposito excessivo da MEC, 
denominado fibrose. 
I. Inflamação, para eliminar o estimulo inicial e remover o tecido lesionado 
II. Formação de novos vasos sanguíneos(angiogênese) 
III. Migração e proliferação de células teciduais parenquimatosas e conjuntivas (fibroblastos) 
IV. Síntese e deposição de proteínas da MEC(formação de cicatriz) 
V. Remodelamento do tecido conjuntivo 
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Mecanismos 
de angiogênese 
A angiogênese atua na cicatrização da ferida, crescimento tumoral e na vascularização dos 
tecidos isquêmicos. Os vasos sanguíneos surgem durante o desenvolvimento embrionário pela 
vasculogênese, uma rede vascular primitiva estabelecida por angioblastos precursores. O 
processo da formação do vaso sanguíneo em adultos é conhecido como angiogênese (ou 
neovascularização); ela ocorre pela ramificação de vasos preexistentes e pelo recrutamento de 
células precursoras endoteliais (EPCs) da medula óssea. 
Angiogênese a partir de vasos preexistentes: eventos que ocorrem com vasodilatação e aumento 
da permeabilidade vascular. 
1. NO dilata vasos preexistentes; 
2. VEGF induz o aumento da permeabilidade; 
3. Metalproteinases degradam a BM; 
4. O ativador do plasminogênio rompe o contato célula-célula; 
5. As CEs proliferam e migramem direção ao estimulo angiogênico; 
6. Ocorre a maturação de CEs, incluindo a inibição do crescimento e remodelamento em 
tubos capilares; 
7. Recrutamento de células periendoteliais: pericitos para pequenos capilares e céls da 
musculatura lisa vascular para os grandes vasos. 
Angiogênese a partir de células precursoras endoteliais 
Durante o desenvolvimento embrionário, um precursor comum, o hemangioblasto, gera CTHs e 
angioblastos; estes últimos proliferam, migram para locais periféricos e se diferenciam em CEs, 
pericitos e céls musculares lisas da parede do vaso. As EPCs semelhantes aos angioblastos 
também estão presentes na medula óssea dos organismos adultos, são mais numerosas em 
pacientes com condições isquêmicas, e podem iniciar a angiogênese. Elas podem substituir CEs 
perdidas, endotelizar implantes vasculares e promover a neovascularização de órgãos 
isquêmicos, feridas cutâneas e tumores. 
Fatores do crescimento e receptores envolvidos na angiogênese 
O VEGF é o fator mais importante, embora o FGF2 também possa acentuar a proliferação, 
diferenciação e migração dos CEs. O VEGFR-2, um receptor da tirosina quinase, é o receptor 
mais importante na angiogênese. 
✓ Mobilização de EPC da medula óssea e aumento da proliferação e diferenciação no local 
da angiogenese. 
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✓ A proliferação e a motilidade das CEs, iniciando a germinação de novos capilares. 
A ramificação vascular adequada é obtida e a angiogênese excessiva é evitada por vias de 
amortecimento do VEGF envolvendo ligantes e receptores da via NOTCH ligados à membrana. 
A estabilização dos vasos recém-formados requer o recrutamento de pericitos e células 
musculares lisas e o depósito de proteínas na MEC 
✓ A angiopoietina I interage com um receptor na EC, chamado Tie2, para recrutar as células 
periendoteliais. A interação faz a mediação da maturação do vaso de tubos endoteliais 
simples para estruturas vasculares elaboradas e ajuda a manter a quiescência endotelial. 
As interações angiopoeitina II com a Tie2 tem o efeito oposto; as células endoteliais 
tornam-se mais responsivas à estimulação por VEGF. 
✓ O PDGF recruta céls musculares lisas. 
✓ O TGF β estabiliza os vasos recém-formados pelo aumento da produção de MEC. 
Proteínas da matriz extracelular (MEC) como reguladores da angiogênese 
✓ Integrinas: são fundamentais para a formação e manutenção de vasos recém-formados. 
✓ Proteínas de matriz e celulares (trombospondina 1, SPARC e tenascina C): desestabilizam 
as interações célula-matriz, promovendo a angiogênese. 
✓ Proteases (ativadores do plasminogênio e metaloproteinases): remodelam o tecido durante 
a invasão das CEs, além de liberarem VEGF e FGF-2 unidos a matriz para estimular a 
angiogênese, assim como inibidores de angiogênese (endostatina). 
Cura de feridas cutâneas 
 
A cura de ferida na pele ilustra os princípios da reparação que aplicam à maioria dos tecidos. 
Após um único episódio de lesão, a cura ocorre através de fases superpostas. 
✓ Inflamação: Lesão que acarreta adesão e ativação plaquetárias com formação de 
coágulo, juntamente com alterações vasculares inflamatórias seguidas de recrutamento de 
células inflamatórias. 
✓ Proliferação: Migração e expansão de células parênquimais (reepitelização), células 
endoteliais(angiogênese) e células do tecido conjuntivo 
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✓ Maturação: deposito de MEC e remodelarem com contração da ferida 
As feridas cutâneas são classicamente descritas por curarem por primeira ou segunda intenção. 
O processo é essencialmente o mesmo em ambas; a diferença está na natureza e extensão das 
feridas. 
✓ A cura de uma incisão cirúrgica limpa, não infectada e suturada é um exemplo de 
cicatrização por primeira intenção; a morte celular e o dano a MB são mínimos e ocorre 
intenção reepitelização com fibrose mínima. 
✓ Uma grande úlcera tem inflamação substancialmente associada, além de dano estromal e 
ao parênquima. A úlcera curará por segunda intenção, com muito mais angiogênese, 
crescimento interno de fibroblastos com abundante deposição de colágeno, e formação 
cicatricial mais densa que no final sofrerá contração. 
Formação do coágulo sanguíneo: Após ocorrência da ferida, um coágulo sanguíneo entra em 
ação para estancar o sangramento, mas também proporciona uma matriz rica em fatores de 
crescimento e quimiocinas que age com um suporte para os leucócitos e células estromais que 
migram. Em 24 horas, aparecem neutrófilos nas margens e é iniciado o processo de esterilização 
da ferida e degradação de resíduos. 
Formação de tecido de granulação: 1-2 dias da lesão (máximo de 5-7 dias), a proliferação de 
fibroblastos e de endotélio forma tecido de granulação, que é um tecido conjuntivo vascularizado 
frouxo e um marco do início da reparação do tecido. Os vasos não tem boa vedação 
(aumentando a deposição de proteína e de liquido nos tecidos), causando, portanto edema local. 
O tecido de granulação fornece uma estrutura para subsequente formação de cicatriz. 
Proliferação celular e deposição de colágeno: 2-4 dias após a lesão, os neutrófilos são 
amplamente substituídos por macrófagos, que a seguir se tornam elementos celulares-chave na 
limpeza de resíduos e no direcionamento da angiogênese subsequente e a deposição de MEC. 
No final, a estrutura do tecido de granulação é convertida em uma cicatriz composta de 
fibroblastos e colágeno. Para a cura de feridas, os macrófagos são a principal fonte de muitos dos 
fatores que conduzem a migração e proliferação de fibroblastos e produção de MEC. 
Formação de cicatriz: 2 semanas após lesão, a característica dominante é a deposição de 
colágeno com regressão da vasculatura; o tecido de granulação é no final convertido em uma 
cicatriz relativamente avascular sem inflamação e coberta por epitélio intacto. 
Contração da ferida: característica de lesões maiores, realizada pelos miofibroblastos com os 
aspectos sintéticos dos fibroblastos e a capacidade contrátil das células da musculatura lisa. 
Estes fatores promoverão uma redução da área da ferida. 
Remodelamento do tecido conjuntivo: A substituição do tecido de granulação por uma cicatriz 
envolve transições na composição da MEC. Alguns dos FCs que estimulam a síntese da MEC 
também modulam a síntese e ativação metaloproteinases de matriz (MMPs), uma família de 
enzimas que degradam a MEC. As MMPs são secretadas como pro-enzimas e ativadas 
extracelularmente; elas são dependentes dos íons zinco para sua atividade. A produção de MMP 
é inibida por TGF-β, contribuindo para o efeito fibrótico puro de TGF-β. 
✓ Colagenases intersticiais que clivam o colágeno fibrilar dos tipos I, II e III; 
✓ Gelatinases que degradam o colágeno amorfo, bem como a fibronectiina; 
✓ Estromelisinas, que atuam numa variedade de componentes da MEC, incluindo 
proteoglicanos, laminina, fribronectina e colágenos amorfos; 
Aline Reis Tavares FUNJOBE/FAME BARBACENA 2018/2 
 
Robbins & Cotran Fundamentos de Patologia 8 ed 
 
✓ ADAMS( desintegrina e metaloproteases), que são MMPs envoltas por membranas que 
liberam domínios extracelulares de proteínas de superfície celulares. 
Recuperação da forca tênsil: A resistência da ferida inicialmente depende da suturação. Quando 
as suturas são removidas, a resistência da ferida é quase 10% da normal. A forca tênsil alcança 
um nível de 70% a 80& da pele normal no terceiro mês; isso está associado ao excesso de 
síntese de colágeno sobre a degradação do colágeno, seguida da ligação cruzada e ao aumento 
da fibra. 
Fatores locais e sistêmicos que influenciam na cura de feridasSistêmicos 
✓ Estado nutricional do hospedeiro (nutrição proteica e ingestão de vit. C); 
✓ Estado metabólico (DM); 
✓ Estado circulatório ou adequação vascular; 
✓ Hormônios (glicocorticoides, podem retardar os processos inflamatórios e reparadores). 
Locais 
✓ O tamanho, a localização(bem vascularizados cicatrizam mais rápido) e o tipo de ferida 
(infecção, necrose ou trauma) 
✓ Fatores locais que retardam a cicatrização incluem infecção, fatores mecânicos 
(movimento e tensão) e corpos estranhos. 
Aspectos patológicos do reparo 
✓ Formação deficiente de cicatriz: tecido de granulação inadequado ou deposito e 
remodelamento de colágeno podem levas a deiscência ou ulceração da ferida 
✓ Reparação excessiva: O excesso de tecido de granulação (carne esponjosa) pode se 
formar acima da pele vizinha e bloquear a reepitelização. O acúmulo de quantidades 
excessivas de colágeno forma uma cicatriz elevada conhecida como cicatriz hipertrófica; 
se o tecido cicatricial crescer além dos limites da ferida original e não regredir, é chamado 
de queloide. 
✓ Formação de contraturas: Embora a contração de uma ferida seja uma parte do 
processo de cicatrização normal, um exagero nesse processo é denominado contratura, 
que acarreta deformidades da ferida (mão em garra ou movimento limitando as 
articulações). 
Fibrose 
A proliferação células, as interações célula-célula e célula-matriz, e o depósito da MEC envolvidos 
na cicatrização sustentam a fibrose associada a doenças inflamatórias crônicas, como artrite 
reumatoide e cirrose hepática. As doenças inflamatórias crônicas são marcadas pela recorrência 
da lesão ou pela persistência das respostas inflamatórias (radiação ou autoimune). Na maioria 
dos casos, as interações linfócito-macrófago sustentam a síntese e secreção de fatores de 
crescimento e citocinas fibrogênicas (TGF-β), proteases entre outras. Consequentemente, a 
inflamação em andamento regula a lesão tecidual progressiva e a fibrose. A expressão de 
osteopontina nos tecidos, possivelmente através de efeitos sobre a diferenciação de 
miofibroblastos, também está associada a fibrose. 
Aline Reis Tavares FUNJOBE/FAME BARBACENA 2018/2 
 
Robbins & Cotran Fundamentos de Patologia 8 ed 
 
Particularmente, lesões cutâneas fetais são curadas sem cicatrização, variavelmente em 
decorrência das formas não fibrinogênicas de TGF-β, da falta de produção de osteopontina ou da 
ausência de respostas de citocina Th2 que aciona a produção de macrófagos ou de mediadores 
pró-fibrinogênicos.