E.I.M

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GENÉTICA BIOQUÍMICA – ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM)
Aula Dr. Danilo 27/10/11. Jorde caps. 7, 13
Erros inatos do metabolismo (EIM) são um grupo de doenças decorrentes de alterações na síntese ou estrutura de proteínas por mutações genéticas que determinam distúrbios do metabolismo que podem comprometer diferentes sistemas orgânicos. Há aproximadamente 4000 EIM, em sua maioria raros individualmente, entretanto, vistos em conjunto respondem por uma porcentagem substancial da morbidade e mortalidade diretamente atribuídas a doenças genéticas (patologias de expressão comum).
A maioria desses distúrbios metabólicos é padrão de HAR, pois apenas um alelo mutante causa alterações que normalmente não alteram a saúde. Logo, a condição de portador normal não esta associada à morbidade. Até mesmo diferentes alelos podem alterar o risco de um indivíduo para muitas doenças comuns como, por exemplo, os polimorfismos no gene que codifica o angiotensinogênio foram associados a riscos aumentados de pré-eclâmpsia e hipertensão.
1902 - Sir Archibald Garrod. Estudos de casos de ceratite associada a alcaptonúria (AKU) fixaram o alicerce para a genética bioquímica ao propor que a doenca era causada por deficiência enzimática (considerou que o ácido homogentísico podia ser o principal fator catalisador; catalisador = enzima = proteína; 1 gene = 1 proteína), que mais tarde se comprovou pela falha na síntese da homogentisato 1,2-dioxigenase (HGO) devido a uma mutação de perda de função. Garrod partiu de uma família de casal primos em 1º grau com 5 filhos acometidos. Havia também 17 casos de AKU na família, sendo 4 primos em 1º grau e 8 em 2º grau, com vários casais consangüíneos.
TIPO DE ALTERAÇÕES METABÓLICAS
	Há várias classificações. Classificação didática é:
1) alterações de proteínas estruturais (síntese ou estrutura)
2) alterações de proteínas enzimáticas
3) alterações no transporte (membrana celular, 2º msg ou endocitose)
4) EIM que dependem de agentes do ambiente (ecogenética, farmacogenética e trofogenética)
Mas a classificação mais completa é a que ordena os defeitos de acordo com o tipo de processo que ele está afetando:
Carboidratos – (ex.) galactosemia, deficiência da frutocinase, diabete mellitus, hipolactasia do tipo adulto, intolerância à lactose e distúrbios no armazenamento de glicogênio. 
Aminoácidos – (ex.) hiperfenilalaninemias, tirosinemia e doença da urina em xarope de bordo (MSUD).
Lipídios – (ex.) deficiência na cadeia média da acil-CoA desidrogenase (MCAD) e da acil-CoA de cadeia longa (LCAD) e defeitos da biossíntese do colesterol
Distúrbios em vias degradativas - (ex.) no armazenamento lisossômico (ex.: mucopolissacaridoses), no ciclo da uréia (ex.: deficiência da ornitina transcarbamilase (OTC) ligada ao X), na produção de energia e nos sistemas de transporte.
PATOGÊNESE – 3 NÍVEIS
Nível I – alterações primárias do DNA que geram patologia molecular no genoma 
 (mutações)
Tipos de mutações: missense (troca de base sem alterar o aa.)
 		 nonsense (troca de base alterando o aa. - quantitativa)
 		 frameshit (mudança na matriz de leitura do DNA)
		 deleção, duplicação, inversão...
O erro em um ou mais pontos do DNA acarreta na falta de transportador, problemas nas vias de utilização da substância dentro da célula (na via principal ou na secundária), problemas nos catalisadores da substância, defeitos na ALCA de retroalimentação (perda do equilíbrio/balanço)... Isto leva a falta ou excesso de produtos ou excesso de substratos, que, por sua vez, leva a problemas no fluxo metabólico (hiperfenilalaninemias – excesso de precursor e gota – excesso de produto secundário).
Nível II – alterações na estrutura ou síntese de proteínas (conseqüências do nível I)
As proteínas afetadas podem ter função estrutural ou enzimática, podendo sofrer: 
Defeito de síntese - quantitativo
Defeito estrutural – qualitativo
-> Alterações enzimáticas: diminuição da síntese protéica, ausência de síntese, alteração na atividade (ausência, diminuição ou aumento)...
-> Alterações estruturais: proteínas ausentes, alteração na ligação com outras substâncias, alteração na tendência de agregação, mudança na afinidade de Rcelulares...
Nível III – alterações nas funções celulares e nos órgãos. Manifestações clínicas da 
 doença e diagnóstico clínico e laboratorial
ALTERAÇÕES NA ESTRUTURA PROTEICA
ANEMIA FALCIFORME
Hemoglobinopatia e estrutural
Ácido glutâmico trocado por valina (única base trocada, aa. Na posição 6: CTT para CAT)
Alteração da cadeia da Hb.
As moléculas dentro da Hb se agregam (diminui a tensão de O2, mais viscosas (gel) e forma de foice.
Determinantes da polimerização: tensa de O2, [HbS], de tempo (há um lapso temporal - inversamente proporcional á []) e de presença de outras hemoglobinas.
ALTERAÇÕES NA SÍNTESE PROTEICA
-> Talassemias: grupo de doenças no qual há quantidade menor das cadeias de Hb (facilita destruição da hemácia = anemia). Toda vez que há quantidade menor de um tipo de cadeia terá excesso relativo de outra cadeia.
-> Síndrome de Marfan
-> Síndrome de Ehlers – Danlos (elasticidade)
OSTOEGÊNESE IMPERFEITA
Características principais
Exite mais de 1 tipo
Causas no geral: defeito na síntese de colágeno tipo I...
Padrão de Herança
Filme: Corpo fechado
ALTERAÇÕES NA FUNÇÃO ENZIMÁTICA
A maior parte das EIM está aqui.
Há subclassificação: EIM do aa., carboidratos, doenças de depósito, hormonal, metal, bases, porfirias, protoporfirias...
Exemplos de aa.: hiperfenilalanemias, fenilcetonúria, tirosinemia, homocistinúria, alcaptonúria (AKU - era a doença a urina escura na qual o ácido homogentísico (HGA – metabólito do metabolismo de tirosina e fenilalanina) é excretado em grandes quantidades, tornando-a permanentemente escura. Um produto da oxidação do HGA é depositado diretamente em tecidos conjuntivos, resultando em pigmentação anormal e artrite debilitante).
HIPERFENILALANINEMIAS e FENILCETONÚRIA
Doenças de alteração da hidroxilação da fenilalanina em tirosina.
Definição: aumento da fenilalanina plasmática (>120M – 2mg/dl)
PKU e não PKU (deficiência da enzima hidroxilase de fenilalanina – PAH)
Distúrbio da biogênese da tetra...
BH4 é o cofator não só da PAH, mas de outras (quadro clínico mais grave e não puro de...
Enzimas hidroxilase de FAL, transaminase de tirosina, oxidade de ácido homogentísico e redutade de BH4
Depende do nível de atividade enzimática (PKU é mais grave)
HAR
Fisiopatologia: aumenta fenilalanina no plasma, presença de ác. Fenilpirúvico e feniacético na urina, plasca e LCR e toxicidade para SNC (tiroxina)
Q clínico: clinicamente normal ao nascto., a partir dos 6 meses já é evidente o retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões, microcefalia, diminuição da pigmentação da pele e cabelos (bem mais claros que os da mãe), odor de mofo na urina (presença de ácido fenilacético).
Fazer exame do pezinho (programa de triagem neonatal, rastreamento para fenilcetonúria, anemia falciforme e tire... para prevenir mal maior!) no sg do RN. Se aumentado repetir exame.
Diagnóstico precoce para prevenir retardo mental.
Confiar na cromatografia de aa. no plasma e na urina.
Deve-se excluir a possibilidade de ser causada pelos defeitos do metabolismo da tetrahidrobiopterina
Tratamento com instituição da dieta (dietoterapia): diminui o aporte dietético de FAl, mantendo o nível mínimo para o metabolismo normal. Há restrição de alimentos ricos em FAL, como carne e leite, há fórmulas especiais (dieta/leite especial). O objetivo é manter a FAL plasmática entre 5,5-10mg/dl. Dieta deve ser mantida pelo menos até a adolescência e reintroduzir durante a gestação para o bebê não sofrer ação teratogênica pela FAL e seus metabólitos em alta concentração no sangue da mãe (PKU materna), podendo haver retardo mental e microcefalia.
A grande dificuldade do tratamento é que a concentraçãode FAl não deve estar nem muito abaixo, nem muito acima. Dieta por tempo indefinido trás benefícios até nos adultos.
A via principal do metabolismo da fenilalanina mostra que diferentes defeitos enzimáticos nesta via podem causar PKU, AKU, albinismo oculocutâneo tirosinase negativo e tirosinemias.
EIM DE CARBOIDRATOS
Diabetes mellitus, galactossemia, intolerância à frutose... Um subgrupo são as doenças de depósito (glicogenoses, neurolipidose e mucopolissacaridoses).
ADENOLEUCODISTROFIA
Óleo de Lorenzo (filme)
Ligada ao X (recessiva)
É progressiva, involução neuropsicomotora (perda de marcos do desenvolvimento), destruição da substancia branca do SNC, acúmulo de AG de cadeia muito longa no SNC e na adrenal.
MUCOPOLISSACARIDOSES
OUTROS EIM
Hormonal (pseudohipoparatireoidismo)
Purinas e pirimidinas (gota – HPRTT e Sd de Lesch-Nyhan - HPRT deficiência completa)
Metais: doença de Wilson, Menkes e hemacromatose
Porfirias: hemólise, fotossensibilidade, hepatoesplenomegalia, lesões neurológicas, psicose, defeitos enzimáticos na síntese do heme e desregulacão na alca de retroalimentação (filme: Loucuras do rei George).
Transporte de hormônios: raquitismo resistente à vitamina D (HD ligada ao X). e a alteração no transporte de fosfato inorgânico.
SINTOMATOLOGIA E SINAIS COMUNS AOS EIM
Déficit de crescimento (este é o sinal menos óbvio para EIM!)
Encefalopatia
Convulsões de difícil tratamento
Hipotonia, diarréia e vômito (a criança tem constantemente, mas ninguém sabe a causa)
Hepatoesplenomegalia, icterícia
Presença de sinais para dirigir o diagnóstico: alterações oftalmológicas (catarata, alteração, mancha de fundo de olho, luxação do cristalino – significa tecido mais frouxo); alterações esqueléticas (mais arqueado, epífise e diáfise dos ossos longos, vértebras), involução do desenvolvimento neuropsicomotor, odores anormais na urina (MSUD – xarope de bordo; ácido isovalérico = chulé) e até no suor, alterações de pele (eczemas) e cabelos. A idade de inicio é variável (desde o nascimento ou após intervalo normal). Pode aparecer até quando adulto!
EIM são subdiagnosticadas, porque são raros, médicos não os consideram inicialmente, exames podem dar negativo se não forem coletados de forma correta e no momento correto e a maioria possui HAR, logo, a historia familiar negativa não exclui a probabilidade de ocorrer!)
Diagnóstico com técnicas especiais como cromatografia de aminoácidos ou de ácidos orgânicos e ensaios enzimáticos. É importante para indicação de tratamento e para o aconselhamento genético no caso de pais quererem mais filhos.