Imunologia - Complexo de Histocompatibilidade Principal (CHP ou MHC)

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Imunologia – Aula 07
Complexo de Histocompatibilidade Principal (CHP ou MHC)
COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL (CHP ou MHC)
O MHC é um amplo lócus contendo genes altamente polimórficos e fundamentais na resposta imune adquirida. Esses genes codificam proteínas especializadas, as moléculas de MHC, que são expressas na superfície de todas as células nucleadas.
A função fisiológica das moléculas de MHC é a apresentação de antígenos protéicos aos linfócitos T, porém as moléculas MHC também possuem uma participação importantíssima na rejeição de transplantes.
ORGANIZAÇÃO GÊNICA DO MHC NO HOMEM
A localização dos genes que codificam a molécula MHC é:
	CROMOSSOMO 6 Possui os genes HLA (“antígenos leucocitários do humano”) – mais importante
	CROMOSSOMO 15 Possui o gene β2 microglobulina
GENES DO MHC: ORGANIZAÇÃO E POLIMORFISMO
ORGANIZAÇÃO
- Genes de classe I: há três principais genes que codificam a molécula de MHC classe I, o HLA-A, HLA-B e HLA-C (também há a participação do gene β2 microglobulina)
- Genes de classe II: os genes que codificam a molécula de MHC classe II são o DP, DQ e DR
POLIMORFISMO
O polimorfismo genético se trata de múltiplas formas estáveis de um gene em uma população:
- Diferentes indivíduos dentro de uma espécie apresentam formas levemente diferentes de cada gene MHC classe I ou II, denominadas alelos
- Num determinado lócus de MHC, diferentes indivíduos apresentam diferentes tipos de um gene
- Isto gera a diversidade de moléculas MHC em uma população (todo mundo tem vários tipos de moléculas MHC)
Polimorfismo dos produtos protéicos do MHC de classe I e II: enquanto três genes de MHC classe I codificam, pelo menos, três proteínas, quatro conjuntos de genes MHC classe II codificam, pelo menos, quatro proteínas. Na verdade, o número de diferentes proteínas MHC expressas nas células dos indivíduos é bem maior devido ao extremo polimorfismo do MHC e expressão codominante (um único aminoácido muda tudo, então, devido ao polimorfismo, são expressas inúmeras proteínas).
FUNÇÕES DA MOLÉCULA DO MHC
Ligar e exibir fragmentos peptídicos derivados de agentes patogênicos, ou seja, fazem a apresentação de antígenos aos linfócitos T auxiliar e linfócitos T citotóxicos (células T) na superfície celular, o que acarreta a ativação do linfócito B, que causa a destruição do patógeno.
CONSEQÜÊNICAS DA APRESENTAÇÃO
- Morte das células infectadas por vírus
- Ativação dos macrófagos
- Ativação das células B (produz anticorpos)
A célula T tem um TCR (receptor de célula T) em sua superfície, que se liga a molécula de MHC. Essa ligação está presente em todas as células nucleadas e deve ser específica e perfeita. Essa molécula de MHC apresenta o antígeno fragmentado em peptídeos, e é através desse peptídeo que MHC se ligará à célula T.
EXPRESSÃO DAS MOLÉCULAS DO MHC
A expressão das moléculas de MHC classe I e II é coordenada: todas as três moléculas de classe I são expressas ao mesmo tempo e o mesmo acontece com as moléculas de classe II, entretanto, enquanto as moléculas de classe I são expressas na superfície de todas as células nucleadas, as moléculas de classe II são expressas na superfície de APC’s – Células Apresentadoras de Antígenos (células dendríticas, macrófagos e linfócitos B).
Obs.: O INF-gama aumenta a expressão de todas as moléculas MHC classe I e II.
ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DO MHC
- Enquanto as moléculas MHC classe I liga peptídeos (peptídeos específicos) com 8-10 aminoácidos, as moléculas MHC classe II ligam peptídeos com mais de 13 aminoácidos
- Uma única molécula MHC pode ligar-se a uma grande variedade de peptídeos diferentes
- A associação de peptídeos antigênicos e moléculas MHC é uma interação de baixa afinidade
- Células T reconhecem somente um complexo peptídeo-MHC
RESTRIÇÃO AO MHC
Como o genótipo MHC restringe a especificidade do reconhecimento do antígeno pelas células T, este efeito é conhecido como RESTRIÇÃO AO MHC:
- Células T CD8+ são restritas por moléculas MHC classe I, pois CD8 se liga a molécula MHC classe I
- Células T CD4+ são restritas por moléculas MHC classe II, pois CD4 se liga a molécula MHC classe II
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS ENDÓGENOS E EXÓGENOS PARA A CÉLULA T
Antígenos endógenos + moléculas MHC classe I são reconhecidos por células Tc (CD8+), as CTL’s, que é importante como mecanismo de defesa do hospedeiro contra microorganismos intracelulares
Antígenos exógenos + moléculas MHC classe II são reconhecidos por células Th (CD4+), eficientes na eliminação de patógenos extracelulares e proteínas solúveis
CAMINHOS CELULARES DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
a) Peptídeos são gerados por proteólise de proteínas intactas dentro de organelas subcelulares das APC’s
b) A ligação do peptídeo às moléculas MHC ocorre antes da expressão na superfície celular
MECANISMO DE APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO PARA CÉLULAS T CD4+ RESTRITAS POR MOLÉCULAS CHP CLASSE II
PROTÓTIPO: captura de bactérias extracelulares por macrófagos ou células dendríticas (CD) e subseqüente ativação de células T específicas para antígenos bacterianos
a) Fagocitose: endocitose de antígenos protéicos nativos do meio extracelular pelas APC’s (Células Apresentadoras de Antígenos)
b) Processamento dos antígenos em endossomos acídicos ou lisossomos, levando à geração dos fragmentos peptídicos
c) Ligação dos peptídeos às moléculas CHP classe II dentro de uma forma especializada de vesículas endossômicas (MIIC “MHC class II compartment” e CIIV “class II vesicle)
d) Expressão na superfície dos complexos peptídeo-CHP
e) Reconhecimento dos complexos por células T CD4+ que são específicas para o peptídeo estranho e a molécula própria de CHP
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APC’s) PARA CÉLULAS T CD4+ RESTRITAS PELO CHP CLASSE II
Dois requisitos:
- aumento da capacidade de processar antígenos endocitados
- aumento de produtos do gene CHP classe II
APC’s profissionais: células dendríticas, fagócitos mononucleares e linfócito B
APC’s não-profissionais: células de Langerhans da pele, e em humanos, células endoteliais
MECANISMOS DE APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO PARA AS CÉLULAS T CD8+ RESTRITA POR CHP CLASSE I
a) Produção de proteínas no citosol
Antígenos estranhos no citosol: mais produtos de vírus ou outros microorganismos intracelulares que infectam estas células e sintetizam suas próprias proteínas durante seu ciclo de vida
b) Degradação proteolítica das proteínas citosolíticas
Proteassomos: é um grande complexo enzimático multiprotéico com uma larga faixa de atividade proteolítica, o qual é encontrado no citoplasma de várias células
c) Transporte dos peptídeos do citosol para o retículo endoplasmático: peptídeos gerados no citosol são transportados por um transportador especializado para o retículo endoplasmático, com aumento de TAP (“transporter associated with antigen processing”)
d) Montagem do complexo peptídeo-CHP classe I no retículo endoplasmático
e) Expressão dos complexos peptídeo-CHP classe I na superfície
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CÉLULAS-ALVO) PARA CÉLULAS T CD8+ RESTRITAS PELO CHP CLASSE I
Presentes em todas as células nucleadas do nosso organismo
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DOS GENES DO MHC
- Apresenta apenas um peptídeo por vez
- É capaz de apresentar muitos peptídeos diferentes (especificidade ampla)
- Somente moléculas do MHC carregadas com os peptídeos são expressas na superfície
- MHC pode apresentar peptídeos antigênicos e peptídeos das próprias do corpo
- Genes do MHC são constantemente sintetizados