Resumo Capítulo 6 Apresentação de Antígenos para os Linfócitos T - Imunobiologia de Janeway

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Livro: Imunobiologia de Janeway, 8ª ed. 
 
Resumo capítulo 6: Apresentação de Antígenos para os Linfócitos T 
 Na resposta imune adaptativa, o antígeno é reconhecido pelos 
receptores de antígenos das células B - as imunoglobulinas, e também pelos 
receptores antígeno-específicos das células T. As células expõem em suas 
superfícies fragmentos peptídicos oriundos dos patógenos, que são 
apresentados na superfície celular por glicoproteínas especializadas – as 
moléculas do MHC. 
 Mesmo sem a presença de uma infecção, as moléculas do MHC ligam 
peptídeos das próprias proteínas, as quais estão, de forma contínua, sendo 
degradadas nas células, e os apresentam na superfície celular. Os 
mecanismos de tolerância que impedem que o sistema imune reaja contra os 
próprios tecidos em geral previnem que esses peptídeos próprios iniciem uma 
resposta imune. No entanto, se a tolerância é interrompida, os peptídeos 
próprios apresentados na superfície celular podem desencadear respostas 
autoimunes. 
 
A produção dos ligantes de receptores de células T 
 A produção de peptídeos de proteínas nativas é chamada de 
“processamento de antígeno” e a apresentação do peptídeo na superfície 
celular pelas moléculas do MHC é denominado “apresentação do antígeno”. 
 As moléculas do MHC de classes I e II carregam peptídeos para a 
superfície celular a partir de dois compartimentos intracelulares distintos: o 
citosol e o sistema vesicular que compreende o retículo endoplasmático (RE), o 
aparelho de Golgi, os endossomas, lisossomas e outras vesículas 
intracelulares. Os antígenos dos agentes infecciosos entram em um dos dois 
compartimentos por várias vias. 
 Os peptídeos originados dos diversos compartimentos são apresentados 
na superfície celular por diferentes classes de moléculas do MHC. As 
moléculas do MHC de classe I apresentam peptídeos originados no citosol, ao 
passo que as moléculas do MHC de classe I apresentam peptídeos 
provenientes do sistema vesicular. Essa diferença garante que a estratégia 
adequada para eliminar os patógenos seja ativada pelo sistema imune. 
 As células infectadas com vírus ou bactérias citosólicas são detectadas 
e eliminadas pelas células T citotóxicas, que são diferenciadas por sua 
molécula correceptora CD8, que se liga às moléculas do MHC de classe I. Os 
patógenos e seus produtos nos compartimentos vesiculares são detectados por 
células T efetoras, distinguidas pela molécula do correceptor CD4, que se liga 
às moléculas do MHC de classe II. 
 As moléculas de MHC classe I e II apresentam distribuição distinta nas 
células do organismo, sendo que as de classe I estão em quase todas as 
células (exceto as hemácias), enquanto as de classe II são praticamente 
restritas às células do sistema imune (dendríticas, macrófagos, células B e 
células T) e as células epiteliais do córtex tímico. 
 O heterodímero TAP é constituído por duas proteínas: TAP1 e TAP2. 
Cada um deles tem um domínio que se projeta para o lúmen do RER e um 
domínio ATP que se projeta para o citosol. Elas medeiam o transporte de 
peptídeos dependente de ATP. A TAP é ótima para o transporte de peptídeos 
que vão se ancorar a moléculas de MHC classe I. 
 As proteínas celulares são continuamente degradadas e substituídas por 
outras proteínas recentemente sintetizadas. Grande parte dessa degradação é 
realizada por um complexo de proteases multicatalíticas, chamado de 
proteossoma. 
 A ligação do peptídeo é um passo importante na aquisição de um estado 
estável pelas moléculas do MHC de classe I. Somente quando um peptídeo se 
liga à molécula do MHC de classe I esta pode ser liberada do RE e migrar para 
a superfície celular. 
 Alguns vírus conseguem escapar do reconhecimento imune por meio da 
produção de proteínas chamadas imunoevasinas, que impedem o 
aparecimento de complexos peptídeo: MHC de classe I na superfície da célula 
infectada. Algumas imunoevasinas bloqueiam a entrada de peptídeos no RE, 
tendo como alvo a transportadora TAP. As proteínas virais também podem 
evitar que complexos peptídeo:MHC cheguem à superfície celular ao reter 
moléculas do MHC de classe I no RE. Várias proteínas virais catalisam a 
degradação de moléculas do MHC de classe I recém-sintetizadas por um 
conhecido como deslocamento, que inicia a tora normalmente utilizada para 
degradar proteínas maldobradas do RE, direcionando-as de volta ao citosol. 
 Algumas células dendríticas podem formar complexos peptídeo:MHC de 
classe I com peptídeos que não foram gerados em seu próprio citosol. 
Peptídeos de fontes extracelulares, como vírus, bactérias e células mortas 
fagocitadas infectadas com patógenos citosólicos, podem ser apresentados 
nas moléculas do MHC de classe I. Esse processo é chamado apresentação 
cruzada. A via molecular de apresentação cruzada ainda não está bem 
esclarecida. Uma via possível pode envolver a translocação de proteínas 
ingeridas das fagolisossomas para o citosol, onde podem sofrer degradação 
pelo proteossoma e entrar no retículo endoplasmático (RE) por meio da TAP, 
onde são carregados para as moléculas do MHC de classe 1 do modo comum. 
Outra via possível pode envolver o transporte de antígenos diretamente das 
fagolisossomas para os comparti· mentos vesiculares, sem passar pelo citosol, 
onde os peptídeos se ligariam a moléculas do MHC de classe 1 maduras. 
 
O complexo de histocompatibilidade principal (MHC) e sua função 
 A função das moléculas do MHC é ligar fragmentos peptídicos derivados 
de patógenos e exibi-los na superfície celular, para reconhecimento pelas 
células T adequadas. Duas propriedades do MHC dificultam o não 
reconhecimento dos patógenos pelo sistema imune. A primeira é que o MHC é 
poligênico, ou seja, existem vários genes diferentes do MHC, de modo que 
cada indivíduo possui um grupo de moléculas do MHC com diferentes 
variações de especificidade. A segunda é que o MHC é altamente polimórfico, 
de forma que há múltiplas variantes alélicas de cada gene na população como 
um todo. Entre os genes conhecidos, os genes do MHC são os mais 
polimórficos de todos. 
 Os genes do MHC de classe I e II em humanos são chamados de 
antígenos leucocitários humanos, ou genes HLA. Em seres humanos, há três 
genes de cadeia a classe I, chamados HLA-A, HLA-B e HLA-C. Existem 
também três pares de genes de cadeias α e β do MHC de classe II, chamados 
HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ. A presença de vários genes diferentes de cada 
classe do MHC significa que o indivíduo está equipado para apresentar uma 
gama muito maior de diferentes peptídeos do que se apenas uma molécula do 
MHC de cada classe fosse expressa na superfície celular. 
 Os produtos dos alelos do MHC individuais, conhecidos como isoformas, 
podem diferir uns dos outros em até 20 aminoácidos, tomando cada variante 
proteica completamente distinta. Os peptídeos ligam-se às moléculas do MHC 
de classes I e II por resíduos de ancoramento específicos. O conjunto de 
resíduos de ancoramento que permite a ligação a uma isoforma da molécula do 
MHC de classes I ou II recebe a denominação sequência motivo, e isso pode 
ser utilizado para prever a sequência de peptídeos dentro de uma proteína que 
potencialmente é capaz de ligar-se à variante. Essas previsões podem ser 
muito importantes na criação de novas vacinas. 
 Estudos demonstram que 1 a 10% de todas as células T em um 
organismo responderão ao estímulo por células de qualquer indivíduo não 
relacionado, membro da mesma espécie. Esse tipo de resposta da célula T é 
chamado de alorreação ou alorreatividade, porque representa o 
reconhecimento do polimorfismo alélico em moléculas do MHC alogênicas. As 
células T em desenvolvimento no timo passam por um processo de seleção 
positiva que favorece a sobrevivência das células cujos receptores interagem 
fracamente com as moléculas próprias de MHC expressas no timo. Acredita-se 
que selecionar TCRs para sua interação com um tipo de moléculaMHC 
aumente a chance de ele fazer reação cruzada com outras variantes (não 
próprias) de MHC. 
 Os superantígenos são um grupo distinto de antígenos que estimulam 
uma resposta primária mediada por células T da mesma magnitude que a 
resposta contra um MHC alogênico. Os superantígenos são produzidos por 
muitos patógenos diferentes, incluindo as bactérias, os micoplasmas e os vírus, 
e as respostas que eles provocam são mais úteis aos patógenos do que ao 
hospedeiro. Os superantígenos são diferentes dos demais antígenos proteicos, 
no sentido de que são reconhecidos por células T sem serem processados em 
peptídeos capturados por moléculas do MHC. Essa forma de estímulo não 
ativa uma resposta imune específica para o patógeno. Em vez disso, causa 
uma produção maciça de citocinas pelas células T CD4, a população 
responsiva predominante. Essas citocinas têm dois efeitos sobre o hospedeiro: 
a toxicidade sistêmica e a supressão da resposta imune adaptativa. 
 A exigência de que os antígenos patogênicos devam ser apresentados 
por moléculas do MHC proporciona dois possíveis mecanismos por meio dos 
quais os patógenos podem evoluir para a evasão do processo de detecção. Um 
deles é por meio de mutações que eliminam das proteínas do patógeno todos 
os peptídeos capazes de se ligarem às moléculas do MHC. Além disso, 
patógenos que conseguem bloquear a apresentação de seus peptídeos pelas 
moléculas do MHC podem evitar a resposta imune adaptativa. 
 Dentro da região do MHC há um grande número de genes cujas 
estruturas são muito relacionadas às moléculas do MHC de classe I. Elas são 
chamadas de moléculas do MHC não clássicas (ou classe Ib). Uma família de 
genes semelhantes ao MHC de classe I, chamada CD1, é expressa em células 
dendríticas, monócitos e timócitos e é codificada fora do MHC. Os humanos 
possuem cinco genes CD1 (CD1a até CD1e). Embora similar às moléculas do 
MHC de classe I, ela se comporta como uma molécula do MHC de classe II. 
Ela não é retida no RE pela associação ao complexo TAP, mas é direcionada 
às vesículas endocíticas, onde se liga ao seu ligante. Além disso, ao contrário 
das moléculas do MHC de classe I, as moléculas CD1 possuem um canal 
hidrofóbico especializado na ligação a cadeias hidrocarbono alquil. Isso confere 
às moléculas CD1 uma capacidade de apresentar vários glicolipídeos e ligar-se 
a eles.