Doenças mitocondriais

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO TRIÂNGULO MINEIRO
CURSO DE FISIOTERAPIA 
BIOLOGIA CELULAR
GABRIEL
GABY
LARA
SUALLA
RELATÓRIOS DE AULAS PRÁTICAS
UBERABA
2014
ESTRUTURA MITOCONDRIAL
	As mitocôndrias são organelas citoplasmáticas com formas variáveis: ovoides, esféricas ou de bastonetes. São constituídas por duas membranas: a mais externa lisa e a interna pregueada, formando as cristas mitocondriais (septos), que delimitam a matriz mitocondrial (solução viscosa semelhante ao citosol), onde ficam dispersas estruturas ribossomais, enzimas e um filamento de DNA circular. 
Figura 1: Mitocondria
	Elas estão imersas no citosol, entre as diversas bolsas e filamentos que preenchem o citoplasma das células eucariontes. Elas são verdadeiras “casas de força” das células, pois produzem energia para todas as atividades celulares. E por possuir material genético próprio permite a ela capacidade de se autoduplicar, principalmente em tecidos orgânicos que requerem uma compensação fisiológica maior quanto à demanda energética, percebido pela concentração de mitocôndrias em células de órgãos como o fígado (células hepáticas) e a musculatura (fibra muscular). 
Origem das mitocôndrias
	Toda mitocôndria surge da reprodução de outra mitocôndria. Quando a célula vai se dividir, suas mitocôndrias se separam em dois grupos mais ou menos equivalentes, que se posicionam em cada um dos lados do citoplasma. Ao final da divisão cada um dos grupos fica em uma célula-filha. Posteriormente, no decorrer do crescimento das células, as mitocôndrias se duplicam (figura abaixo) e crescem, restabelecendo o número original.
Figura 2: Desenho esquemático da reprodução das mitocôndrias por fissão binária
Mitocôndria – herança materna
	As mitocôndrias do espermatozoide penetram no óvulo durante a fecundação e degeneram-se logo em seguida, portanto, as mitocôndrias presentes na célula-ovo são originárias exclusivamente da mãe. As mitocôndrias ovulares são as ancestrais de todas as mitocôndrias presentes em nossas células. 
A RESPIRAÇÃO CELULAR
	No interior das mitocôndrias ocorre a respiração celular, processo em que moléculas orgânicas de alimento reagem com gás oxigênio (O2), transformando-se em gás carbônico (CO2) e água (H2O) e liberando energia.
	 C6H12O6 + O2 -> 6 CO2 + 6 H2O + energia
 	A energia liberada na respiração celular é armazenada em uma substância chamada ATP (adenosina trifosfato), que se difunde para todas as regiões da célula, fornecendo energia para as mais diversas atividades celulares.
Ciclo de Krebs.
O ciclo também recebe os nomes de: ciclo do ácido cítrico ou ciclo do ácido tricarboxílico que corresponde a uma série de reações químicas que ocorrem na vida da célula e seu metabolismo, foi descoberto por Hans Adolf Krebs. 
	No ciclo de Krebs, o ácido pirúvico (C3H4O3), que é originado da glicólise sofre uma descarboxilação oxidativa por meio da ação da enzima piruvato desidrogenase, que está presente no interior das mitocôndrias dos seres eucariontes, e que reage com a coenzima A (CoA). O resultado dessa reação é a produção de acetilcoenzima A (acetilCoA) e de uma molécula de gás carbônico. Em seguida, a acetilcoenzima acetilCoA reage com o oxaloacetato, ou ácido oxalacético, liberando a molécula de coenzima A, que não permanece no ciclo, formando ácido cítrico.
	Depois da formação do ácido cítrico, haverá uma sequencia de oito reações, nas quais ocorrerá a liberação de duas moléculas de gás carbônico, elétrons e íons H+. No final das reações, o ácido oxalacético é restaurado e devolvido à matriz mitocondrial, onde estará pronto para se unir a outra molécula de acetilCoA e assim recomeçar o ciclo.
 Os elétrons e íons H+ que foram liberados nas reações são presos por moléculas de NAD, que se convertem em moléculas de NADH, e também pelo FAD (dinucleotídeo de flavina-adenina), recebedor de elétrons.
No ciclo, toda a energia liberada em uma das etapas forma, a partir do difosfato de guanosina (GDP) juntamente com um grupo fosfato inorgânico, uma molécula de trifosfato de guanosina (GTP), diferente do ATP apenas por possuir a guanina como base nitrogenada ao invés da adenina. 
O GTP é o responsável por fornecer a energia necessária a alguns processos celulares, como a síntese de proteínas. Então podemos concluir que o ciclo de Krebs é uma reação catabólica porque promove a oxidação do acetilCoA, a duas moléculas de CO2, e também conserva parte da energia restante dessa reação na forma de coenzimas reduzidas, que serão utilizadas na produção de ATP na fosforilação oxidativa. 
O ciclo de Krebs também tem função anabólica, por isso ele também recebe a classificação de anfibólico. Para que esse ciclo tenha a função anabólica e catabólica juntas, ou seja, ao mesmo tempo as concentrações dos compostos intermediários formados são mantidas e controladas através de um complexo sistema de reações auxiliares que são chamados de reações anapleróticas. Um exemplo de reação anaplerótica é a carboxilação de piruvato para se obter oxalacetato, catalisado pela enzima piruvato carboxilase.
Fosforilação oxidativa
É a terceira e última fase da respiração celular, é o processo de síntese de ATP (adenosina trifosfato) por meio da oxidação de nutrientes, principalmente a glicose.
A fosforilação oxidativa ocorre nas mitocôndrias  da célula. Nessa membrana existem várias estruturas denominadas de “cadeia transportadora de elétrons”. Essas cadeias são constituidas de quatro complexos adjacentes presos na membrana interior da mitocôndria e são responsáveis por remover a energia dos elétrons que se movem em pares, em um gradiente energético.
 O início da fosforilação oxidativa é marcado pelo momento em que o NADH do Ciclo de Krebs doa 2 elétrons para o primeiro complexo, em seguida os elétrons são transferidos para o próximo complexo, e 2 íons H+ vão para o espaço intermediário da membrana. Esses elétrons migram através do complexo e se situam no lado matricial da membrana. No terceiro complexo, outro par de íons H+ é capturado na matriz, a partir daí forma-se um complexo chamado de coenzima Q, que atravessa a membrana e deposita esses íons no seu espaço intermediário. Os elétrons então movem-se para o complexo final e retornam fim da matriz da membrana. No final da cadeia, mais dois íons H+ são transportados por meio da membrana para seu espaço intermediário. Um átomo de oxigênio liga-se a 2 íons H+, formando uma molécula de água (H2O). 
Cada oxigênio recebe dois elétrons do NADH2+. 
O NADH2+ volta a ser NAD e novamente se torna capaz de captar outros íons H+. Outra molécula intermediadora de energia proveniente do ciclo de Krebs, o FADH2+, se une à coenzima Q, e transferem seus dois íons H+ através da cadeia transportadora, que vão para o espaço intermediário da membrana. Novamente o oxigênio faz ligação com o hidrogênio e forma a água.
 A energia das moléculas transportadoras de elétrons, NADH e FADH é utilizada para dar impulso durante a passagem do oxigênio da matriz para o espaço intermediário da membrana. Finalmente, a concentração de íons H+ no espaço intermediário da membrana é maior do que na matriz, o que gera a energia usada para produzir ATP.
DOENÇAS MITOCONDRIAIS
	As doenças mitocondriais são patologias graves e sem cura que podem atingir qualquer pessoa, ocorrendo com uma incidência considerável entre as populações. Essas doenças mitocondriais ocorrem com base no DNA mitocondrial. As doenças mitocondriais são o resultado de mutações herdadas ou espontâneas do DNAmt ou DNAn, levando à função anormal de proteínas ou moléculas de RNA que normalmente se localizam na mitocôndria.
	A herança do DNA mitocondrial é materna, pois as mitocôndrias dos espermatozóides se localizam na cauda, e durante a fecundação, a cauda do espermatozóide não penetra no óvulo, e as mitocôndrias contidas na sua cauda também não entram. Sendo assim, quando é formado o embriãoele só contem mitocôndrias do ovócito. Portanto a herança do DNA mitocondrial e das mutações ocorrentes nele são maternas.
	Através de mutações herdadas ou espontâneas no DNA mitocondrial é que surgem as mitocondriopatias. Devido a estas mutações as mitocôndrias passam a desempenhar funções anormais no sistema de fosforilação oxidativa (produção de energia), gerando assim as doenças mitocondriais. 
	Estas doenças mitocondriais são de difícil diagnóstico devido à grande heterogeneidade genética e à ausência de um marcador padrão para a doença. São necessárias avaliações clínicas, estudos de imagem e função, estudo histopatológico, bioquímico e molecular para se fechar o diagnóstico mais específico da doença. Estas avaliações são complexas, sendo realizadas por equipes multidisciplinares organizadas, fazendo-se analises comparativas na tentativa de se obter o diagnóstico específico.
	Estas mitocondriopatias são causadas por mutações nos genes codificantes para proteínas e RNAs. As proteínas codificadas de modo anormal por estas mutações podem ser enzimáticas, sinalizadoras, carreadoras, receptoras e de choque térmico. E os RNAs codificados errados podem ser tRNA e rRNA. As mitocôndrias estão presentes em maior número nos tecidos com alta demanda oxidativa, como músculo esquelético, músculo cardíaco e cérebro. Devido a isto, estes tecidos são os mais afetados pelas mitocondriopatias. 
	As mitocondriopatias são classificadas através de critérios genéticos, bioquímicos ou clínicos. As mitocondriopatias são classificadas geneticamente como: doenças geradas através de mutações nos genes do mtDNA que codificam para proteínas da cadeia respiratória, para os tRNAs e rRNAs; doenças geradas através de mutações nos genes do nDNA que codificam para proteínas da cadeia respiratória; doenças ocasionadas por mutações nos genes do nDNA que codificam para proteínas fora da cadeia respiratória; doenças desenvolvidas por defeitos no funcionamento da cadeia respiratória, devido a mutações nos genes do nDNA que codificam para proteínas que não pertencem a mitocôndria.
	Na classificação bioquímica das mitocondriopatias, as alterações podem acontecer no transporte inter ou intra-mitocondrial, através de defeitos na utilização de substratos como defeitos envolvendo o ciclo de Krebs e a cadeia respiratória mitocôndria. E pelos critérios de classificação clínicos, as mitocondriopatias podem ser classificadas como doenças presentes em um único órgão ou multissistêmica, sendo rara a ocorrência destas doenças em um único orgão, e quando isto ocorre ela posteriormente se transforma em multissistêmica. 
	As doenças mitocondriais apresentam algumas características distintas que permitem a suas classificações.
CLASSIFICAÇÃO GENÉTICA DAS DOENÇAS MITOCONDRIAIS
	As doenças mitocondriais podem ser classificadas geneticamente quando forem:
De aparecimento esporádico (por rearranjos do DNAmt-duplicações ou deleções);
Por herança materna (tipicamente por mutações de ponto no DNAmt);
Por herança mendeliana (tipicamente por defeitos do DNA nuclear).
Aparecimento esporádico (DNAmt) 
	As mutações esporádicas causadoras de encefalomiopatia mitocondrial descritas até o momento acometem apenas o DNAmt e não são vistas no DNA nuclear. Os exemplos típicos são a síndrome de Kearns-Sayre (SKS), a oftalmoplegia externa crônica progressiva (OECP) e a síndrome de Pearson. Oftalmoplegia, ptose e miopatia com fibras rajadas de vermelho,representam a tríade clínica que é altamente sugestiva de mutações do DNA mitocondrial (DNAmt).
	Pacientes com essas manifestações podem ser classificados em três grupos, de acordo com a época do início dos sintomas e a gravidade de suas manifestações clínicas. A variante mais grave é a síndrome de Kearns-Sayre (SKS), que é caracterizada por início antes dos 20 anos de idade, oftalmoplegia e retinite pigmentosa, acrescentando-se um dos seguintes comprometimentos: ataxia, hiperproteinorraquia ou bloqueio completo cardíaco.
	Outros sintomas incluem: diabetes mellitus (DM), surdez e sinais de neurodegeneração. Alguns indivíduos apresentaram na infância uma variante atípica designada como síndrome de Pearson caracterizada por anemia sideroblástica, leucopenia, trombocitopenia e insuficiência pancreática exócrina, sendo a gravidade desses sintomas muito variável, podendo inclusive levar à morte.
	Os pacientes com a síndrome de Pearson, quando sobrevivem, desenvolvem, posteriormente, a síndrome de Kearns-Sayre. Uma variante intermediária é a OECP, que se manifesta principalmente com oftalmoplegia, ptose e discreta fraqueza muscular apendicular, geralmente iniciando no adulto jovem, e é lentamente progressiva. 
Figura 3: encefalomiopatia mitocondrial
HERANÇA MATERNA
	É neste grupo que se incluem as síndromes clínicas clássicas das doenças mitocondriais caracterizadas por uma mutação de ponto localizada em diversos sítios do DNAmt. 
	Incluem-se nesse as seguintes síndromes clínicas:
epilepsia mioclônica e miopatia com RRF;
encefalomiopatias mitocondriais, acidose láctica e episódios similares a acidentes vasculares cerebrais;
doença de Leigh e neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa – NARP;
Neuropatia óptica hereditária de Leber 
EPILEPSIA MIOCLÔNICA E MIOPATIA MITOCONDRIAL
	A síndrome MERRF pode se iniciar em qualquer idade. As manifestações clínicas que são mais comumente associadas ao diagnóstico de MERRF são a epilepsia (com crises mioclônicas generalizadas ou focais), a ataxia cerebelar e a miopatia. Seu curso é progressivo e a biópsia muscular mostra RRF. Outras manifestações incluem: demência, atrofia óptica, degeneração dos tratos corticoespinhais, neuropatia periférica, surdez, disfunção tubular proximal, cardiomiopatia, acidose láctica e hiperalaninemia.
	As mioclonias ocorrem em repouso e aumentam de frequência e amplitude com os movimentos, podendo ser associadas a descargas epileptiformes de grande amplitude na região occipital, que pioram com a fotoestimulação. Potenciais evocados somatossensitivos corticais gigantes também podem ser vistos nessa patologia. Oitenta a 90% dos casos de MERRF são decorrentes da mutação de ponto A8344G no DNAmt, o qual codifica o tRNALys. Uma pequena porcentagem dos casos de MERRF alberga a mutação T8356C do DNAmt.
		
						Figura 4
ENCEFALOMIOPATIA MITOCONDRIAL, ACIDOSE LÁCTICA E EPISÓDIOS SIMILARES A ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS
	As manifestações dessa doença podem aparecer em qualquer idade, mas ocorrem, principalmente, antes dos 45 anos, sendo um diagnóstico diferencial de acidente vascular cerebral (AVC) em jovens. Esses pacientes apresentam-se com AVCs que geralmente não respeitam território vascular, acometendo tanto pequenas como grandes artérias, e estão associados por vezes a convulsões e/ou enxaqueca. O diagnóstico dessa doença, às vezes, pode ser difícil, uma vez que sintomas de envolvimento multissistêmico presentes nas doenças mitocondriais, como miopatia, ataxia, cardiomiopatia, diabetes mellitus, retinite pigmentosa, defeitos no túbulo renal proximal, acidose láctica e hiperalaninemia, podem estar ausentes. A ataxia cerebelar é freqüentemente observada em pacientes com MELAS e pode preceder em muitos anos o aparecimento de episódios de AVC. Assim, um estudo genético é essencial para o diagnóstico. 
Figura 5: encefalomiopatia mitocondrial
DOENÇA DE LEIGH E NEUROPATIA, ATAXIA, RETINITE PIGMENTOSA – NARP
Podemos suspeitar de doença de Leigh ou encefalopatia necrotizante subaguda quando houver uma associação de anormalidades de nervos cranianos, disfunção respiratória e ataxia associada a imagens de ressonância magnética mostrando sinais hiperintensos em T2 que acometem simetricamente gânglios da base, cerebelo ou tronco cerebral. É uma doença de herança materna e pode estar associada também a atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, hipotonia, crises convulsivas, ataxia, sinais piramidais, cardiopatia hipertrófica, níveis elevados de lactato de alanina no sangue e/ou urina eretinite pigmentosa. O início das manifestações geralmente ocorre na infância. A atrofia cerebelar isolada ou a retinopatia pigmentosa muitas vezes podem ser as únicas manifestações clínicas. NARP pode ser considerada uma variante da síndrome de Leigh e é uma doença multissistêmica do adulto jovem que apresenta, em várias combinações, neuropatia sensitiva, ataxia, crises convulsivas, demência e retinite pigmentosa. 
Figura 6: doença de Leigh
 
DIAGNÓSTICOS DAS DOENÇAS
	 O diagnóstico das doenças mitocondriais é um desafio para a ciência, isto devido a grande heterogeneidade genética e por não haver um marcador padrão para as análises dessas doenças.
 Estas doenças são diagnosticadas primeiramente através da apresentação clínica, como intolerância ao exercício com debilidade em repouso, alterações no sistema nervoso central com miopatia associada, oftalmoplegia progressiva e alguns exames complementares como biópsia do músculo.
	Com o objetivo de se obter um diagnóstico mais específico possível da doença, são feitas avaliações clínicas, estudos de imagem e função, estudo histopatológico, bioquímico e molecular. Os estudos genéticos são de grande importância para o diagnóstico, porém são de difícil realização, devido à heterogeneidade da doença, pela taxa de heteroplasmia de cada indivíduo e também o seu limiar de expressão. As análises devem ser feitas passo a passo para não serem realizados exames invasivos nos pacientes e para não ocorrer análises de custo muito alto sem uma correta indicação.
	Nas análises são usados tecidos musculares, que são ideais para estas investigações, por possuírem células com grande necessidade de energia e apresentarem baixo índice de renovação. Também são feitos outros exames para definir melhor o diagnóstico destas doenças, como tomografia de crânio (TC), ressonância nuclear magnética (RNM) cerebral associada ou não a espectroscopia por emissão de prótons, eletroneuromiografia, eco-cardiograma, eletroencefalograma (EEG) e eletrocardiograma (ECG).
O MONITORAMENTO DAS DOENÇAS
	Depois que se obtém o diagnóstico de uma doença mitocondrial, o acompanhamento da doença pode ser feito em 4 etapas. Na primeira etapa são passadas algumas informações para os pacientes portadores, para que se possa prevenir complicações e lhes informar definidamente as chances de transmissão hereditária da doença para seus descendentes. 
	Na segunda etapa através da monitorização clínica podem-se evitar complicações, como, por exemplo, evitar a utilização precoce do marca-passo para impedir o bloqueio cardíaco completo que ocorre na KSS. Durante a terceira etapa procura-se a intervenção em algumas etapas das doenças, como, por exemplo, a correção da ptose palpebral, o uso de gastrostomia, cirurgia para catarata, dentre outras, nesta etapa faz-se também o suporte social e psicológico do paciente. E na quarta etapa são utilizados alguns cofatores vitamínicos em doses padronizadas, com alguns benefícios e quase sem efeitos colaterais. As vitaminas mais indicadas para este monitoramento são vitamina C e K, tiamina (B1), riboflavina (B2) e ubiquinona (coenzima Q10), todas elas aplicadas com dosagens padronizadas. 
	Apesar de todos os exames complexos e os monitoramentos durante a progressão das doenças mitocondriais, não é possível se obter a cura ou a estabilidade das suas progressões. Pode-se apenas melhorar a qualidade da sobrevida dos pacientes afetados, avaliando as alterações causadas pela evolução dessas doenças, através do acompanhamento de diversas áreas da ciência. 
	O curso clínico dos portadores de mitocondriopatias é variável, assim como a sobrevida deles, podendo ocorrer óbito. Podem ser citadas algumas causas de óbitos gerados por estas doenças, como: insuficiência cardiopulmonar, estado de mal epiléptico e tromboembolismo pulmonar.
INCIDÊNCIA DAS DOENÇAS
	Através de estudos científicos e alguns relatos das doenças mitocondriais, foi obtido um consenso de que estas doenças não têm uma ocorrência rara entre as populações. Estudos demonstram que as mitocondriopatias são o erro inato mais frequente do metabolismo, com uma incidência de 1 caso em cada 5.000 a 10.000 nascidos vivos. Porém no Brasil não são demonstradas incidências destas doenças entre a população. Isto devido ao pequeno número de laboratórios que investigam estas doenças no Brasil. E geralmente quando investigam, existem limitações técnicas, sendo talvez a principal limitação, a formação de uma equipe de investigação multidisciplinar coordenada, que é extremamente necessária para se obter estudos bem sucedidos sobre estas doenças.
	A importante aplicação da genética molecular na detecção de mutações que geram mitocondriopatias. A genética molecular tem papel fundamental no diagnóstico dos indivíduos afetados ou com suspeita de mitocondriopatia. Estas doenças possuem diagnósticos de difícil obtenção, pela heterogeneidade e pela falta de um marcador padrão.
	Sendo assim, é essencial que todo paciente com sinais característicos ou síndromes clássicas de doença mitocondrial passem pelos estudos moleculares para a obtenção de diagnósticos mais precisos. A história clínica que o indivíduo apresenta e a suspeita de um tipo de doença mitocondrial é que irá definir que tipo de mutação será pesquisada no indivíduo. Sendo a genética molecular aplicada na detecção de mutações específica.
	As análises genéticas são feitas no mtDNA, e são analisadas basicamente dois tipos de mutações, as mutações de ponto e as mutações de grande escala por deleção e duplicação. Comprimento de fragmentos de restrição (RFLP). Está analise é feita em regiões do mtDNA que tenham sidas amplificadas pela técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR). Estudos como as análises de polimorfismos conformacionais em fita única de DNA (SSCP) e sequenciamento do mtDNA, podem ser utilizados para pesquisas de novas mutações.
	As mutações por deleção acontecem de maneira simples ou múltipla. Através da genética molecular pode-se detectar a presença ou ausência de rearranjos e a proporção de mtDNA mutado, usando a técnica de hibridização com sonda específica (southern-blot). Pela técnica de PCR, também pode se obter a quantidade de mtDNA deletado. As análises genéticas devem ser feitas através dos músculos esqueléticos, pois estes possuem certa retenção de mitocôndrias com mtDNA deletado.
	As duplicações são de difícil ocorrência, tendo poucos casos descritos na literatura. Os principais fenótipos dessas duplicações são a síndrome de Pearson, a síndrome de Kearns-Sayre esporádica e a oftalmoplegia externa crônica progressiva.
	É necessário se definir as mutações não deletérias das patogênicas no mtDNA. Isto devido a alguns fatores como: a grande presença de mutações no mtDNA e à presença de mutações dentro de uma família, e polimorfismos populacionais específicos.
HERANÇA MENDELIANA (DNA NUCLEAR)
As doenças mitocondriais de herança mendeliana consistem em um capítulo relativamente recente da genética mitocondrial. Podem ser categorizadas como:
defeitos em genes codificadores de proteínas estruturais da mitocôndria 
defeitos diretos em genes codificadores de enzimas da cadeia respiratória;
defeitos em genes codificadores necessários para a montagem ou a importação de proteínas mitocondriais;
defeitos na sinalização intergenômica.
Até o momento, os defeitos do DNA nuclear classificados nos itens b e c afetam sempre direta ou indiretamente enzimas do complexo protéico do sistema de fosforilação oxidativa da mitocôndria. Embora todos os componentes da cadeia respiratória tenham subunidades codificadas pelo DNA nuclear, apenas mutações patogênicas dos Complexos I, II e IV foram identificadas. Nenhuma evidência em mutações nos Complexos III e V foi encontrada.
Complexo I
	É o maior complexo enzimático da cadeia respiratória e compreende pelo menos 42 subunidades diferentes, das quais apenas 7 são codificadas pelo DNAmt. Talvez por isso uma deficiência isolada do Complexo I apareça como uma das causasmais freqüentes de encefalopatia mitocondrial. Pacientes com deficiências no Complexo I usualmente apresentam a doença de Leigh como principal manifestação clínica com 40% a 50% dos casos, tendo uma miocardiopatia associada. 
Doença de leigh: é uma enfermidade neurometabólica congênita que faz parte do grupo das encefalopatias mitocondriais . Sendo a principal causa de defeito na fosfoliração oxidativa e geração de ATP celular . Existem 3 tipos de transmissão genética : herença recessiva ligada ao X , mitocondrial e autossômica recessiva.
	Figura 7
Complexo II
Mutações de genes nucleares do Complexo II manifestam-se clinicamente de maneira muito diversa, incluindo os seguintes fenótipos:
1) SKS16; 
2) fraqueza muscular 
3) cardiomiopatia hipertrófica 
4) doença de Leigh 
5) atrofia óptica com ataxia cerebelar 
6) paraganglioma hereditário.
Até o momento, apenas três mutações patogênicas do Complexo II foram observadas. A primeira foi descrita no gene que codifica a subunidade FP ou succinato desidrogenase A22, convertendo um aminoácido arginina na posição 544 da cadeia protéica por triptofano. Uma segunda e uma terceira mutações foram encontradas em um mesmo gene modificando a cadeia polipeptídica na posição 1, convertendo metionina por leucina e, na posição 52423, convertendo alanina por valina.
Paraglanglioma hereditário
	
		Figura 8
Complexo IV
Apesar de deficiências isoladas no Complexo IV já terem sido descritas, nenhuma mutação nos genes nucleares das subunidades que o formam foi encontrada até o momento (apenas mutações patogênicas dos genes codificados pelo DNAmt). Entretanto, três mutações em genes nucleares que codificam proteínas não relacionadas diretamente a uma das subunidades deste Complexo, mas requeridas para a sua montagem e seu funcionamento, têm sido recentemente associadas a encefalomiopatias com deficiências da COX. Estas proteínas são a SURF125, a SCO226 e a COX-10.
A SURF1 é uma proteína importada pela mitocôndria, necessária para a montagem do Complexo IV propriamente dito, mas de função desconhecida. Mutações na SURF1 têm sido confirmadas por muitos grupos e são associadas a doença de Leigh. A SCO2 é necessária para a inserção de cobre nas subunidades 1 e 2 da COX. Mutações na SCO2 são associadas com cardiomiopatia hipertrófica e encefalomiopatia já notadas logo após o nascimento. Crianças afetadas apresentam dificuldades respiratórias, acidose metabólica e morrem no primeiro ano de vida. Estudos histoquímicos mostram que a deficiência de COX no músculo de pacientes com a mutação SCO2 é mais grave que com a mutação SURF1. Exemplo de doencas :
Cardiomiopatia hipertrófica
Figura 9
Complexo V
Até o momento, nenhuma mutação patogênica foi encontrada no DNA nuclear afetando o Complexo V, muito embora mutações codificadas pelos genes do DNAmt foram associadas em artigo de DiMauro e Andreu com doenças humanas. Uma possível candidata em apresentar uma mutação no Complexo V dos genes do DNA nuclear é a doença de Luft, já descrita anteriormente.
DEFEITOS NA COMUNICAÇÃO INTERGENÔMICA
Basicamente dois defeitos na sinalização intergenômica (comunicação entre o núcleo e a mitocôndria) foram descritos:
deleções múltiplas (presença de deleções de diversos tamanhos em um mesmo tecido);
depleção do DNAmt (diminuição na quantidade de DNAmt sem qualquer alteração na sua seqüência).
Deleções múltiplas do DNAmt
	A forma mais freqüente de deleções múltiplas é a oftalmoplegia externa progressiva de herança autossômica dominante (OEP-AD). Manifesta-se principalmente com oftalmoplegia externa e ptose, de início na idade adulta. Outras manifestações clínicas incluem: disfagia, disfonia, fraqueza na musculatura apendicular e facial, catarata, intolerância ao exercício, cardiomiopatia, hipogonadismo, neuropatia periférica, ataxia, tremor, rabdomiólise e acidose láctica. Três cromossomos têm sido identificados na OEP-AD: 10q24, 3q14.1-21.2 e 4q34-35. O diagnóstico de MNGIE é feito pelo achado de seis características:
oftalmoplegia externa progressiva , dismotilidade gastrointestinal severa , caquexia , neuropatia periférica , leucoencefalopatia difusa , evidencia de disfunção mitocondrial.
	Inicia-se por volta dos 18 anos de idade e as manifestações gastrointestinais são as características predominantes e frequentemente debilitantes. A biópsia muscular revela alterações neurogênicas, RRF e fibras COX-negativas. Outra doença autossômica recessiva ligada ao cromossomo 4p16, que em uma pequena porcentagem dos casos exibe múltiplas deleções do DNAmt, é a síndrome de Wolfram, caracterizada por diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofia óptica e surdez.
Depleção do DNAmt
	O quadro de depleção do DNAmt pode ser herdado ou aparecer secundariamente, como pelo uso de AZT, ddC ou ddl. A forma herdada é transmitida sob herança autossômica recessiva e manifesta-se por fraqueza, hipotonia e atraso no desenvolvimento. A depleção do DNAmt pode ser causada por problemas na replicação do DNAmt, provocando diminuição na quantidade do DNAmt na célula e, conseqüentemente, levando à disfunção mitocondrial por déficit na síntese de proteínas mitocondriais. Até o momento, não foi descoberto o gene envolvido para a forma herdada de depleção.
CONCLUSÃO
	As mitocondriopatias são causadas pelo funcionamento anormal da mitocôndria, que acontece por meio de mutações hereditárias ou espontâneas no DNA mitocondrial. Estas doenças têm uma frequência considerável entre as populações, são doenças sem cura, que causam muitos danos nos seus portadores. Dentre as várias áreas da ciência que vem estudando as mitocondriopatias, destaca-se à genética molecular, que tem demonstrado eficiência na detecção de mutações, buscando obter o diagnóstico mais específico destas doenças e também servindo como base para outros estudos. 
	A genética vem proporcionando a melhor compreensão de algumas doenças e o descobrimento de outras. Porém, ainda não é possível se estabelecer a origem e a cura de certas doenças. Os cientistas trabalham incansavelmente, na tentativa de encontrar meios de estabilizar e curar doenças ainda incuráveis.
	A genética molecular vem crescendo muito, encaminhando para uma exploração total do organismo em nível molecular. Tendo como perspectivas o desenvolvimento de novas técnicas para analisar os processos moleculares da origem e desenvolvimento de doenças, e de como os mecanismos moleculares das células reagem a elas. Assim, poderão facilitar os tratamentos médicos e farmacológicos na cura de doenças, inclusive, as doenças que por enquanto são incuráveis. Tal situação é puramente inerente ao profissional Biólogo, que em função de sua formação, apresenta-se como profissional preparado e envolvido no uso das ferramentas moleculares e análise de seus resultados.
REFERÊNCIAS
DUARTE, D. A.; LIMA, T. F. O.; SÁ, A. L. B. Genoma mitocondrial como fonte de doenças genéticas. Asmec, Ouro Fino-MG. Disponível em: < http://www.asmec.br/biblioteca/anais2010/Art.%20009.pdf>. Acesso em 15 de fevereiro de 2014.
NASSEH, I. E.; TENGAN, C. H.; KIYOMOTO, B. H.; GABBAI, A. A. Doenças mitocondriais. Revista neurociências, v. 9, n. 2, p. 60-69, 2001.
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Miopatia mitocondrial: O exame histológico mostra aumento do número de mitocôndrias na fibra muscular, aumento do tamanho ou a existência de inclusões cristalinianas anormais nestas mitocôndrias. O exame histoquímico revela um padrão de cores nas fibras musculares que resulta do acúmulo de mitocôndrias aumentadas de tamanho. Ao exame de mancha tricômica as fibras se coram de azul, enquanto as mitocôndrias da periferia se coram de vermelho forte, tendo o aspecto ” Ragged red fibers”
mutação de ponto nos genes de proteínas hidrofóbicas NDUFS714 e NDUFS812 .
uma duplicação de 5 pares de base no gene de uma proteína ligada ao complexo enxofre-ferro NDUFS415
O paraganglioma hereditário, é caracterizado pelo desenvolvimento de tumores vasculares benignos.