Adrenoleucodistrofia (ALD)

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Como de conhecimento, os oligodendrócitos, no sistema nervoso central, estão envolvidos com a 
produção da bainha de mielina e servem de suporte para os axônios no Sistema Nervoso Central (SNC) 
(Carlson, 2002; Kandel, 2003; Machado, 2006). 
 
Mielina é uma estrutura formada por uma membrana lipídica rica em glicofosfolipídeos e colesterol, 
e recobre os axônios facilitando a rápida comunicação entre os neurônios. Os tratos mielinizados da 
substância branca no SNC apresentam importante função de promover a transmissão dos sinais neurais 
entre diferentes áreas. A bainha de mielina acelera a condução do impulso nervoso, pois ela funciona como 
um isolante, sendo assim, os impulsos ocorrem aos saltos ao longo do axônio, através dos nódulos de 
Ranvier. Estes funcionam como replicadores e o impulso é fortalecido e enviado em salvas, de nódulo em 
nódulo, onde os íons sódio invadem o nódulo e em seguida os canais de potássio se abrem para propulsionar 
o impulso até o nódulo seguinte (FIELDS, 2008a). 
 
Envoltório lipídico de células nervosas. 
Fonte: United Leucodystrophy Foundation, - University Strathyde, Glasgow, 2002. 
 
 
Evidências recentes demonstraram o papel dos oligodendrócitos no apoio metabolismo energético 
axonal fornecendo lactato derivado da glicólise de neurônios. Estudos posteriores sugeriram que a ativação 
de receptores NMDA em oligodendrócitos promoveria a absorção de glicose e glicólise para fornecer 
lactato para os neurônios, contribuindo assim para preservar a homeostase de energia axonal. O 
metabolismo no cérebro é definido por um complexo altamente cruzado e com troca metabólica entre 
diferentes populações celulares. É importante ressaltar que muitos estudos demonstraram que as células da 
glia apresentam grande responsabilidade quanto ao suporte metabólico dos axônios, enviando metabólitos 
como lactato, derivado da glicólise, para os neurônios para seu suporte energético. Estudos sugerem que a 
ativação de receptores NMDA em oligodendrócitos promovem a absorção de glicose e glicólise para 
fornecer lactato para os neurônios, contribuindo assim para preservar a homeostase de energia axonal. 
(Youngjin, et al, 2012: Revisto por Saab et al., 2013). 
 
Estudos recentes indicam que a bainha de mielina, produzida pelos oligodendrócitos, atua no suporte 
energético ao axônio, podendo ser observadas enzimas do ciclo glicolítico e de Krebs funcionalmente 
expressas na bainha de mielina. Além disso também foi visto a presença de conexinas, proteínas de ligação 
gap, entre a bainha de mielina e o citoplasma dos axônios, sugerindo uma possível maneira de transferir 
ATP da bainha ao axônio. (Adaptado de Angus et al – 2012). 
 
O compartimento glial, ou seja, células gliais armazenam glicogênio que pode ser mobilizado e 
metabolizado a lactato. O lactato gerado através do glicogênio ou diretamente da glicose será então 
encaminhado ao axônio, que o converterá novamente a piruvato, para a oxidação em sua mitocôndria e 
subsequente produção de energia. Como pode ser observado no esquema abaixo. (Adaptado de Angus et al 
– 2012) 
 
Esquema demonstrando o suporte metabólico oferecido pelas células gliais ao axônio. (Adaptado de 
Angus et al – 2012) 
 
Os oligodendrócitos metabolizam avidamente a glicose no citosol e o piruvato derivado da glicose 
na mitocôndria. Aparentemente possuem a capacidade de anapleurose, realizada a partir do piruvato, o que 
pode permitir que sintetizem metabólitos novamente e transferi-los para as células vizinhas. A glicose pode 
ser absorvida por meio da circulação sanguínea pelos transportadores de glicose (GLUT1), essa captação é 
controlada pela ligação do glutamato ao receptor NMDA expresso na superfície do oligodendrócito, já o 
lactato intracelular nos oligodendrócitos pode sair da célula através dos transportadores de monocarboxilato 
MCT1 ou ser convertido de volta em piruvato na mitocôndria, onde alimenta ATP ou a síntese de ácidos 
graxos. O lactato extracelular pode ser transportado para os neurônios por meio do MCT2 neuronal e usado 
para alimentar a síntese neuronal de ATP na mitocôndria. (Youngjin, et al, 2012: Revisto por Saab et al., 
2013). 
 
Esquema demonstrando as principais rotas metabólicas dos oligodendrócitos. (Youngjin, et al, 
2012: Revisto por Saab et al., 2013). 
 
 
São doenças metabólicas hereditárias de muito baixa incidência, causadas por uma alteração na 
formação ou numa das várias funções do peroxissoma. Existe um grupo de doenças que apresentam 
disfunções que afetam o cérebro, a medula espinhal e os nervos periféricos – são as leucodistrofias. O termo 
derivado do grego “leuco” (branco) e “distrofia” (crescimento ou desenvolvimento imperfeito). O 
peroxissoma é uma organela celular delimitada por uma membrana constituída por uma dupla camada 
lipídica (de gorduras) que contém diversas proteínas. No seu interior está a matriz peroxissomal que contém 
proteínas de função enzimática (capazes de transformar uns compostos noutros). Estas enzimas catalisam 
muitas reacções de síntese e degradação de compostos de grande importância no metabolismo. Os 
peroxissomas estão em todos os tecidos mas predominam no fígado, rim e cérebro durante o período de 
formação da mielina. 
 
Anatomia do Peroxissomo. 
Fonte: www.guiametabolica.org/Hospital Sant Joan de Déu 
 
Os peroxissomas têm múltiplas funções e destacam-se as relacionadas com o metabolismo lipídico. 
Entre elas estão as reações de degradação, como a ß-oxidação dos ácidos gordos de cadeia muito longa 
(AGCML: mais de 22 átomos de carbono) e do ácido fitânico e também reacções de formação dos 
plasmalogénios (lípidos complexos localizados na mielina), colesterol e ácidos biliares. A ß- oxidação 
peroxissomal dos AGCML encurta o comprimento da sua cadeia para que possam continuar a degradação 
no interior da mitocôndria. 
 
Nesse grupo maior de doenças, aparece a Adrenoleucodistrofia (ALD) que é uma 
doença caracterizada pela insuficiência da supra-renal, disfunção peroxissômica sendo uma das mais 
frequentes doenças relacionada aos peroxissomos, e acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa 
(VLCFA) que promovem a degradação da mielina. 
 
Cada uma das proteínas implicadas no metabolismo peroxissomal está determinada geneticamente 
(codificada). Quando surge uma mutação (alteração estável e hereditária) num gene que codifica uma destas 
proteínas, esta manifesta-se através de alterações na concentração ou estrutura que podem alterar a sua 
função. Diz-se que existe um erro inato da biogénese do metabolismo do peroxissoma. Como consequência 
do erro metabólico podem acumular-se compostos que não se degradam corretamente (por exemplo 
AGCML, acido fitánico) e que são tóxicos quando estão em excesso. Também se produz um defeito na 
síntese de outros compostos como os plasmalógenios, que são essenciais para o desenvolvimento cerebral. 
Estas alterações são a causa da doença. 
 
 
Transporte de proteínas peroxissomais 
Fonte: www.guiametabolica.org/Hospital Sant Joan de Déu 
 
 
A Adrenoleucodistrofia ligada ao X é uma doença relacionada a um distúrbio no metabolismo de 
lipídios. É causada por mutações no gene ABCD1 que codifica a proteína ALDP, localizada na membrana 
do peroxissoma e que participa na ß–oxidação de AGCML. Na deficiência de ALDP os AGCML não se 
degradam no peroxissoma e acumulam-se nas células gliais. Fato este que provoca uma desestabilização 
da bainha de mielina e afeta a transmissão de impulsos nervosos. 
 
Várias hipóteses surgiram para explicar os mecanismos através dos quais a acumulação de AGCML 
originam alterações no sistema nervoso central (SNC) em doentes com X-ALD: 
(i) a acumulação das longas cadeias de AGCML nas membranas das células do SNC provoca 
alterações estruturais perturbando a função dos receptores membranares (Ho et ai, 1995); 
(ii) a acumulação de AGCML induz uma resposta inflamatória e as citoquinas, por sua vez, 
aumentamos efeitos causados pela acumulação de AGCML, originando morte dos oligodendrócitos e 
desmielinização; 
(iii) a acumulação de AGCML causa instabilidade na mielina e morte dos oligodendrócitos (Dubois-
Dalcq et ai, 1999). 
 
A alteração faz com que o corpo pare de produzir uma proteína conhecida como “proteína ALD” 
ou “ALDP”. Sabe que quando ocorre uma mutação e ela deixa de ser produzida, alguns tipos de gorduras – 
os famosos ácidos graxos de cadeia muito longa – não conseguem ser destruídos e começam a se acumular 
dentro das células do corpo. O acúmulo dessa gordura é tóxico para algumas células do corpo – mais 
especificamente as células da substância branca do cérebro e das glândulas adrenais. A toxicidade faz com 
que a bainha de mielina que protege o neurônio – uma espécie de “capa de revestimento” que faz com que 
os impulsos nervosos passem pela célula – seja destruída e, com isso, ocorrem lesões no cérebro. Nas 
leucodistrofias, o dano cerebral causado pela destruição da bainha de mielina talvez decorra da 
incapacidade dos portadores da mutação no gene ALD de reparar lesões nessa bainha, como fazem os 
indivíduos sadios. Os níveis elevados desses ácidos graxos também afetam as glândulas adrenais, 
provavelmente devido a uma insuficiência adrenocortical causada por atrofia de células dessa região das 
glândulas. Esse processo causa, secundariamente, uma elevação dos níveis do hormônio 
adrenocorticotrófico no plasma sanguíneo e um acúmulo anormal de ésteres de colesterol nas glândulas 
adrenais. 
 
A consequência é a destruição da estrutura e função da membrana celular com ou sem resposta 
inflamatória associada, causando desmielinização, em 80% dos casos, além de insuficiência adrenal em 
50% dos casos. A perda de mielina leva à interferência na transmissão dos impulsos, o que produz os 
diversos sintomas da doença. É importante atentarmos que a mielina está presente em todo o sistema 
nervoso central, por isso, qualquer região do mesmo pode ser acometida e o tipo de sintoma está diretamente 
relacionada. Os axônios sofrem danos variáveis, em consequência do processo inflamatório, o que culmina 
com o decorrer do tempo e com o acumulo de incapacidades neurológicas. 
 
 
Bainha de mielina. 
Fonte: https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-
neuronal 
 
Neurônio. Fonte: https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-
excitabilidade-neuronal 
 
 
Condução Normal nas Fibras Nervosas Mielinizadas. 
Fonte: United Leucodystrophy Foundation, - University Strathyde, Glasgow, 2002. 
https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-neuronal
https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-neuronal
https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-neuronal
https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-neuronal
 
Impulso nas Fibras Nervosas Desmielinizadas. 
Fonte: United Leucodystrophy Foundation, - University Strathyde, Glasgow 
 
A Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X, é uma doença genética rara, com um padrão de 
herança recessivo, que pode se desenvolver em faixas etárias diferentes. Apresenta uma incidência de 
1:20.000 indivíduos do sexo masculino na população geral e dentre as doenças peroxissomais, é 
considerada o distúrbio mais frequente. Várias mutações ocorrem no gene ABCD1, que é composto por 10 
éxons e está localizado no braço longo do cromossomo X (Xq28), uma região ímpar no cromossomo X 
(sem homologia com o cromossomo Y). Os pacientes acometidos pela XALD possuem um bloqueio da via 
metabólica através de uma deficiência enzimática, o que leva a um acúmulo dos ácidos graxos de cadeia 
muito longa no plasma, glândulas adrenais, SNC e raramente nos testículos. (ELIAS, CASTRO, 2002). 
 
O gene ABCD1 que codifica a proteína ALDP está localizado no cromossoma X, ou seja a sua 
herança é materna. Tal gene é responsável pela codificação de uma enzima denominada ligase acil CoA 
gordurosa, que é encontrada na membrana dos peroxissomos e está relacionada ao transporte de ácidos 
graxos para o interior dessa estrutura celular. Como o gene defeituoso ocasiona uma mutação nessa enzima, 
os AGCML ficam impedidos de penetrar nos peroxissomos e se acumulam no interior celular, estando 
envolvida, desta forma, no metabolismo de VLCFA. (RUIZ et al., 1996) 
 
A incidência de ALD é de cerca de 1 para cada 20.000 indivíduos. As possibilidades de 
descendência a partir de uma mulher portadora da ALD e homem normal são: 
 25% de chances de nascer um filho normal; 
 25% de chances de nascer um filho afetado; 
 25% de chances de nascer uma filha normal; 
 25% de chances de nascer uma filha portadora heterozigota. 
As chances de descendência para um homem afetado e mulher homozigotia dominante, por sua vez, são: 
 Se tiver filhas, serão todas portadoras do gene, porém normais; 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Enzima
https://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_graxo
https://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_graxo
 Se tiver filhos, serão todos normais. 
 
Hereditariedade ligada ao sexo. 
Fonte: www.guiametabolica.org/Hospital Sant Joan de Déu 
 
A forma cerebral infantil (CALD), considerada como a forma mais grave da 
doença, é caracterizada por uma neuroinflamação com consequente degeneração, que exibe seus primeiros 
sintomas em pacientes do sexo masculino de cinco a dez anos de idade. Outra forma bastante frequente da 
X-ALD, porém considerada menos grave que CALD, é a adrenomieloneuropatia (AMN), que apresenta 
uma progressão mais lenta e menos agressiva, acometendo indivíduos adultos com faixa etária entre vinte 
e cinquenta anos. Essas duas formas são consideradas as formas mais frequentes da XALD, embora exiba, 
pelo menos, seis fenótipos. (AUBORG, 2007; DEON, 2009.) 
 
 
Em células de doentes com X-ALD detecta-se uma acumulação de ácidos gordos de cadeia muito 
longa (AGCML), que são definidos como ácidos gordos contendo um número de átomos de carbono 
superior a 22 (C22), podendo ser saturados ou insaturados. Nas células a percentagem de ácidos gordos de 
cadeia muito longa em relação à quantidade de ácidos gordos total pode variar entre os 0.1% e 10%. Os 
AGCML saturados, encontram-se em elevada frequência na esfingomielina dos glóbulos vermelhos e nos 
lípidos da bainha de mielina do sistema nervoso. Os ácidos gordos uma vez no interior das células são 
ativados, por tioesterificação, pela enzima acil-CoA sintetase, a esteres de Coenzima A. Os peroxissomas 
contêm acil-CoA sintetases de ácidos gordos de cadeia longa e muito longa (Hashmi et dl, 1986, Lazo et 
ai, 1990a). 
 
Após a ativação, os ácidos gordos são degradados. A maioria das etapas da síntese de VLCFA 
acontece no retículo endoplasmático. Estes ácidos graxos, diferentemente dos de cadeia curta, são 
quebrados no peroxissomo pela enzima β-oxidase, ao invés do interior das mitocôndrias. Durante a β-
oxidação no peroxissomo, duas unidades de carbono são removidas de cada VLCFA, enquanto FADH2 , 
NADH+ e H2 O2 são produzidos (BEIGUELMAN, 1982; KOIKE et al., 1991). 
 
Os segundo e terceiro passos da p-oxidação peroxissomal são catalisados por uma única proteína 
multifuncional (proteína L-bifuncional) (Hoefler et ai, 1994), uma enzima monomérica, com atividade 2-
enoil-CoA hidratase, 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase e A3,A2-enoil CoA isomerase (van Grunsven et ai, 
1999). A multiplicidade de oxidases, hidratases e desidrogenases faz prever também a existência de várias 
tiolases no peroxissoma (Kamijo et ai, 1993; Antonenkov et ai, 1999). 
 
Representação esquemática das vias metabólicas e enzimas do sistema de ativação e de p-oxidação 
peroxissomal dos ácidos gordos de cadeia muito longa (Hashimoto, 1999). 
 
 
Os meninos com ALD – X apresentam manifestações neurológicas em idade escolar (entre os 5-10 
anos). Inicialmenteapresentam apatia, alterações do comportamento e da aprendizagem como 
consequência da rápida deterioração cognitiva e do comprometimento neurossensorial. Surge degeneração 
da função visual e auditiva, espasticidade, ataxia e em alguns casos epilepsia. Destaca-se a 
hiperpigmentação cutânea. As manifestações clínicas comuns são a hiperatividade e déficit de atenção, 
regressão emocional, distúrbios de campo visual, audição e linguagem, declínio progressivo da função 
motora e óbito precoce. 
 
 
A Adrenoleucodistrofia apresenta um prognóstico desfavorável, e seu diagnóstico é realizado 
através da verificação de níveis de Ácidos Graxos de Cadeia Muito Longa (VLCFA), por análise 
citogenética e/ou molecular. Por ser muitas vezes confundida com outras patologias, devido à presença de 
sintomas comuns, a X-ALD pode ter o seu diagnóstico comprometido, o que dificulta o início de seu 
tratamento e faz com que seu prognóstico seja desfavorável. Muitas vezes o diagnóstico acaba sendo tardio, 
porque o médico acaba confundindo sintomas, como por exemplo, achar que a criança tem hiperatividade, 
nos casos de CALD ou apresenta esclerose múltipla, nos casos adultos (AMN). O diagnóstico precoce da 
X-ALD é necessário para que o paciente tenha uma melhor chance e uma sobrevida maior. Embora ainda 
não existam tratamentos que garantam a cura total da doença, há possibilidades de uma vida normal de 
acordo com suas limitações. O aconselhamento genético (AG) e acompanhamento familiar são de extrema 
importância na detecção de outros casos em parentes próximos, o que pode desta forma, resultar em 
medidas para um diagnóstico e consequentemente um tratamento precoce e bem mais eficaz. 
(MOSER, RAYMOND, DUBEY, 2005.) 
 
Para identificar a adrenoleucodistrofia, existem alguns exames que podem ser feitos. O primeiro 
deles é a ressonância magnética de crânio e de medula. Ela é pedida para verificar se existem ou não lesões 
na substância branca cerebral e na medula espinhal. Esse é um exame não tão complexo e que é realizado 
na rede pública e privada de saúde. A lesão da adrenoleucodistrofia é muito característica, tendo um formato 
parecido com uma borboleta no cérebro – por conta disso, a borboleta é um dos símbolos da doença. 
 
Fonte: https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-
neuronal 
O acometimento do SNC é algo bem característico e também utilizado como 
base para o diagnóstico final da Adrenoleucodistrofia. A utilização do sistema denominado de Escore de 
https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-neuronal
https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-neuronal
Loes, desenvolvido para avaliar a extensão dos danos cerebrais provocados pela doença, considera numa 
escala de zero a trinta e quatro, a localização, presença de atrofias focais ou globais e acometimento 
neuroanatômico. O zero determina a ausência de danos cerebrais e trinta e quatro, o escore máximo de 
lesões. A substância branca parieto-occipital, temporal anterior e frontal, vias visuais e auditivas, corpo 
caloso, cerebelo, fibras de projeção, e núcleos da base são as localizações selecionadas para o escore de 
gravidade das lesões, auxiliando assim, na determinação da extensão do dano da mielina no encéfalo. Os 
estágios do escore de Loes são divididos em três: precoce, tardio e muito tardio. Varia de acordo com a 
numeração obtida na avaliação e é utilizado para decisões terapêuticas, como o transplante de células 
hematopoiéticas (TMO). (LOES et al, 2003). 
 
A dosagem dos hormônios ACTH e cortisol sérico, além da cultura de 
fibroblastos na pele também são meios de diagnóstico laboratorial para a X-ALD. No entanto, os níveis de 
AGCML elevados, mas precisamente do ácido hexacosanóico (C26:0), as relações entre os ácidos 
hexacosanóico e tetracosanóico (C26:0/C24:0) e entre os ácidos hexacosanóico e docosanóico (C22:0) é o 
que confirma o diagnóstico final da doença. 
 
 
 
Por fim, também existe a investigação genética para descobrir se a pessoa possui a alteração no gene 
ABCD1. Esse exame é muito mais caro que os anteriores e não é realizado pela rede pública de saúde – 
precisa ser pago na rede privada. 
 
 
 
 
A partir de um diagnóstico positivo para X-ALD, a busca então passa a ser pelo 
melhor tratamento para o paciente, que varia de acordo com o nível de acometimento da doença e sua 
progressão. A combinação de quatro partes do ácido oleico e uma parte do 
ácido erúcido, também conhecido como Óleo de Lorenzo é utilizado até hoje como dietoterapia em 
pacientes. No entanto, estudos mostraram que o óleo só possui resultados satisfatórios em meninos 
assintomáticos, retardando a fase degenerativa da doença e lesões da glândula adrenal. (VARGAS et al, 
2000.) 
Além de uma dieta baixa em alimentos ricos em gordura saturadas, o tratamento da doença envolve 
medicamentos que promovem uma redução dos níveis de AGCML, bem como reposição hormonal em 
casos de comprometimento adrenal e utilização de fármacos antioxidantes nos casos de neuroinflamação. 
Embora ainda não haja um tratamento que indique a cura para a X-ALD, o transplante de medula óssea é 
um dos mais indicados em pacientes que estão na fase inicial da doença, principalmente de células tronco 
hematopoiéticas (CTH). (LOPES et al, 2000.) 
 
 
 
 Impacto do Metabolismo na Excitabilidade Neuronal. Hi-Nutrition, 2017. Disponível em: 
<https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-
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 Fevereiro Lilás: Estudo da UFPR mapeia efeitos da ALD, doença genética rara, sobre mães 
portadoras. UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ, 2020. Disponível em: 
<https://www.ufpr.br/portalufpr/noticias/fevereiro-lilas-estudo-da-ufpr-mapeia-efeitos-da-ald-
doenca-genetica-rara-sobre-maes-portadoras-que-nao-a-desenvolvem/> Acesso em: 03 de junho de 
2021. 
 TUDO SOBRE A ADRENOLEUCODISTROFIA. Depois de Lorenzo, 2017/18. Disponível em: 
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https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-neuronal
https://www.hinutrition.com.br/Noticia/Post/impacto-do-metabolismo-na-excitabilidade-neuronal
https://www.ufpr.br/portalufpr/noticias/fevereiro-lilas-estudo-da-ufpr-mapeia-efeitos-da-ald-doenca-genetica-rara-sobre-maes-portadoras-que-nao-a-desenvolvem/
https://www.ufpr.br/portalufpr/noticias/fevereiro-lilas-estudo-da-ufpr-mapeia-efeitos-da-ald-doenca-genetica-rara-sobre-maes-portadoras-que-nao-a-desenvolvem/http://www.depoisdelorenzo.com.br/fatos.html#desc3