Estudo Dirigido de Genética

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Estudo Dirigido 03
Imunoglobulinas
1) Qual o tamanho do nosso repertório de Imunoglobulinas (Ig)?
Aproximadamente 10¹³ moléculas diferentes de Imunoglobulinas
2) O repertório bastante diverso de linfócitos B encontrados na periferia é originado da diferenciação de precursores linfóides na medula óssea. A imunoglobulina de superfície, também chamada de receptor da célula B (BCR), é a proteína responsável pela diversidade deste repertório. Quais são os eventos moleculares que explicam a geração desta diversidade?
Diversidade combinatória, juncional, deleção ou inserção de nucleotídeos, diversidade no segmento D devido as fases de transcrição deste segmento e mutação somática.
3) Como este repertório de Imunoglobulinas é gerado?
Rearranjo gênico.
4) Por que o dogma “um gene uma proteína” não se aplica aos genes que codificam Imunoglobulinas?
Pois o splicing alternativo permite o mesmo gene produzir polipeptídeos diferentes, além de ter rearranjo no DNA também.
5) Quais segmentos gênicos formam o domínio variável da cadeia leve?
V e J
6) Quais segmentos gênicos formam o domínio variável da cadeia pesada?
V, D e J
7) Quais são os primeiros segmentos gênicos a se recombinarem no domínio variável da cadeia pesada?
D e J
8) Quantas recombinações somáticas são necessárias para formar o domínio variável da cadeia leve e quantas são necessárias na pesada?
Região variável da cadeia leve- 1 rearranjo e região variável da cadeia pesada- 2 rearranjos.
9) Como os diferentes segmentos são reconhecidos durante a recombinação?
Pela sequência sinal de recombinação
10) O que é a regra 12/23? Explique:
A regra 12/23 consiste nos espaçadores que impedem a união de segmentos iguais.
 
11) Qual é a função das enzimas RAG1/RAG2?
RAG 1 e 2- Reconhece os segmentos genéticos, os aproxima e quebra a dupla fita. 
12) Qual é a enzima responsável pela recombinação dos segmentos gênicos?
RAG 1 e RAG 2
13) O que é a Diversidade Juncional?
É a diversidade gerada pela TdT
14) Qual é a função da enzima TdT (Terminal deoxynucleotidyl Transferase)?
Gerar diversidade a partir da adição de nucleotídeos de forma aleatória.
15) Explique como ocorre a montagem das regiões V(D)J das cadeias leves e pesadas das imunoglobulinas (Ig) e diga em que momento do desenvolvimento do linfócito B esse processo vai acontecer.
Na cadeia leve ocorre o rearranjo da região V e J e na cadeia pesada ocorre o rearranjo da região D e J, depois o V com o DJ. Ocorre durante maturação do linfócito dentro da medula óssea.
16) Conceitue e explique o fenômeno de Restrição Alélica.
O rearranjo bem sucedido nos dois alelos da cadeia pesada pode resultar na produção,na célula B, de dois receptores com diferentes especificidades antigênicas. Para evitar isso, a sinalização por meio do receptor de célula pré-B sofre o efeito da exclusão Alélica, um estado no qual somente um dois alelos de um determinado gene é expresso em uma célula diploide.
17) Como é regulada a expressão de IgM e IgD?
Via splicing alternativo.
18) Como é regulada a expressão de IgM de membrana e secretada?
Por meio da constituição do isótopo formado, isto é, para que seja secretada, o IgM deve ser pentamérico e de membrana, monomérico.
19) Quais são os dois mecanismos de diversidade secundária do repertório de anticorpos?
Rearranjo gênicos V(D)J e pela diversidade juncional.
20) O que é a Maturação da Afinidade?
Estimular um linfócito B de memória com uma determina especificidade, de forma que amplia esta especificidade. Ocorre através do mecanismo de hipermutação somática.
21) O que é a Hipermutação somática?
Atua na região variável da cadeia pesada e da leve 
22) Descreva como ocorre o processo de Hipermutação somática (Enzimas AID (activationinduced deaminase), Uracil DNA Glicosilases (UNG) e DNA Polimerase Propensa a ErroS)?
Atua na região variável da cadeia pesada e da leve, onde, reconhece citosinas, as desamina, forma uracilas que sofrerão excisão pela Uracil glicosilase que retira a base incorreta, formando sítio Ap onde atuará uma AP Endonuclease que irá retirar o sítio AP e depois uma RNA propensa a erro irá adicionar um nucleotídeo qualquer.
23) Descreva como ocorre a Mudança de Classe (Enzimas AID (activation-induced deaminase),Uracil DNA Glicosilases (UNG) e DNA Ligase) ?
Na resposta secundária há a variação do gene que antes na resposta primária era o IgM.
24) O que são, onde se localizam e para que servem as regiões de Switch?
São Regiões que antecedem a cadeia pesada sendo responsável pela troca de isotípo na resposta secundária, exceto em relação a IgD que será por splicing alternativo.
25) Por que o gene Constante de δ não possui Região de Switch?
Pois, o linfócito B recém amadurecido é capaz de expressar essa imunoglobulina.
26) Qual o tamanho do nosso repertório dos Receptores de Células T (TCR)? 
10^18 
27) Quais são as semelhanças e diferenças estruturais entre as moléculas de imunoglobulinas e TCR.
O rearranjos tanto alfa e beta ocorrem de forma semelhante em suas regiões variáveis.
28) Comparando-se as regiões variáveis das imunoglobulinas e dos TCR, diga quais são as semelhanças entre os processos genéticos que originam a diversidade proteica dessas duas classes MHC ?
Os rearranjos gênicos por meio da diversidade juncional, que atuam de forma semelhante na formação de suas respectivas regiões variáveis.
29) Quais são os genes do MHC de Classe 1?
HLA A, B e C
30) Quais são os genes do MHC de Classe 2?
DP, DQ e DR
31) Diferencie e explique três características de origem genética relacionadas com a diversidade das proteínas do MHC.
32) Explique por que os genes do MHC são Polimórficos.
Porque a população apresenta alelos diferentes.
33) Explique por que os genes do MHC são Poligênicos.
Porque possui 3 genes diferentes para cada cromossomo.
34) Explique por que os genes do MHC são Codominantes.
Pois ambos os alelos do gene de MHC são expressos
35) O que é um Haplótipo?
Conjunto de genes do MHC encontrados num cromossomo
36) Explique a herança mendeliana dos genes do MHC.
Os genes de HLA são passados por herança mendeliana simples, onde, metade do material genético que nós herdamos é advinda por parte do pai e a outra por parte da mãe.
37) Explique a importância da diversidade dos genes do MHC.
Tal variabilidade é de suma importância para o combate a diferentes antígenos, isto é, sem ela uma doença que acometesse a população sem o reconhecimento pelo MHC, provocaria uma pandemia.
38) Por que a compatibilidade HLA não é considerada para vários tipos de transplantes (exemplo: transplante de coração)?
Devido a diversidade de alelos do MHC, é necessário desconsiderar a compatibilidade do HLA levando em conta a disponibilidade e a urgência do órgão.
Grupos Sanguíneos:
39) Descreva o Sistema ABH quanto aos genótipos, fenótipos, antígenos das hemácias e anticorpos no soro.
O genótipo leva em consideração os alelos I^A,I^B e i. Já os fenótipos levam em conta o ABH. Os antígenos são A e B. Por fim, anticorpos são A e B. 
40) Comente a frase: “Indivíduos do grupo O são doadores universais”.
Esta frase só pode ser considerada correta se levado em conta a doação de hemácias, contudo, é válido salientar que o grupo O não é o doador universal quando se trata do sangue como um todo, já que o soro do grupo O possui anticorpos para o grupo A e B.
41) Qual é a função da enzima codificada pelo gene Se?
A enzima cataliza a produção de antígeno H nas secreções corporais.
42) Descreva o Fenótipo Bombaim:
Não expressam a substância H em suas hemácias e, por isso, não produzem antígenos A ou B. Assim, eles produzem anticorpos para a substância H e antígenos A e B.
43) Indivíduos com o Fenótipo Bombaim seriam doadores universais de hemácias? Explique. 
Sim, pois, indivíduos com o fenótipo de Bombaim não produzem antígenos A ou B porque não há a conversão.
44) Indivíduos de qual(s) grupo(s) sanguíneo(s) seriam doadores hemácias para indivíduos com o Fenótipo Bombaim? Explique.
Apenas outros indivíduoscom o fenótipo de Bombaim, pois, indivíduo com esse fenótipo possuem anticorpos aos demais grupos sanguíneos.
45) Descreva a doença hemolítica do recém-nascido. Como ela pode acontecer e como evita-la.
Um filho Rh+ sensibiliza uma mãe Rh- durante o parto, de forma que começará a produzir anticorpos anti Rh e, com isso, no caso de uma segunda gestação, se o filho for Rh+, os anticorpos produzidos devido a sensibilização irão aglutinar e destruir as hemácias do feto. Para evitar a sensibilização da mãe, é necessário o uso do Rhogam, vacina anti Rh, que destruirão as hemácias positivas do filho antes de sensibilizar a mãe.
46) Em um laboratório faltaram os anti-soros que permitem identificar os grupos sanguíneos do sistema ABH. O Biólogo, que é do grupo B, resolveu improvisar: retirou 10 mL de seu sangue e, após centrifugá-lo, separou o soro das hemácias. Colocando o soro assim obtido em contato com uma gota do sangue que desejava determinar, verificou que não ocorria aglutinação das hemácias; porém, quando juntava suas próprias hemácias a uma gota de soro procedente do cliente, notou que as hemácias aglutinavam. Qual é grupo sanguíneo do sangue do cliente? Justifique. 
O grupo sanguíneo é o O. Pois, o Biólogo apresenta antígeno A e anticorpos B, com isso, um sangue que não aglutina com o anticorpos A presentes no soro B, não pode ser A e ao aglutinar com as hemácias com antígenos B, o sangue só poderia ser O, já que nem B e AB aglutinariam para antígenos B.
Hemoglobinopatias
47) Descreva a estrutura e a função da molécula de hemoglobina.
Sua estrutura é formada por uma proteína globular e quaternária composta por 4 cadeias de globinas e um grupo heme. Tem como função transportar o oxigênio pelas hemácias.
48) Quais são os genes de globina?
Alfa, Beta, Gama, Delta, Epslon e Zeta.
49) Descreva a ontogenia(desenvolvimento) das hemoglobinas normais.
Até a oitava semana de gestação, são produzidas as hemoglobinas embrionárias. Após a décima semana de gestação, começa a ser produzido as cadeias alfas e gamas formando a principal globina durante a gestação, HbF. Após o nascimento, a cadeia gama será substituída pela cadeia beta, formando a principal hemoglobina após o nascimento, HbA. Com uma pequena produção da cadeia delta, formando o HbA² em pequena quantidade.
50) A hemoglobina S foi a primeira variante detectada eletroforeticamente por Pauling (1949). Qual é a diferença da Hb S para a Hb A ? Qual a consequência desta mutação (o que ela afeta)?
Há a substituição de um único nucleotídeo alterando o aminoácido na cadeia beta. Altera a conformação da hemácia e sua função.
51) Descreva a síndrome falcêmica.
Conhecida como Síndrome do mão-pé, as mãos e os pés, em crises de dor, incham, apresentam vermelhidão e dores a criança.
A anemia falciforme constitui-se por hemácias que apresentam forma de foice, onde, suas hemoglobinas possuem substituição em seus nucleotídeos e, consequentemente alteração de aminoácido, fazendo com que as hemácias estejam propensas a hemólise e a produção de células de adesão que provocarão vasos oclusões.
52) Descreva os eventos moleculares, fisiológicos e clínicos da síndrome falcêmica.
As moléculas se cristalizam e se aderem umas às outras. Ocorrem vasos oclusões, diminuição na taxa de leucócitos, dores e infecções. Pode causar anemia, AVC, hipóxia local, etc.
53) Descreva as principais Manifestações Clínicas da síndrome falcêmica.
Dores, vermelhidão e inchaço.
Dores, infecções e anemia.
54) Descreva a vantagem evolutiva do gene HbS na população Africana.
Tal vantagem se dá pelo fato de indivíduos heterozigotos para anemia falciforme, apresentarem a hemólise de suas hemácias em condições extremas e, com isso, caso infectados por alguma doença, como a malária, suas hemácias infectadas serão destruídas evitando a propagação da doença no organismo.
55) O que são as Talassemias?
Síntese deficiente de uma ou mais cadeias polipeptídicas da hemoglobina humana normal
56) Como as Talassemias são classificadas?
Em alfa, beta, delta-beta.
57) Qual é a consequência da formação de homotetrâmeros?
58) Explique a heterogeneidade na alfa-talassêmicos.	
59) Explique a heterogeneidade na beta-talassêmicos.
60) Diferencie a Talassemia minor da Talassemia major.
A minor refere-se a mutações com variação leve e a major variações graves.
Erros Inatos do Metabolismo
61) Conceitue os erros inatos do metabolismo (EIM).
62) EIM consistem em defeitos enzimáticos que resultam em bloqueio de uma determinada rota metabólica. Quais são as consequências deste bloqueio?
63) Explique: Os EIM são eventos raros e considerados frequentes.
64) Por que em algumas populações certos EIM, bastante raros na população geral, podem ser extremamente frequentes?
65) Descreva as manifestações clínicas dos EIM:
66) Por que alguns EIM possuem homologia fenotípica?
67) Explique: Doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima.
68) Quais são as doenças identificadas pelo teste de triagem neonatal (Teste do pezinho)?
69) O que é o teste de triagem neonatal ampliada? Quais são as doenças identificadas pelo teste de triagem neonatal ampliada?
70) Os EIM podem ser classificados em 3 grupos segundo Saudubray & Charpentier (1995). Descreva cada um dos grupos.
71) Descreva as características do defeito de síntese ou catabolismo de moléculas complexas (EIM do Grupo 1). Quais os principais EIM deste grupo?
72) Quais são os órgãos que mais freqüentemente são afetados pelas doenças de depósito intralisossomal?
73) Descreva a doença de Hurler. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas?
74) Descreva a doença de Tay-Sachs. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Qual é a população mais afetada por este EIM?
75) Descreva a doença de Gaucher. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Qual é a incidência deste EIM? Quais são os possíveis tratamentos?
76) Descreva a doença de Fabri. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Qual é a incidência deste EIM?
77) Descreva as Leucodistrofias. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Qual é a incidência deste EIM?
78) Descreva a Adrenoleucodistrofia (ALD, Óleo de Lorenzo). Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Como é feito o diagnóstico? Qual é a incidência deste EIM? Quais são os possíveis tratamentos?
79) Descreva as características do defeito no metabolismo intermediário (EIM do Grupo 2). Quais os principais EIM deste grupo?
Erros inatos do metabolismo intermediário, que levam à intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva. Aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e defeitos do ciclo da uréia e as intolerâncias aos açúcares.
80) Descreva a Fenilcetonuria (PKU). Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Como é feito o diagnóstico? Qual é a incidência deste EIM? Quais são os possíveis tratamentos? Qual tratamento especial deve ser dado as mães PKU durante a gestação, e por quê? Qual é a função da tetrahidrobiopterina (BH4)?
É um erro inato do metabolismo que envolve deficiência na conversãoda fenilalanina em tirosina. Autossômica recessiva. Fenilalanina hidroxilase. Acúmulo de fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato. tônus muscular diminuído, cabeça menor do que o normal em tamanho, dificuldades de aprendizagem e odor de mofo devido à excreção de ácido fenilacético pela pele. Pelo teste do pezinho. 1:10.000. Dieta com restrição de Phe; um aminoácido essencial encontrado em todos os alimentos ricos em proteína, suplementada com tirosina, vitaminas, e uma formulação específica elevada em todos os outros aminoácidos necessários para a síntese de proteínas. Há a necessidade de uma dieta restrita durante a gestação de mães, pois, mulheres grávidas que não mantém uma dieta de restrição, expõe o feto a níveis tóxicos de Phe, que podem resultar em retardo mental grave ou morte
81) Descreva a Homocistinúria. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Como é feito o diagnóstico? Qual é a incidência deste EIM? Quais são os possíveis tratamentos?
É um erro inato do metabolismo que envolve defeitos no metabolismo da homocisteína. Autossômica recessiva. Aumento nos níveis de homocisteína e metionina no plasma do paciente afetado. Deslocamento do cristalino do olho doença arterial precoce, fenômenos tromboembólicos, osteoporose e retardo mental. níveis elevados de metionina e homocisteína. O tratamento consiste em dieta hipoproteica restrita em metionina e, em alguns casos, suplementada com piridoxina (vitamina B6), que é o cofator da cistationina-β-sintase, ou o uso do ácido fólico. Converter fenilanina em tirosina.
82) Descreva os defeitos genéticos no ciclo da uréia. É decorrente da deficiência genética de quais enzimas? Qual é a tipo mais frequente de defeito genético no ciclo da uréia? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Como é feito o diagnóstico? Quais são os possíveis tratamentos?
Defeitos que ocorrem na metabolização da amônia. Hiperamonemia congênita tipo I e II, citrulinemia, ácido argininossuccinica e arginemia. É a deficiência de ornitina transcarbamoilase. Desordens mentais, desenvolvimento retardado, coma e morte. Encefalopatia, alcalose respiratória e hiperamonemia. Pelo quadro clínico e pela elevação da amônia plasmática. O tratamento é dietético e através da administração de ácidos aromáticos como benzoato e fenilacetato podem ajudar a baixar o nível de amônia no sangue, hemodiálise e restrição protéica.
83) Diferencie Galactosemia, Intolerância a Lactose e Alergia ao Leite:
Galactosemia está ligada a deficiência de alguma enzima, sendo 3 as possíveis. Já a intolerância é algo comum ao organismo que vai se intensificando com o passar da idade, onde, as lactases do indivíduo vão perdendo eficácia na digestão da lactose. Por fim, a alergia ao leite é uma resposta imunológica a caseína, proteína presente no leite e seus derivados.
84) Descreva a Galactosemia. É decorrente da deficiência genética de quais enzimas? Qual é a tipo mais frequente de Galactosemia? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Como é feito o diagnóstico? Qual é a incidência deste EIM? Quais são os possíveis tratamentos?
É definido como uma desordem hereditária autossômica do metabolismo da galactose, que ocorre devido a uma deficiência de uma das três enzimas principais envolvido no metabolismo da galactose, através de sua conversão em glicose. Galactosemia clássica, a qual envolve a deficiência da enzima galactose 1 fosfato uridiltransferase. Formação e acúmulo da galactitol, de forma que aumenta a pressão osmótica e, por consequência, causa a catarata. Cirrose hepática, hepatoesplenomegalia, catarata, ataxia, atraso no crescimento, defeitos da fala, retardo mental e falência ovariana prematura. 1:40.000. Restrição dietética sobre o leite e seus derivados.
85) Descreva as características do defeito na produção ou utilização de energia (EIM do Grupo 3). Quais os principais EIM deste grupo?
Resulta em erros inatos do metabolismo intermediário no fígado, miocárdio, músculo e cérebro. Defeito de Beta-oxidação de ácidos graxos, doenças mitocondriais e hiperlacticemias congênitas e doenças de depósito de glicogênio.
86) Quando se deve suspeitar de EIM?
Quando se tiver sinais de degeneração do sistema nervoso central, como, desaceleração e parada do desenvolvimento psicomotor, ocorrência de sinais neurológicos anormais e progressão de piora inexorável 
87) Descreva (explique) as estratégias de tratamento dos EIM.
Por restrição alimentar, onde, não há a ingestão do substrato. Por reposição, administrando a enzima ausente. E por desvio, de forma que desvie a rota metabólica para uma alternativa sem que o produto dessa rota não seja tóxico.
89) Em relação ao filme Óleo de Lorenzo, responda: Qual era a doença de Lorenzo? Como foi feito o diagnóstico? Quais eram as principais manifestações clínicas de Lorenzo? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Qual é o tipo de herança? Quais foram as opções de tratamento sugeridas pelos médicos? O que é o Óleo de Lorenzo? Como Óleo de Lorenzo “funcionaria” no organismo?
Adrenoleucodistrofia. Por meio do diagnóstico bioquímico, o qual baseia-se no aumento significativo nos níveis de VLCFA obtidos por cromatografia gasosa do plasma e/ou fibroblastos da pele após a cultura. A insuficiência supra-renal e o envolvimento neurológico. Carnitina palmitoil transferase 2. Formação e acúmulo de um produto diferente no normal, nesse caso, ácido graxos de cadeia longa. Visando a diversidade nos padrões de herança, a ALD pode ser herança autossômica recessiva, dominante ou herança ligada ao cromossomo X. Atuaria na normalização nos níveis de VLCFA em plasma e cerebral, tendo portanto melhor resposta em pacientes em início dos sintomas
Farmacogenética
90) Defina farmacogenética.
É o estudo da variação genética que afeta a resposta a medicamentos, focando em efeitos de genes isolados.
91) Defina farmacogenômica.
Estuda as influências genéticas sobre as respostas a medicamentos, focando em estudar simultaneamente vários genes e suas interações.
92) Quais são as principais causas de variabilidade individual na resposta à mesma dose de um fármaco?
idade, fatores genéticos (genes que codificam as proteínas alvo ou enzimas metabolizadoras), estados patológicos, fatores imunológicos e interações entre fármacos.	
93) O que são os polimorfismos que afetam a farmacocinética?
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção.
94) O que são os polimorfismos que afetam a farmacodinâmica?
Interação da droga com o alvo e a relação entre a sua concentração e efeito.
95) O gene CYP2D6 metaboliza mais de 25% dos medicamentos utilizados atualmente na clínica. Discuta as variações dos números de cópias desse gene nas populações.
96) Discuta as diferentes dosagens que devem ser prescritas do antidepressivo Nortriptilina com base na farmacogenética.
É necessário levar em conta o perfil metabólico do indivíduo, adequando a dosagem a velocidade de metabolização do medicamento.
97) Como os indivíduos podem ser classificados a partir dos polimorfismos que afetam o metabolismo de medicamentos?
Lento, intermediário e rápido.
98) Discuta 4 benefícios da farmacogenética.
Melhorar a prescrição dos medicamentos existentes, reaproveitamento de compostos rejeitados que servem para grupos de pacientes, geneticamente definidos, facilitar o teste de aprovação de um medicamento ao realizar testes com populações caracterizadas geneticamente e reduzir custos e riscos a população.
99) Discuta 2 problemas da farmacogenética.
Poderia dificultar determinados grupos a conseguir empregos, ou entrar em Planos de Saúde e Tomar muito tempo dos clínicos
100) Como é gerada a diversidade das imunoglobulinas ? PROVA
Diversidade da recombinação dos segmentosgênicos e pela diversidade juncional.