IMUNIDADE INATA (resumo Abbas)

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IMUNIDADE INATA
É a primeira linha de defesa contra infecções, e seus mecanismos existem antes do encontro com os microrganismos, e são rapidamente ativados por eles antes da resposta imunológica adquirida.
Duas funções importantes: 
Resposta inicial aos microrganismos que impede, controla ou elimina a infecção do hospedeiro.
Muitos microrganismos desenvolvem resistência as respostas imunes naturais, o que é crucial para sua virulência. As defesas do sistema imune natural mantem a infecção em “cheque” até que uma resposta adquirida seja ativada, pois esta última é mais potente e especializada, críticas para eliminação do microrganismo.
Estimulação de respostas imunológicas adquiridas e influência da natureza das respostas adquiridas para torná-las eficazes contra diferentes tipos de microrganismos.
Não proporciona defesa apenas logo após infecção, mas tbm avida que uma infecção está presente para montar uma resposta adquirida. Por reagir diferentemente a microrganismos distintos (vírus, bactérias), influenciam no tipo de resposta adquirida que se desenvolve.
Alguns componentes estão ativos o tempo todo, mesmo antes da infecção, como as barreiras naturais (pele, revestimento dos TGI e trato respiratório), enquanto outros componentes estão inativos mas prontos par responder rapidamente (fagócitos e sistema complemento).
CARACTERISTICAS DO RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS NA IMUNIDADE NATURAL
Difere da especialidade do sistema adquirido em vários aspectos:
Os componentes da imunidade natural reconhecem estruturas que são características de patógenos microbianos e não estão presentes nas células dos mamíferos, porém em um número limitado. Essas substancias que estimulam a imunidade inata chamam-se PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos), e os recep que se ligam a essas estruturas chama-se Recep de Reconhecimento de Padrões.
*Diferentes tipos de microrganimos expressam PAMPs diferentes: RNA dupla-hélice de vírus em replicação, CpG e DNA não-metilado em bactérias, iniciação por N-formilmetionina típico de prot de bactéria, lipopolissacarideos (LPS) de bact. Gram-, ácidos teicoicos de bact. Gram+, oligossacarídeos ricos em manose de glicoprot microbiana,que não se encontram em mamíferos.
Isso permite distinguir o que é próprio e o que não é, assim como faz o sistema imune adquirido, porém de maneira bem diferente.
A imunidade inata reconhece produtos microbianos que são essenciais para a sobrevivência dos microrganismos, assegurando que o alvo da imunidade natural (esses produtos essenciais) não podem ser descartados pelos microrganismos numa tentativa de “driblar” o sistema imune, pois assim morreriam.
*Ex. desses alvos são: RNA viral de dupla-hélice dos vírus, LPS e ácido teicoico (componentes da parede celular bacteriana).
As moléculas reconhecedoras de padrão incluem recep associados às células (na superfície de vários tipos de cel) e proteínas no sangue e líquidos extracelulares. Eles são codificados na linhagem germinativa, por isso muito menos recep podem ser codificados se comparados à imunidade adquirida que faz recombinação somática de genes.
 Esses recep podem desempenham essas duas funções:
 Transduzir sinais p/ ativar funções antimicrobianas e pró-inflamatórias
 Facilitar a capitação de micróbios para dentro das cél. Os solúveis removem micróbios no sangue e liq extracel, facilitando a captação dos micróbios ou ativando mecanismos de eliminação extracelulares mesmo.
O sistema imune inato pode reconhecer células lesadas e estressadas do hospedeiro. Essas células expressam moléculas geralmente não encontradas em células sadias, sendo reconhecidas pelos receptores da imunidade natural.
RECEPTORES CELULARES DE RECONHECIMENTO DE PADRÃO
Os neutrófilos e os macrófagos (e cél dendríticas e epiteliais) expressam receptores presentes na superfície celular, vesículas endossomicas e citoplasma que reconhecem microrganismos no sangue e nos tecidos e estimulam a fagocitose e a morte desses microrganismos. Alguns tipos de receptores que se ligam aos microrganismos e medeiam sua internalização:
Receptor de manose: Um tipo de lectina do tipo C, reconhece açúcares tipicamente encontrados nas paredes celulares microbianas, desempenhando um papel de fagocitose de micróbios.
Receptor scavenger: se ligam e medeiam a endocitose das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) oxidadas que não podem mais se ligar à receptores convencionais. Alguns principais: CD36, CD68, SRB1. Também participa da captação de micróbios para dentro dos fagócitos nas respostas imunes naturais.
Receptor para opsonina: promovem a fagocitose de microrganismos que sofreram opsonização. Um exemplo de opsonina é o anticorpo IgG. A opsonização pode ocorrer pela via clássica (dependente de anticorpos) ou pela via não-clássica (mediada por outras moléculas).
Receptores semelhantes a Toll (TLRs): expressos em macrófagos, células dendriticas, epiteliais, endoteliais e neutrófilos, atuam na ativação dos fagócitos, gerando respostas celulares a moléculas comumente expressas por células microbianas, como os lipopolissacarídeos bacterianos Gram-, lipoproteínas bacterianas, peptidoglicanos de bactérias Gram+, ácido lipoteicóico e etc. Os TLRs 3, 7, 8, 9 são expressos no retículo endoplasmático, onde detectam ácidos nucléicos microbianos. Diversas vias podem ser ativadas resultando na expressão de genes importantes para respostas imunes naturais, ativando fatores de transcrição que codificam moléculas como citocinas inflamatorias, quimiocinas, moléculas de adesão endotelial, TNFs para respostas a vírus.
Receptores acoplados à proteína G: são expressos em leucócitos e atuam para estimular a migração de leucócitos para os locais de infecção. Reconhecem peptídeos curtos que contém resíduos de N-formilmetionil, pois todas as proteínas bacterianas iniciam com N-formilmetionil. Os ligantes desses receptores são potentes quimioatrativos para leucócitos.
Receptores para citocinas: um exemplo de citocina que se liga aos receptores é o Interferon-γ (IFN- γ), liberado pelas células NK nas respostas imunes inatas e pelas células T, nas respostas imunes adquiridas.
COMPONENTES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO NATURAL
	Componentes
	Funções
	Descrição
	Barreiras
	Camadas epiteliais
	Evitar entrada 
de bactérias
	São barreiras físicas, interfaces entre hospedeiro e ambiente, que são: pele e superfícies mucosas do TGI e trato respiratório, protegidos por epitélio contínuo que evita entrada de microrganismos.
	
Defencinas e 
Catelicidina
	
Destruição bacteriana
	São peptídeos que possuem uma função de antibiótico natural. As defencinas são peptídeos pequenos catiônicos produzidos pelas células epiteliais mucosas e leucócitos que contém grânulos. Elas são produzidas por vários tipos celulares e pode ser aumentada por estimulo de citocinas ou produtos microbianos. As catelicidinas são expressas pelos neutrófilos e epitélios de barreira como pele, células das mucosas TGI e TR.
	
Linfócitos 
intra-epiteliais
	
Destruição bacteriana
	A maioria dos linfócitos T e B fazem parte do sistema imune adquirido, porém alguns subconjuntos de linfócitos tem pouca diversidade. Eles atuam na defesa secretando citocinas, ativando fagócitos e morte de cél infectadas. Os linfócitos T intra-epiteliais estão na epiderme da pele e nos epitélios de mucosas. Linfócitos B chamados de B-1 possuem uma diversidade limitada, e produzem anticorpor IgM específicos para lipopolissacarídeos. Também produzem anticorpos naturais, que circulam mesmo sem evidencias de infecções, uma proteção contra bactérias que foram bem sucedidas na penetração pelas barreiras.
	Células efetoras circulantes
	Neutrófilos (conhecidos como leucótitos polimorfonucleares)
	Fagocitose e destruição inicial de micróbios
	São as cél sanguíneas brancas mais abundantes, medeiam as fases maisiniciais da inflamação. Citoplasma contém grânulos do tipo específico (preenchido por lisozima, colagenase e elastase) e do tipo azurófilo (lisossomos que contêm enzimas e outrassubst. microbicidas).
	Macrófagos
(fagócitos mononucleares)
	Fagocitose e destruição eficiente de micróbios, secreção de citocinas pró-inflamatórias
	Inicialmente indiferenciados quando saem da medula óssea, chamados de monócitos. Quando entram nos tecidos se diferenciam em macrófagos, recebendo um nome especifico a depender do tecido que se encontra. Persistem por muito mais tempo no local de infecção em relação aos neutrófilos, e são cél efetoras nos estágios mais tardios da resposta imune natural (1 – 2 dias após infecção).
	Células dendríticas
	Capacidade fagocítica e secreção de citocinas.
	Presentem em tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima dos órgãos. Uma subpopulação dessas cél respondem a infecções virais, secretando interferon tipo I com potente atividade antiviral. Na resposta adquirida ela age como cél apresentadora de antígeno aos linfócitos T.
	Células NK
	Lise de células infectadas e ativação de macrófagos
	Reconhecem células infectadas/estressadas e a destroem secretando citocinas inflamatórias, são fonte importante de IFN-γ que ativa macrófagos. Elas reconhecem células infectadas usando receptores que reconhecem moléculas MHC classe I, que exibem peptídeos de prot citoplasmáticas, incluindo prot microbianas.
	Proteínas efetoras circulantes
	Sistema complemento
	Destruição dos micróbios, opsonização, ativação dos leucócitos
	Consiste em várias prot plasmáticas ativadas pelos microrganismos e promovem a destruição destes e a inflamação. O reconhecimento do microrganismos é feito por 3 vias: clássica, alternativa e via da lectina.
	Lectina ligadora de monose (colectina)
	Opsonização, ativação do complemento (via da lectina)
	A MBL atua como opsonina, pois se ligam aos carboidratos da superfície celular microbiana.
	Proteína C-reativa (pentraxina)
	Opsonização, ativação do complemento
	Sua concentração aumentada resulta da síntese de IL-6 e IL-1 produzidas pelos fagócitos. Ela atua como uma opsonina e pode também contribuir para ativação do complemento pela via clássica.
	Citocinas
	TNF, IL-1, quimiocinas
	Inflamação
	IFN alfa, beta
	Resistencia à infecção viral
	IFN gama
	Ativação de macrófagos
	IL-12
	Produção de INF gama por células NK e T
	IL-15
	Proliferação de células NK
	IL-10, TGF beta
	Controle da inflamação (Transforming growth factor).
RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA LOCAIS DE INFECÇÃO
Recrutamento de leucócitos para os locais de infecção: Os neutrófilos e monócitos são recrutados do sangue para os locais de infecção por ligação a moléculas de adesão em células endoteliais e por quimioatraentes produzidos em resposta à infecção. Na ausência de infecção, esses leucócitos circulam no sangue e não migram para os tecidos.
TNF, IL-1 (citocinas) ativam endotélio para aumentar a expressão de proteínas chamadas selectinas P e E;
2. Leucócitos apresentam selectina L que servem para ligar essas células às células endoteliais ativadas pelas citocinas;
3. A força do fluxo sanguíneo quebra estas ligações de baixa afinidade, fazendo o leucócito “rolar” pelo endotélio;
4. Quimiocinas produzidas no local da inflamação são transportadas para a superfície lumial do endotélio e se ligam a receptores específicos na superfície dos leucócitos em rolagem (moléculas de adesão chamadas integrinas);
5. Esta ativação converte as integrinas dos leucócitos para um estado de alta afinidade, gerando uma ligação firme dos leucócitos com o endotélio, não mais quebrada pelo fluxo sanguíneo. O citoesqueleto dos leucócitos são reorganizados e eles se espalham pelo endotélio;
6. As quimiocinas estimulam a migração dos leucócitos pelos espaços interendoteliais segundo gradiente de [ ] químico, em direção ao local de infecção. Os leucócitos produzem enzimas que permitem essa passagem entre as células do endotélio.
*O acumulo de leucócitos nos tecidos é um componente da inflamação. Expressão de moléculas de adesão e quimiocinas nos locais infecciosos resultam tipicamente no recrutamento inicial dos neutrófilos (horas, dias) e mais tarde pelo recrutamento de monócitos (dias, semanas).
FAGOCITOSE DE MICRORGANISMOS
Neutrófilos e macrófagos ingerem microrganismos ligados nas vesículas por fagocitose. O primeiro passo é o reconhecimento do micróbio pelo fagócito, pela expressão de receptores de reconhecimento de padrão como Lectinas tipo C e receptores scavenger, outros receptores reconhecem proteínas que estão revestindo o micróbio chamadas de opsoninas, esse processo de revestimento chama-se opsonização.
Moléculas de anticorpos possuem locais de ligação ao antígeno em uma extremidade e na outra uma região Fc. Os fagócitos expressam receptores de alta afinidade para Fc (FcγRI) específico para IgG. Se um individuo responde a uma infecção produzindo IgG, as moléculas desses anticorpos se ligam ao antígeno e as extremidades Fc pode interagir com FcγRI dos fagócitos, A membrana plasmática do fagócito estende uma projeção que se fecha formando um fagossomo que contém a partícula estranha ingerida, receptores estimulam as propriedades microbicidas dos fagócitos, resultando na fagocitose eficiente dos micróbios. Os micróbios são destruídos e seus peptídeos apresentados aos linfócitos T, iniciando resposta imune adquirida.
*Moléculas que participam da morte de microrganismos: enzimas (elastase, catepsina G), ROS, óxido nítrico.
*Moléculas efetoras como complemento e lectinas tbm são opsininas importantes.
O PAPEL DA IMUNIDADE INATA NA ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS
A ativação linfocitária requer dois sinais:
É o antígeno. Assegura que a resposta imune adquirida seja específica.
São os componentes da resposta imune natural. Assegura que respostas adquiridas sejam induzidas quando há uma infecção perigosa, e não quando houver reconhecimento de antígenos inofensivos.
As moléculas produzidas nas reações imunes naturais que funcionam como segundo sinal para a ativação linfocitária são:
Co-estimuladoras (para células T)
Citocinas (para células T e B)
Produtos de degradação do complemento (para células B)
Esses segundos sinais acentuam a magnitude da resposta imunológica adquirida e também influencia na natureza da resposta adquirida. Isso acontece porque a sinalização de receptores TLRs aumentam a capacidade das células apresentadoras de antígenos induzirem a diferenciação de linfócito T para célula efetora chamada TH1, que produzem citocinas capaz de ativar macrófagos para eliminar micróbios que poderiam sobreviver às vesículas fagociticas.