MILTEFORAN PARA LEISHMANIOSE

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Shaping the future of animal health
O ÚNICO PRODUTO APROVADO PARA 
TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE VISCERAL 
CANINA NO BRASIL
ÍNDICE 
1. Leishmaniose Visceral Canina....................................................................................................................4
1.1. Introdução ......................................................................................................................................................4
1.2. Epidemiologia da LVC..................................................................................................................................4
1.3. Etiopatogenia e sintomas clínicos da LVC.............................................................................................5
1.4. Diagnóstico ...................................................................................................................................................6
1.5. Acompanhamento .....................................................................................................................................6
1.6. Estadiamento da LVC...................................................................................................................................7
2. Solução oral Milteforan™ 20 mg/ml para cães – molécula revolucionária 
 na medicina veterinária.................................................................................................................................7
2.1. Miltefosina, o princípio ativo do Milteforan™.........................................................................................8
2.2. Novo modo de ação: inibição da transmissão de sinal.......................................................................8
2.3. Posologia..........................................................................................................................................................8
3. Milteforan™: eficácia e segurança demonstrada em estudos clínicos..........................................8
3.1. De acordo com o estudo clínico realizado no Brasil, MilteforanTM demonstrou possuir 
 eficácia clínica e parasitológica. ...... ............................................................................................................8
3.2. Redução drástica na carga parasitária de Leishmania em cães infectados 
 de modo natural e tratados com Milteforan™....................................................................................10
3.3. Segurança demonstrada com a dose recomendada .....................................................................11
4. Prevenção ....................................................................................................................................................12
5. Milteforan™: conclusão..............................................................................................................................12
6. Referências Bibliográficas........................................................................................................................14
4 5
1. Leishmaniose Visceral Canina (LVC)
1.1. Introdução
A LVC é uma doença parasitária crônica e fatal causada por um parasito designado 
Leishmania infantum chagasi e transmitida por picada de flebótomos. O mosquito atua 
como vetor da doença, transmitindo o parasito quando se alimenta em um hospedeiro. 
É uma zoonose, e os cães são considerados o principal reservatório do parasito. 
Afeta pessoas, animais domésticos e selvagens em regiões temperadas, subtropicais e 
tropicais do mundo todo. 
1.2. Epidemiologia da LVC
• O risco depende do estilo de vida do cão (cães rurais e que vivem em áreas externas 
possuem maior risco de picadas de flebotomíneos do que aqueles que vivem em áreas 
internas).
• A resposta imune individual do cão e a virulência da L. infantum chagasi desempenham 
um papel importante.
• A infecção não significa necessariamente que a doença está ativa, e cães infectados da 
mesma área endêmica podem desenvolver diferentes respostas mediadas por células.
• O estado imunológico individual do cão determina se a doença clínica se desenvolverá. 
Aqueles com um sistema imune celular forte (o chamado tipo Th-1) livram-se do parasito 
ou apresentam melhor resposta terapêutica. Em outros com uma resposta celular mais 
fraca, o parasito coloniza e multiplica-se em macrófagos, posteriormente, difundindo-
se para a medula óssea, linfonodos, baço e fígado. Este grupo geralmente desenvolve 
uma resposta humoral significativa (mediada por anticorpos - o chamado tipo Th-2) que é 
inútil para a eliminação de parasitos e causa danos aos órgãos do corpo.
AC
AM
RO
MT
MS
PR
SC
RS
PA
APRR
MA
TO
GO
MG
SP
ES
BA
PI
CE
RN
PB
PE
AL
SE
RJ
DF
0
de 1 a 150
de 151 a 300
de 301 a 400
Números de casos de
Leishmaniose Visceral Humana
Portanto, após a infecção, alguns cães podem controlar o parasito e não desenvolver a 
doença a curto prazo, algumas vezes por muitos anos, ou durante toda a sua vida, enquanto 
outros cães infectados apresentam doença progressiva. Após um período de incubação, 
que pode ser muito variável (3 meses a um ano ou mais), os cães com a doença progressiva 
começam a desenvolver sintomas.
1.3. Etiopatogenia e sintomas clínicos da LVC
Os parasitos de Leishmania apresentam duas etapas morfológicas em seu ciclo de vida:
A promastigota 
• Forma alongada e flagelada 
• Habita o tubo digestório e saliva do vetor
A amastigota 
• Forma arredondada, sem flagelo 
• Encontrada em algumas células (como macrófagos) dos vertebrados
Leishmaniose Visceral Canina 
Mosquito 
faz repasto 
sanguíneo
Mosquito 
faz repasto 
sanguíneo
Capturadas por 
macrófago
Multiplicação das 
amastigotas
Liberação das 
amastigotas
Infecta outras 
células
Órgãos internos
Mamíferos: 
cão, humano, 
animais silvestres
Mosquito 
ingere 
amastigotas
promastigotas
Transformação para 
promastigotas no interior 
do mosquito
As manifestações clínicas mais frequentes incluem
• Linfoadenopatia
• Dermatites
• Onicogrifose
• Anemia
• Perda de peso
• Caquexia
• Problemas de locomoção
• Conjuntivite
• Epistaxe
6 7
1.4. Diagnóstico
O diagnóstico clínico da LVC é difícil devido à grande variação das manifestações clínicas, que podem 
mimetizar outras doenças. Os sintomas dependem da interação entre o sistema imunológico 
do hospedeiro e o parasito, portanto, é extremamente variável, o que dificulta o diagnóstico.
Infelizmente não há nenhum teste diagnóstico 100% específico e sensível.
1.5. Acompanhamento
A cada 4 meses
A cada 6 meses
• Hemograma
• Ureia e Creatinina
• Proteína total e frações
• qPCR
• Imunoistoquímica de borda de orelha
 FREQUÊNCIA PARÂMETROS 
1.6. Estadiamento da LVC
*Cães com nível de anticorpos negativo a médio positivo devem ser confirmados como infectados por outras técnicas de diagnóstico, 
como citologia, histologia, imunoistoquímica ou qPCR. Níveis elevados de anticorpos, definidos como uma elevação de 3-4 vezes acima 
do nível de referência de um laboratório de confiança bem estabelecida, são conclusivos de um diagnóstico de LVC.
2. Solução oral MilteforanTM 20 mg/ml para cães – molécula revolucionária 
na medicina veterinária
O único medicamento autorizado no Brasil para o tratamento da LVC é o MilteforanTM. 
A leishmaniose é uma doença desafiadora, de difícil cura parasitológica, tanto nos cães, como nos 
seres humanos, mas a chegada de MilteforanTM permitirá o controle da doença, bloqueando assim 
sua transmissão.
É importante ressaltar que o tratamento com MilteforanTM deve ser encarado como uma 
ferramenta para auxiliar noprograma de controle desta zoonose, e que medidas que impeçam o 
contato do vetor (flebotomíneo) com o reservatório (cão) da doença ainda devem ser priorizadas, 
principalmente em áreas endêmicas, evitando assim reinfecções.
Animais assintomáticos, diagnosticados positivos para LVC, devem ser tratados.
Sugestão de fluxograma de diagnóstico
Animal com ou sem manifestações clínicas
Positiva Não reagente
Ainda se 
suspeita?
Sorologia 
Quantitativa/Qualitativa
Repetir sorologia 
em 30 dias
Diagnósticos 
diferenciais
* considera-se altos títulos 4x o ponto de corte ou o cut off
Citologia/Histologia/PCR
Positivo Negativo
Altos 
títulos*
Diagnóstico 
confirmado!
Baixos
 títulos
Estágios 
clínicos Sorologia* PrognósticoManifestações clínicas Achados laboratoriais
Negativo para níveis 
baixos de 
anticorpos 
positivos
Níveis baixos a 
altos de anticorpos 
positivos
Níveis médios a 
altos de anticorpos 
positivos
Níveis médios a 
altos de anticorpos 
positivos
Cães com sinais 
clínicos leves, como 
linfadenomegalia 
periférica, ou dermatite 
papular
Cães, que além dos sinais 
enumerados no estágio I, 
podem apresentar: 
lesões cutâneas difusas 
ou simétricas, tais como 
dermatite esfoliativa, 
onicogrifose, ulcerações 
(planas nasais, coxins, 
proeminências ósseas, 
junções mucocutâneas), 
anorexia, perda de peso, 
febre e epistaxe
Cães, que além dos sinais 
listados nos estágios I e II, 
podem apresentar sinais 
provenientes de lesões 
por imunocomplexos: 
vasculite, artrite, uveíte 
e glomerulonefrite.
Cães com sinais clínicos 
listados no estágio III. 
Tromboembolismo 
pulmonar, ou síndrome 
nefrótica e doença renal 
estágio final.
Normalmente, não há alterações 
clinicopatológicas
Perfil renal normal: creatinina 
<1,4 mg/dl; não proteinúrico: 
PU/CU <0,5
Anormalidades 
clinicopatológicas, tais 
como leve anemia não 
regenerativa, hiperglobulinemia, 
hipoalbuminemia, síndrome de 
hiperviscosidade do soro
Subestágios 
a) perfil renal normal: creatinina 
<1,4 mg/dl; não proteinúrico: 
PU/CU <0,5 
b) Creatinina <1,4 mg/dl; 
PU/CU = 0,5-1
Alterações clinicopatológicas 
listadas na fase II
Doença renal crônica (DRC) 
estágio I (IRIS) com PU/CU >1 ou 
fase II (creatinina 1,4-2 mg/dl)
Alterações clinicopatológicas 
listadas no estágio II 
DRC IRIS fase III (creatinina 2-5 
mg/dl) e fase IV (creatinina > 
5 mg/dl). Síndrome nefrótica: 
proteinúria significativa PU/CU >5
Bom
Bom a 
reservado
Reservado 
a ruim
Ruim
Estágio I
Doença 
Leve
Estágio II
Doença 
Moderada
Estágio III
Doença 
Grave
Estágio IV
Doença 
muito grave
8 9
3. MilteforanTM: eficácia e segurança demonstrada em estudos clínicos 
3.1. De acordo com o estudo clínico realizado no Brasil, MilteforanTM demonstrou possuir eficácia 
clínica e parasitológica. 
Durante os momentos de observação (S0, S6 e S12) houve redução estatisticamente significativa 
da presença do parasito tanto no aspirado de medula óssea, quanto no linfonodo, que foi 
concordante com a redução da pontuação clínica.
Foi observada correlação entre a redução da carga parasitária no qPCR de pele e a redução da 
pontuação clínica durante os momentos de observação. Nota–se um percentual de redução da 
carga parasitária durante os momentos de 98,7% que foi acompanhado pela redução da média 
de pontuação.
100
80
60
40
20
S0
Redução % do parasitismo em LN
Gráfico 10: Redução da porcentagem de cães na citologia de linfonodo e medula óssea
Redução % do parasitismo em M0
s12S6
22,86
37,1
17,14
31,4
40
51,4
16
12
 8
 4
S0
Pontuação Medula
Gráfico 7: Correlação entre o aspirado de medula óssea/linfonado e redução média da pontuação clínica
Linfonodo
S6 S12
 0
 0,25
 0,5
 0,75
 1
16
105000
70000
35000
 0 
12
 8
 4
S0
Pontuação
Gráfico 8: Correlação o qPCR de pele e a média de pontuação clínica
Média de cópias amplificadas
S12
As amostras encaminhadas para análise citológica de linfonodo apresentaram, no momento 
inicial do estudo S0, uma positividade de 51,40% (18/35); em S6, de 31,40% (11/35) e em S12, 
de 37,10% (13/35). O número de animais com pesquisa direta apresentou discreta elevação 
entre S6 e S12.
A pesquisa direta realizada em amostras de aspirado de medula óssea apresentou positividade 
em S0 de 40% (14/35) dos cães; em S6, de 17,14% (6/35) e, em S12, de 22,85% (8/35). O número 
de animais com pesquisa direta apresentou discreta elevação da média da intensidade entre 
S6 e S12. A intensidade de parasitismo obteve maiores valores em S0 e regressão sucessiva 
em S6 e S12.
Membrana celular da Leishmania
Inibição da síntese
da membrana celular
Ruptura da transdução de sinal 
• Inibição da fosfolipase C 
• Inibição da proteína quinase C
Courtesy Dr. Guadalupe Miró
(um análogo de fosfolipídeo)
Inibição pela miltefosina
Bicamada
fosfolipídica
Receptor GPI
Inibição do desenvolvimento e diferenciação da Leishmania
Ação Leishmanicida
2.1. Miltefosina, o princípio ativo do MilteforanTM
A miltefosina é um fosfolipídeo com uma estrutura similar aos compostos metabolizados pelo 
parasito Leishmania.
2.2. Novo modo de ação: inibição da transmissão de sinal
A miltefosina atua por inibição da síntese da membrana celular do parasito e por interrupção das 
vias de sinalização celulares presentes nessa membrana.
2.3. Posologia
A dose terapêutica do MilteforanTM é de 2 mg/kg/dia, o que equivale a 1 mL para cada 10 kg 
de peso corporal (20 mg/mL), durante 28 dias.
POSOLOGIA
2 mg/kg/dia = 1 mL para cada 10 kg de peso corporal (20 mg/mL)
Durante 28 dias consecutivos
10 11
3.2. Redução drástica na carga parasitária de Leishmania em cães infectados de modo natural 
e tratados com MilteforanTM
MilteforanTM demonstrou possuir uma elevada eficácia para reduzir a carga parasitária em 
diferentes tecidos, mantendo-a em níveis muito baixos durante meses.
Foram realizados testes de qPCR para avaliar a carga de DNA da Leishmania na pele, na medula 
óssea e no linfonodo de 35 cães com LVC, antes e após o tratamento com uma dose de 2 mg/
kg/dia de MilteforanTM durante 28 dias. Os animais foram avaliados do ponto de vista clínico e 
parasitológico durante um período de 12 semanas.
No momento S6, é possível observar uma drástica redução da carga parasitária, com percentual de redução de 99% e, no momento S12, 
o percentual de redução foi de 97,4% em relação a S0. Não foram observadas diferenças significativas entre os momentos S6 e S12
Eficácia parasitológica
Gráfico 19: qPCR de pele x qPCR de medula óssea x qPCR de linfonodo
150000
120000
 90000
 60000
 30000
S0 S6 S12
q PCR de LNq PCR de MOq PCR de PL
3.3. Segurança demonstrada com a dose recomendada
MilteforanTM administrado na dose recomendada (2 mg/kg/dia):
• É classificado como não prejudicial por via oral.
• É bem tolerado quando administrado na dose recomendada durante 28 dias.
• Não é prejudicial ao fígado, sofre uma lenta degradação metabólica hepática 
 em colina, um componente natural.
A melhora dos sintomas clínicos mantém-se mesmo depois do final do 
tratamento.
No quadro a seguir, exemplos de alguns animais antes do tratamento com miltefosina (coluna da 
esquerda) e 60 dias após o tratamento (coluna da direita).
Sem excreção renal, seguro para os rins
Como a miltefosina não é eliminada pelas vias renais, MilteforanTM pode ser indicado para cães 
com doença renal, não sendo necessário ajustar a dose. Porém, em cães classificados no “nível 
4” da classificação IRIS, no qual a lesão renal é o problema principal, deve ser preconizada uma 
diálise de forma temporária.
Biodisponibilidade 
absoluta de 94%
Eficazpor 
 via oral
Seguro para 
os rins
Sem excreção 
renal
Estado clínico 
do cão estável 
em 28 dias 
com administrações 
1 vez ao dia
Meia vida 
de eliminação 
lenta
Alcança 
tecidos-alvo
Ampla distribuição 
nos tecidos
12 13
4. Prevenção
As medidas preventivas atuais baseiam-se principalmente no uso de produtos veterinários 
inseticidas e repelentes contra flebotomíneos nos animais.
Outras medidas úteis na prevenção contra picadas de flebótomos incluem: 
1) manter o cão dentro de casa; 
2) redução de habitats favoráveis aos flebotomíneos, como pilhas de madeiras, folhas 
secas e pedras nas imediações da casa e em outros locais que os cães fiquem; 
3) uso de inseticidas de ambiente no interior da casa.
5. MilteforanTM: conclusão
Molécula inovadora na medicina veterinária 
• Ação leishmanicida contra a Leishmania infantum chagasi 
• Propriedades imunomoduladoras 
Conveniência 
• Solução oral administrada uma vez ao dia, por 28 dias. 
• Facilidade de administração.
Eficácia e segurança 
• Significante eficácia clínica e parasitológica. 
• Sem efeitos nocivos aos rins. 
• Não altera os parâmetros sanguíneos 
• Não é nefrotóxico 
• Oferece significante eficácia clínica e parasitológica
MilteforanTM: único medicamento aprovado no Brasil para tratamento 
de Leishmaniose Visceral Canina (LVC)
MilteforanTM oferece a flexibilidade de uma solução oral inovadora 
no controle de uma doença crônica grave: a Leishmaniose Visceral Canina
14 15
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55.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.000000-40025
56.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. 107.00/0005
57.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.010000-60010
58.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.000000-40027
59.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.010000-60008
60.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.01/60002
61.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.010000-40005
62.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.010000-40007
63.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.010000-40008
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