Aula 9 leptospirose

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MICRO – AULA 9 – LEPTOSPIROSE
- Zoonose de distribuição mundial – importante problema de saúde publica. 
- Doença infeciosa febril de início abrupto.
- Homem: hospedeiro terminal e acidental.
AGENTE ETIOLÓGICO
- Bactéria espiralada: espiroqueta do gênero Leptospira.
- Aeróbia obrigatória, helicoidal, flexível, móvel (2 flagelos) com extremidades em forma de gancho. 
- 2 espécies: Leptospira interrogans (patogênica) e Leptospira biflexa (saprófita). 
	. Individualizadas em sorotipos/sorovares pelas suas características amtigênicas.
	. 2 ou mais sorovares antigenicamente relacionados formam um sorotipo. 
- L. interrogans:
	. 19 sorotipos e 180 sorogrupos.
	. Sororgrupos: Icterohaemorrhagiae (causa a leptospirose mais grave), Pomona, Canicola, Grippotyphosa. 
	. Sobrevive no meio externo por até 180 dias, principalmente em água doce e solo úmido. 
	. Ampla variedade de animais suscetíveis pode hospedar o microrganismo. 
EPIDEMIOLOGIA
- Alta incidência em aglomerados urbanos com infra-estrutura sanitária inadequada e com infestação de roedores. 
- Estações chuvosas e inundações.
- A letalidade das formas graves varia de 10 a 50%. 
- Surtos em regiões rurais (subnotificados) – estocagem de grãos
TRANSMISSÃO
- Principal reservatório: roedores sinantrópicos das espécies Rattus norvegicus (ratazana ou rato de esgoto), Rattus rattus (rato de telhado ou rato preto) e Mus musculus (camundongo ou catita).
- Ao se infectarem, não desenvolvem a doença e tornam-se portadores, albergando a leptospira nos rins, eliminando-a viva no meio ambiente e contaminando água, solo e alimentos. 
- Outros reservatórios de importância são: caninos, suínos, bovinos, equinos, ovinos, caprinos e animais silvestres. 
- Os seres humanos são apenas hospedeiros acidentais e terminais dentro da cadeia de transmissão. 
- Animais infectados vão liberar Leptospira através da urina enquanto estiver vivo. 
- Infecção humana: 
. Exposição direta à urina de animais infectados – penetração do microrganismo em pele lesada ou mucosa da boca, narinas e olhos. 
. Exposição indireta à urina de animais infectados – pele íntegra quando imersa em água contaminada por longo tempo, ingestão de água e alimentos contaminados 
. Contato com sangue, tecidos e órgãos de animais infectados. Transmissão acidental em laboratórios. 
FISIOPATOGENIA
- A penetração da leptospira ocorre através da pele, mucosa, ingestão ou aerossol. 
- Após a invasão, vai disseminar através do sangue para todos os órgãos, incluindo o SNC – muita dor nas pernas (panturrilha). 
a) Fatores de virulência:
Luíza Paterline
- Endotoxinas (LPS) – Sistema imune inato reconhece mal o LPS da leptospira. Elas atuam sobre ácidos graxos insaturados da pele. 
- Toxinas hemolíticas
- Superantígenos – causa ativação de células T
- Adesinas
- Hialuronidase – destrói o cimento intracelular, facilitando a penetração. 
- Movimento saca-rolha – facilitam a penetração. 
b) Hospedeiro:
- Fatores antigênicos – HLA DQ6 (susceptibilidade). 
- Liberação de toxinas.
- Imunocomplexos. 
- Resultados:
	. Vasculite sistêmica mediada por citocinas e resposta inflamatória.
	. Suscetibilidade e imunidade.
	. A imunidade adquirida pós-infecção é sorovar-específica. 
FORMAS CLÍNICAS
a) Leptospirose anictérica:
- Evolução bifásica:
 .1º estágio/septicêmico (3-7dias): febre que vai e volta. Mialgia, cefaleia, dor abdominal, vômitos, injecção conjuntival, febre. 
 . 2º estágio/imune (8dias – 1mes): febre vai e volta mais é mais branda. Meningite, uveite, exantema. 
- Incubação: 3-14dias. 
- Fase leptospiremia: 3-7dias. 
 . Febre, calafrios, cefaleia, mialgia, artralgia, náuseas e vômitos, tosse seca ou produtiva, exantema muscular ou maculo-papular. 
- Defervecência em lise: 1-2dias.
- Fase imune: 4-30dias → deposição de imunocomplexos, ou seja, não é a bactéria a responsável pelos sintomas dessa fase. 
 . Febre, meningite, uveite, paralisia de nervos cranianos. 
- Duração de 1 a 4 semanas. 
b) Leptospirose ictérica:
- Evolução monofásica:
 . Gravidade elevada.
 . 1º estágio/septicêmico (3-7dias) e 2º estágio/imune (18-30dias):Síndrome de Weil.
- + icterícia rubínica (coloração alaranjada). 
- Sinais de gravidade comuns:
 . Insuficiência renal.
 . Manifestações hemorrágicas. 
- Duração de 3 a 4 semanas.
- Síndrome de Weil – forma icterohemorrágica:
 . Icterícia rubínica (colestase)>
 . IRA – nefrite tubulointersticial
 . Fenômenos hemorrágicos:
 . Comprometimento cardíaco: miocardite e alterações eletrocardiográficas. 
 . Tríade: icterícia, hemorragia, insuficiência renal.
c) Sinais clínicos de alerta:
- Dispeneia, tosse e taquipneia.
- Alterações urinárias, geralmente oligúria.
- Fenômenos hemorrágicos, incluindo hemoptise e escarros hemoptoicos.
- Hipotensão.
- Alterações dos níveis de consciência.
- Vômitos frequentes – reposição volêmica é a primeira medida. 
- Arritmias.
- Icterícia muito intensa. 
PERFIL LABORATORIAL
- Hemograma: anemia, leucocitose com desvio a esquerda.
- Transaminases normais ou elevadas (TGO, TGB)
- Aumento de bilirrubina (direta). 
- CPX elevada.
- Aumento de ureia e de creatinina.
- K+ sérico normal ou diminuído (diferente de qualquer outra IR). 
- Reduzida reabsorção de Na+ (perda de canais de Na+ no epitélio tubular proximal, com consequente peso de Na+ e do volume do líquido), aumento do aporte distal, perda de K+. 
- TP alargado, fibrinogênio elevado. 
- Urina rotina: leucocitúria, proteinúria e cilindrúria (aglomerados de células provenientes do glomérulo). 
- Gasometria arterial: acidose metabólica (aumentada pela hipovolemia e ela hipopotassemia) e hipoxemia. 
DIAGNÓSTICO
a) Sinais:
- Suspeição clínica e epidemiológica. 
- Antecedentes de contato com ratos, exposição de enchentes e animais.
- Mialgia na panturrilha (local onde a bactéria penetra, então é uma inflamação normal).
- Icterícia rubínica. 
- Petéquias conjuntivas.
- Exames gerais.
- Bilirrubina direta muito elevada e TGO/TGP pouco elevadas/normal.
- Ureia e creatinina elevadas com K+ baixo. 
- Plaquetopenia.
- Leucocitose com desvio a esquerda.
- Tempo de protrombina alargado. 
b) Exames confirmatórios:
- Fase precoce:
- Fase tardia:
- Depende da fase evolutiva. 
c) Diagnóstico:
- Métodos sorológicos: melhor alternativa.
- Reação de microaglutinação (padrão-ouro)
	. Detecta os sorovares – aumento de 4x ou mais nos títulos de anticorpo – confirma o diagnóstico.
	. Alta sensibilidade.
	. Títulos maiores que: 1:800
- Reação de macroalgutinação – ideal coletar a partir do 7°dia; menos sensível, rápida execução. 
- Teste de ELISA IgM – detecção a partir do 7° dia de doença; permanece + ate 2meses. 
d) Diagnóstico diferencial:
- Formas anictéricas: dengue, influenza, malária, riquetsioses, doença de chagas aguda, toxoplasmose, meningites, febre tifoide. 
- Formas ictéricas/graves: hepatite virais agudas, febre amarela (diferencia com nível de transaminase), sepse, dengue (FHD), colangites, malária (formas graves).
TRATAMENTO
- Formas moderadas: Doxicilcina (padrão-ouro), Amoxicilina.
- Formas graves: Penicilina G cristalina, Ceftriaxona, Ampicilina, Cefotaxima.
. Medida imediata: hidratação vigorosa EV e depois administra atb. 
. Furosemida se disfunção renal oligúrica.
. Reposição de K+ se hipocalemia. 
. Terapia renal substitutiva, assistência ventilatória e transfusão de hemácias e plaquetas, se necessário. 
PREVENÇÃO
- Controle de reservatórios.
- Melhora de infra-estrutura.
- Educação em saúde. 
- EPI para profissionais. 
- Vacinação dos animais: imunogenicidade limitada a alguns meses. Previne doença e não o estado do portador. 
- Profilaxia com Doxiciclina.
OBS: Imunidade serovar-específica dificulta o desenvolvimento de vacinas para humanos.
OUTRAS BACTPERIAS TRANSMITIDAS POR VETEROS E ZOONOSES
- Febre maculosa, Doença de Lyme e Leptospirose
- Zoonoese é uma doença de animais transmitida aos sereshumanos, que podem ser transmitidos por contato direto, aerossóis, mordeduras ou vetores. 
RIQUÉTSIAS
- Bactérias intracelulares obrigatórias, pequenas, gram-, pleomórficas, patogênicas (Rickettsia e Orientia). 
- Estrutura celular: camada de peptidoglicano, circundada por uma camada limosa frouxamente aderente, LPS, ausência de flagelos. 
- Hospedeiros: roedores, outros animais e artrópodes (carrapatos, ácaros, piolhos e pulgas).
- Não sobrevivem muito tempo fora do hospedeiro – justifica a necessidade de um vetor. 
- Danificam os capilares sanguíneos – erupção cutânea manchada característica. 
- Febre maculosa (R. rickettsii) – carrapato estrela que costuma parasitar animais silvestres. 
- Doenças: Erliquiose humana monocítica (Ehrlichia chaffensis, carrapato), Tifo endêmico murinho (R. typhi, pulgas e ratos), Febre maculosa (carrapato estrela).
a) Febre maculosa:
- No Brasil, em contato com carrapatos de animais silvestres. 
- A bactéria se adere as células endoteliais (OmpA), penetram na célula pela indução de fagocitose, lise do fagossoma, se multiplicam no citoplasma como núcleo, translocam de uma célula para outra adjacente. 
- Carrapato precisa estar aderido de 4-10h na pele. Também pode ocorrer se o carrapato for esmagado. 
- Incubação: 2-14dias
- Inicialmente de forma inespecífica (febre alta, dor de cabeça, fadiga, náuseas e vômitos). Após 3 dias podem aparecer erupções cutâneas maculares. Essas manchas começam nas extremidades e vão migrando para o tronco. 
- Tratamento: Doxiciclina
- Prevenção: Evitar áreas infestadas por carrapatos. Remover os carrapatos imediatamente. Controle de carrapatos em animais, assim como o uso de carrapaticidas. 
b) Erliquiose humana:
- Riquetsias ou Ehrlichias via carrapato. 
- Parasitas intracelulares que parasitam granulócitos, monócitos, eritrócitos e plaquetas. 
- Sintomas comuns: início abrupto de uma doença semelhante à influenza com sintomas inespecíficos como febre, calafrios, mialgia, fraqueza, náuseas, vômitos e tosse. Cefaleia e mal-estar começam depois de 12 dias da picada. 
- Tratamento: Doxiciclina.
ESPIROQUETAS
- Helicoidais, flexíveis, delgadas e móveis.
- 3 famílias: Treponema (sífilis e outras), Borrelia (Doença de Lyme e febre recorrente) e Leptospira (leptospirose).
a) Doença de Lyme – Borrelia burgdorferi:
- Artrite juvenil antecedida por picada de carrapatos de carapaça dura. 
- Lesão clássica: eritema migratório (redondo com o meio branco no local da picada). 
- Pode causar manifestações neurológicas e complicações cardíacas. 
- Patogenia bacteriana:
. O crescimento da bactéria nos vetores e hospedeiros é regulado pela expressão gênica diferencial (OspA – especificidade de ligação ao intestino do carrapato; OspC – relacionado a fase de transmissão).
. Não possuem toxinas reconhecidas e são eliminados pela resposta imune do hospedeiro. 
b) Febre recorrente: 
- Epidêmica: piolho humano. 
- Endêmica: carrapatos moles, podendo ter como reservatório roedores. 
- Grande numero de genes homólogos de genes OspC, mas apenas um desses genes é expresso de cada vez. 
c) Diagnóstico: 
- Sorologia, WB, PCR. 
d) Tratamento: 
- Fase inicial (EM + sintomas de gripe): Doxiciclina, Amoxicilina. 
- Fase avançada (artrite, bradicardia, meningite, neurorretinite, EM em outras áreas): Ceftriaxona, Doxiciclina. 
CHLAMYDOPHILA PSITTACI – PSITACOSE/ORNITOSE
- Pisitacose – febre do papagaio. 
- Ornitose – quando o reservatório é outra ave. 
- Bactéria presente no sangue, nas fezes e nas penas das aves infectadas. 
- Incubação: 4-14 dias. 
- Transmissão: inalação da bactérias nas penas e nas fezes secas. 
- Sintomas: inicialmente brandos e inespecíficos (semelhantes a infecções de VA superior). 
- Sinais clínicos: febre, calafrios, cefaleia, mialgia, mal estar, tosse não produtiva acompanhada de dispneia. Em casos graves pode evoluir para uma pneumonia. 
- Diagnóstico: Sorologia (ELISA), títulos > 1:32. 
- Tratamento: Doxiciclina (adultos), Eritromicina (<7anos). 
FEBRE DE ORIGEM OBSCURA/INDERTEMINADA (FOI)
- Presença de hipertemia (temp≥38,3°C) por mais de 8 dias, sem evidência etiológica apesar da cuidadosa investigação clínica e laboratorial. 
- Etiologia: infecções>neoplasias>colagenoses (reumáticas)>outras causas. 
CAUSAS:
- Bacterianas: brucelose, endocardite, leptospirose, salmonelose, tuberculose, sinusite com mastoidite, tularemia, osteomielite. 
- Virais: CMV, EBV (mononucleose), Vírus da hepatite. 
- Parasitárias: malária, toxoplasmose, larva migrans visceral. 
- Neoplásicas: linfoma de Hodkin, leucemia/linfoma, neuroblastomas. 
- Reumatológicas: LES, poliarterite nodosa, artrite idiopática juvenil (AIJ).
- Outras: febre factícia, D insipidus (origem central, febre medicamentosa, pancreatite, sarcoidose, eritema multiforme, doença de Chron, febre mediterrânea familiar. 
a) Febre medicamentosa:
- 1-3 semanas após o inicio da medicação.
- Desaparece 2-3 dias após a suspensão do uso. 
- Mais associada a ATB (β-lactâmicos – meropenem, cefalosporinas), agentes cardiovasculares (quinidina), antineoplásicos e dorgas de ação no SNC (fenitoína). 
DIAGNÓSTICO
- Documentação da febre (excluir a febre factícia), anamnese, hemograma. 
- Hemocultura, VHS, Cultura de materiais como urina, escarro, líquore aspirado gástrico diurno (suspeita de tuberculose), Sorologia (de tudo), Raio-x de tórax, RNM (avalia SNC). 
- USG (rins, pâncreas e árvore biliar), FAN (kids>5anos), HIV, TC, punção lombar (pacientes com cefaleia-afastar meningite).
OBS: População pediátrica: 
- 10-20% dos kids com FOI não apresentam causa identificada. O médico deve persistir no exame físico e avaliações constantes. 
- Kids devem sempre ser internadas. 
- O curso de uma FOI em kids é pior do que em adultos. 
 
PASSO A PASSO
- Hist minuciosa + exame físico completo + confirmação de febre + retirada de drogas + rotina inteligente de exames + parecer especializado:
	. Indicam uma direção → Investigação específica
	. Sem indícios → Hemograma, Rx de tórax, HCTs, VHS, EAS, EFFs, AST/ALT, ác úrico, Sorologia para tudo, Eletroforese de ptns, ASLO, ASO, FAN, FR, ECO IT, TC, PSA, USG →
. Indicam uma direção → Investigação específica.
. Sem indícios iniciais → Sorologias (clmaidia, listeia, brucelose, coxsackie, criptococose, rodococose), EDA, Colonoscopia, Cintilografia, PET scam → 
	. Indicam uma direção → Investigação específica
	. Sem indícios → Aspirado de Bx de M.O., Bx de artéria temporal uni ou bilateral → Sem diagnóstico → Avaliar gravidade: 
		. Acompanhamento ambulatorial por até seis meses após sem febre.	
		. Prova terapêutica. 
a) Prova terapêutica: 
- O uso indiscriminado de ATB retarda o esclarecimento.
- O uso precipitado de corticoesteróides altera o comportamento de febre e modifica a evolução clínica de muitas doenças. 
- Os tratamentos empíricos e provas terapêuticas são muitas vezes utilizados após longa investigação das FPOO sem êxito, principalmente quando o estado clínico do paciente se agrava. 
- Há concordância entre muitos autores quando ao tratamento empírico em algumas situações. 
	. Tratamento para tuberculose: granulomas em qualquer resultado histopatológico, mesmo em microorganismo isolado. 
	. Presença de infiltrados pulmonares e derrames pleurais não esclarecidos, com PPD reator. 
	. Quando somente há PPD reator, aos investigação exaustiva, e nenhuma conclusão, principalmente se há agravamento do quadro. 
- Há consenso na literatura também para os seguintes casos: 
	. Tratamento empírico na suspeita de Doença de Still com slicilatos, fenilbutazona ou corticoide 
	. Aspirina em dose anti-inflamatória na suspeita de febre reumática de apresentação atípica. 
	. Uso de AAS e imunoglobulina com boa resposta é critério diagnóstico para Doença de Kawasaki. 
	. Uso de colchicina com boa resposta é critério diagnóstico para Febre do Mediterrâneo.